XVI əsrin sonunda Osmanlı – Səfəvi ziddiyətlərinin davam etməsi. 1580-ci ilın avqustun 15-də Səfəvi elçiləri III Muradla görüşdü və şahın məktubunu ona verdilər. Məktubda Osmanlı tərəfinin hərəkətlərinə narazılıq bildirilir, sülhün bərpa olunmasına çağırış edilirdi. Osmanlılar tutduqları Şirvanı qaytarmaq istəmir, Səfəvilər isə onu israrla geri tələb edirdilər. 1580-ci ildə qızılbaşlar Şirvana hücum etdi. Bu zaman III Murad Osmanlı ordusunun komandanı Sinan paşanı Şirvan üzərinə göndərdi. Qışı Ərzurumda qalan Sinan paşa hədələyici məktubla Səfəvi sarayına elçi göndərdi. Lakin elçiyə çox sərt cavab verildi və bildirildi ki, 100 minlik qızılbaş ordusundan bir nəfər qalana kimi mübarizəni davam etdirəcəklər.
1580-ci ildə Səfəvilər Şirvanı ələ keçirdilər. Bu zaman Krım xanının Azərbaycana dördüncü hücumu baş verdi və onların köməyi ilə Bakı osmanlılar tərəfindən tutuldu. Lakin osmanlılar qızılbaşların həmlələrinə tab gətirməyib Dərbəndə çəkildilər, Krım tatarları isə Azərbaycanı tərk etdilər. 1581 – ci ilin yazında Krım xanı Qazı Gəray və Osmanlı qoşunları Şirvana hücum etdi, lakin yeni qüvvə almış Peykər xan Şamaxı - Şabran arasında onları məğlub etdi, tatar xanı Qazı Gərayı əsir aldı və təcili Xorasana qayıtdı: Xorasanda şaha qarşı qiyam başlamışdı. Xorasana yürüş edən qızılbaşların geri qayıtmamasından istifadə edən osmanlılar 1582-ci ildə Şamaxını yenə ələ keçirdilər. 1583-cü ilin yazında Şamaxı yaxınlığında Osmanlı qoşunları məğlub oldu, lakin bir necə gün sonra Samur çayı yaxınlığında baş verən “Məşəl döyüşündə” Osmanlılar qələbə çaldılar. Qızılbaşların məğlubiyyəti ölkənin ağır daxili vəziyyəti ilə bağlı idi.
1583 – cü ildə Osmanlı – Səfəvi danışıqları başladı. III Sultan Murad Şirvanın Osmanlıya verilməsi şərtilə sülh təklif etdi. Qızılbaşlar Amasya sülhünə (1555) uyğun sülh istəyirdilər. Danışıqlar nəticəsiz qaldı və müharibə yenidən qızışdı.
Hərbi əməliyyatların davam etdirilməsi.1583-cü ilin yayında Fərhad paşanın başçılıq etdiyi Osmanlı qoşunu Çuxur-Səd ərazisini tutdular. Səfəvi əmirləri Təbrizin müdafiəsini daha vacib saydıqları üçün Çuxur- Səd bəylərbəyi Məhəmməd bəyin çağırışına getmədilər. Osmanlılar İrəvanı da tutdu. Sultan Osman paşanı Dərbənddən geri çağırdı. Cənubi Azərbaycan torpaqlarını tutmaq üçün onu şərq yürüşünə başçı təyin etdi. Osmanlılar 1585-ci ilin avqustunda Pasinabad-Çaldıran-Xoy-Mərənd-Sufiyan-Təbriz istiqamətində yürüşə başladılar. Məhəmməd Xudabəndənin böyük oğlu Həmzə Mirzənin başçılığı ilə onlara qarşı 20 minlik qoşun göndərildi. Osmanlılar 1585-ci ilin sentyabrında Sufiyan döyüşündə qoşunun sayca çoxluğundan istifadə edib qələbə çaldılar. Osmanlı qoşunları Təbrizi ələ keçirdilər. Lakin qızılbaşların həmlələri nəticəsində bir aydan sonra Osman paşa Təbrizi tərk etdi. Həmzə Mirzə Osmanlılar üzərində qələbə çaldı.
1585-ci ildə hakimiyyətin çox hissəsi Məhəmməd Mirzənin oğlu Həmzə Mirzənin əlində cəmləşirdi. Onun hakimiyyəti əldə cəmləşdirməsindən narazı olan türkmən və təkəli tayfasının əmirləri Məhəmməd Xudabəndəni hakimiyyətdən salmağa hazırlaşırdılar. Həmzə Mirzənin kiçik qardaşı Təhmasibi oğurlayıb Qəzvinə apardılar və vəliəhd elan etdilər.Lakin Həmzə Mirzə bu qiyamın qarşısını aldı.
1586-cı ildə Həmzə Mirzə Təbrizə qayıtdı. Qızılbaşlar top atəşi ilə qalanı bir neçə yerdən dağıtdılar. Lakin Fərhad paşanın başçılığı ilə Osmanlılara kömək gəldi. Həmzə Mirzə geri çəkilməli oldu. Fərhad paşa Əliqulu xanın yanına barışıq üçün elçilər göndərdi.
Osmanlı sultanı 1586-cı ilin payızında tutulan torpaqların Osmanlılarda qalması şərti ilə sülhə razı idi. Həmzə Mirzə Təbrizi əldə saxlamaqla sülh bağlamağa razı oldu. O, Gəncədə Osmanlı səfiri Vəli bəylə görüşdü. Az sonra oğlu Heydər Mirzənin başçılığı ilə İstanbula elçi göndərdi. Eşik ağası Əhməd bəy Ustaclı Fərhad paşa ilə danışıqlara getdi. Bundan sonra Həmzə Mirzə daxili işləri qaydaya salmaq, qüvvələri toplamaq, düşməni ölkədən qovub çıxarmaq üçün Gəncəyə getdi. Lakin o, planlarını həyata keçirə bilmədi. 1586-cü il dekabrın 10-da Gəncə yaxınlığında dəllək Xudaverdi adlı erməni tərəfindən öldürüldü.
Onun ölümü ilə ara müharibələri, daxili çəkişmələr gücləndi. Bundan istifadə edən Osmanlılar 1586-1589-cu illərdə Qaradağ, Ərdəbil, Talışdan başqa bütün Azərbaycanı ələ keçirdilər. Azərbaycan Osmanlı dövlətinin əyalətinə çevrildi, burada Osmanlı inzibati-idarə sistemi yaradıldı, Azərbaycan paşalıq və sancaqlıqlara bölündü.