Carol davila

Complementul

Complementul este un sistem multienzimatic format in principal din cele 11 proteine ale caii clasice la care se adauga factorul B, factorul D si properdina din calea alterna.

Calea clasica functioneaza intermitent. Ea se declanseaza doar daca in mediul intern (lichid interstitial sau sange) apar complexe imune reprezentate de anticorpi atasati de membrana antigenelor corpusculate. Succesiv se activeaza componentele C1q, C1r, C1s, C4, C2 si C3. Componenta C3b activeaza factorii din secventa terminala : C5, C6, C7, C8, C9. Acesti factori formeaza un complex multienzimatic numit MAC (complexul de atac al membranei) care perforeaza membrana antigenului.

Calea alterna este mai veche filogenetic. Ea functioneaza permanent, la un nivel bazal scazut si produce continuu mici cantitati de C3b. Daca in mediul intern apar endotoxine, polizaharide bacteriene sau antigene corpusculate cum sunt bacteriile, calea alterna se poate activa la un nivel comparabil cu calea clasica.

Functiile sistemului complement sunt:

- opsonizeaza imunologic nespecific structurile non-self prin fragmentul C3b produs permanent pe calea alterna. Bacteriile opsonizate sunt fagocitate usor de macrofage, care poseda pe suprafata receptori pentru C3b;

- participa la fagocitoza complexelor imune solubile, care se comporta ca plase. In ochiurile plasei se prind elemente solubile, inclusiv C3b, produs continuu pe calea alterna. Atasarea C3b favorizeaza captarea complexelor imune de macrofagele splenice care au receptori pentru IgG si pentru C3b;

- complexul de atac membranar (MAC) format pe calea clasica din C5b, C6, C7, C8 si C9 are structura tubulara.

El se depune pe membrana antigenelor corpusculate pe care o perforeaza. In acest fel se produce liza osmotica a antigenelor corpusculate: bacterii, hematii, trombocite.

- fragmentele C3a si C5a numite anafilatoxine au un efect proinflamator intens manifestat prin cresterea permeabilitatii capilare, vasodilatatie si chemotactism asupra neutrofilelor si monocitelor.

- complexul C5bC6C7 are un efect chemotactic intens, mai ales asupra PMN.

Celulele fagocitare

Fagocitoza este un proces biologic care duce la ingestia si distrugerea intracelulara a microorganismelor.

Celulele fagocitare sunt polimorfonucleare (PMN) si mononucleare. Dintre PMN cele mai importante sunt neutrofilele si mai putin eozinofilele.

PMN se formeaza si se maturizeaza in maduva hematogena, dupa care trec in sange. Acolo ele se impart intr-un sector marginat la endoteliu si un sector circulant. PMN persista in circulatie 1-2 zile, dupa care patrund intratisular unde mai traiesc 1-4 zile.

In citoplasma neutrofilelor se gasesc 2 tipuri de granule :

- lizozomii, care contin hidrolaze si fosfataze acide, proteine cationice si mari cantitati de mieloperoxidaza.

- granulele secundare, care contin fosfataza alcalina, lactoferina, lizozim.

Neutrofilele sunt foarte mobile datorita microfilamentelor si microtubulilor. Chemotaxia este mobilitatea directionata a PMN spre microorganismele din focarul infectios, indusa de produsii de catabolism bacterian si de alti factori biologici, mai ales C3a si complexul C5bC6C7.

Ingestia microorganismelor este favorizata de opsonizarea lor cu molecule de IgG. Ele sunt internalizate intr-o vacuola numita fagozom. Granulatiile PMN migreaza prin citoplasma, fuzioneaza cu fagozomul si elibereaza enzimele in interiorul lui. In cursul fagocitozei este stimulat si metabolismul oxidativ al PMN.

O mare parte din efectul bactericid se realizeaza prin productia de apa oxigenata si specii active de oxigen, cum este ionul superoxid.

Dupa distrugerea unui numar de germeni neutrofilele mor si intra in componenta puroiului.

Unele bacterii rezista atacului PMN, prin mai multe mecanisme :

- listeriile ies din fagozom inaintea fuziunii cu lizozomii si se inmultesc in citoplasma PMN.

- legionelele si chlamydiile inhiba fuziunea fagozom-lizozom.

- salmonelele si stafilococii aurii rezista enzimelor lizozomale.

Celulele fagocitare mononucleare apartin sistemului monocit-macrofag. Din monoblastii medulari se formeaza monocitele sanguine care au capacitate de fagocitoza. Acestea trec in tesuturi si se transforma local in macrofage.

Macrofagele au o serie de caracteristici :

- au viata lunga, de luni sau ani.

- in anumite conditii pot prolifera.

- au o capacitate foarte mare fagocitara, bactericida, virulicida si fungicida. Nu mor dupa ingestia si distrugerea microorganismelor, care se face in principal prin actiunea speciilor reactive de oxigen.

Macrofagele au functii complexe si in cadrul raspunsului imun, interactionand cu limfocitele T, eliberand citokine, etc.

Raspunsul imun umoral

Limfocitele B stimulate antigenic prolifereaza si se transforma in plasmocite care produc imunoglobuline sau anticorpi. Imunoglobulinele sunt glicoproteine prezente in plasma, lichidul interstitial si secretii. Ele au proprietatea de a se combina specific cu antigenul declansator.

Anticorpii au urmatoarea structura de principiu :

- 2 lanturi grele H (heavy) identice intre ele, asociate prin punti disulfurice.

- 2 lanturi usoare L (light) identice intre ele, legate de lanturile H prin punti disulfurice. Lanturile usoare L au capetele N-terminale in aceeasi directie cu lanturile H.

Fiecare lant are 2 parti, variabila si constanta.

Partea variabila a lantului H se asociaza cu cea a lantului L si formeaza situsul combinativ pentru antigen. Acest situs confera specificitatea imunoglobulinei. Fiecare monomer de imunoglobulina are 2 situsuri combinative pentru antigen identice. Ele se noteaza cu Fab sau fragmentul de legare a antigenului.

Partea constanta cuprinde restul lanturilor si se noteaza cu Fc. Secventele de aminoacizi din fragmentele Fc sunt constante pentru fiecare clasa de imunoglobuline. Portiunile constante din lanturile H sunt responsabile de actiunile biologice ale imunoglobulinelor :

- activarea cascadei complementului pe calea clasica.

- fixarea lor de membranele unor celule prin intermediul unor receptori specifici. Prin fixarea de celule (neutrofile, macrofage, limfocite B) anticorpii stimuleaza anumite functii celulare.

- traversarea placentei.

Exista 5 izotipuri de imunoglobuline : IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. Dintre ele au rol protectiv IgG, IgM si IgA.

IgM sunt pentameri si caracterizeaza raspunsul imun umoral primar.

IgG sunt monomeri si caracterizeaza raspunsul imun umoral secundar.

IgA se gasesc in ser si in secretii. IgA secretorii sunt dimeri si ofera protectie la nivelul mucoaselor, in special digestiva si bronsica.

Prezentam in Tabelul 1.17 principalele proprietati ale celor 3 izotipuri de imunoglobuline cu rol de protectie la individul normal.

TABEL 1.17 Proprietatile imunoglobulinelor
	IgG	IgM	IgA
-greutate moleculara (KD) -pasaj transplacentar -nivel seric (g/l) -semiviata (zile) -activarea complementului -activitate de opsonizare -neutralizare virala	150 ++ 8-16 21 ++ +++ +++	900 - 0,5-1,5 5 +++ + ++	160 - 0,6-3 6 - - +++

Anticorpii au mai multe functii :

- anticorpii antitoxici neutralizeaza toxinele bacteriene, mai ales exotoxinele. De aceea ei au un rol determinant in protectia fata de bolile produse de exotoxine, cum sunt tetanosul sau difteria.

- anticorpii bactericizi au efect de liza a unor bacterii gram negative, cum sunt neisseriile. Procesul se desfasoara prin activarea complementului pe calea clasica.

- anticorpii intervin in citotoxicitatea celulara anticorp-dependenta prin fixarea cu capatul Fab de antigenele de pe suprafata celulei tinta. Capatul Fc se fixeaza de celulele citotoxice (NK, limfocite T citotoxice) care produc liza celulei tinta.

- rol de opsonizare a bacteriilor cu dezvoltare extracelulara. Anticorpii se fixeaza de bacterii prin capatul Fab, iar capatul Fc se fixeaza pe suprafata neutrofilelor care fagociteaza bacteriile.

- anticorpii pot inactiva unele virusuri surprinse extracelular. In acest mod se opreste diseminarea infectiei si se dobandeste imunitatea dupa infectii ca varicela, rujeola, rubeola.

- IgA inhiba aderenta bacteriana la mucoase si neutralizeaza virusurile la acest nivel.

Raspunsul imun celular

Imunitatea mediata celular are rolul de distrugere a celulelor non-self. In aceasta categorie intra :

- celulele infectate cu microorganisme cu dezvoltare intracelulara : virusuri, bacterii cum sunt Mycobacteriile, Listeria, Brucella, Legionella, fungi, protozoare.

- celulele canceroase.

- grefele si transplantele.

La raspunsul imun celular participa limfocitele T citotoxice, NK (natural killer) si K (kiler). Acestea recunosc celulele non-self prin mecanisme diferite, dar le distrug printr-un mecanism comun, prin citotoxicitate extracelulara. Ele elibereaza niste mediatori care lezeaza membranele celulelor tinta si acestea sunt distruse prin liza osmotica.

Raspunsul imun celular difera in functie de tipul microorganismului cu dezvoltare intracelulara.

Antigenele virale intra in categoria antigenelor endogene si sunt prezentate pe suprafata celulelor infectate prin intermediul moleculelor de prezentare MHC I. Limfocitele T citotoxice recunosc antigenele prezentate prin receptorii specifici TCR (T-cell receptor). Fiecare antigen este recunoscut doar de o clona specifica de limfocite T, care poseda pe suprafata TCR corespunzator. In cursul vietii organismul vine in contact cu o mare varietate de antigene, de ordinul milioanelor, iar recunoasterea lor se face prin milioane de clone diferite de limfocite T citotoxice. In concluzie limfocitele T citotoxice fac recunoastere imunologic sau antigen specifica.

Impotriva celulelor infectate viral exista si o citotoxicitate naturala, exercitata de celulele NK care recunosc nespecific celulele infectate prin receptorii NKR si le distrug.

Protectia contra bacteriilor cu dezvoltare intracelulara este asigurata in special prin cooperarea dintre limfocitele T si macrofage. Unele microorganisme cum sunt Mycobacteriile, Listeria, Salmonella, Brucella, Legionella, Chlamydia, au capacitatea sa supravietuiasca si sa prolifereze in vacuolele fagocitare ale macrofagelor. In acest caz se activeaza limfocitele T helper care produc citokine (in special IFN gama si TNF alfa) care activeaza macrofagele. Macrofagele activate reusesc sa distruga germenii intracelulari.

Imunitatea antibacteriana

In apararea specifica antibacteriana intervin anticorpii si limfocitele T.

1) anticorpii:

Raspunsul imun umoral este responsabil de apararea contra bacteriilor cu dezvoltare extracelulara si a bacteriilor toxigene.

Activitatea anticorpilor se manifesta prin :

- neutralizarea toxinelor bacteriene, ca in cazul tetanosului, difteriei, botulismului.

- favorizarea fagocitozei, prin acoperirea bacteriilor cu IgG care se numesc in acest caz opsonine. Fragmentul Fc al IgG se ataseaza de receptorii specifici de pe suprafata celulelor fagocitare. Opsonizarea este importanta in infectiile cu germeni gram pozitivi (pneumococ, stafilococ) si gram negativi (Haemophilus, E.Coli).

- liza bacteriilor: IgM si unele subclase de IgG, mai ales IgG3, lizeaza peretele bacterian prin declansarea caii alterne a complementului. Acest mecanism este eficace in cazul unor bacterii ca Salmonella, Shigella, vibrionul holeric, enterobacterii, Neisserii.

- imunitatea locala a tubului digestiv si a mucoasei respiratorii este asigurata de IgA secretorii.

2) imunitatea celulara

Imunitatea mediata celular actioneaza in cazul bacteriilor cu dezvoltare intracelulara capabile sa prolifereze in vacuolele din citoplasma macrofagelor : Mycobacterii, Listeria, Salmonella, Brucella, Legionella, precum si a Chlamydiilor.

Limfocitele T elibereaza citokine care stimuleaza inflamatia locala, permitand infiltrarea tesutului infectat cu fagocite mononucleare si activeaza macrofagele. Activarea macrofagelor se manifesta prin cresterea capacitatii de fagocitoza, stimularea productiei de radicali liberi de oxigen si de enzime, cresterea expresiei receptorilor prin care macrofagele se ataseaza de celulele tinta infectate. Macrofagele activate pot distruge aceste microorganisme.

Imunitatea antivirala

Imunitatea antivirala eset asigurata prin interventia mecanismelor umorale si celulare.

1) anticorpii

IgA secretorii de la nivelul mucoaselor au efect de protectie in special contra virusurilor respiratorii si a enterovirusurilor.

Daca virusurile ajung in mediul intern, ele sunt accesibile imunoglobulinelor doar in faza de viremie, inainte de a patrunde in celule. Anticorpii antivirali actioneaza prin :

- blocarea fixarii virale pe receptorii celulari,

- liza anvelopei virale prin activarea complementului pe calea clasica,

- opsonizarea virusurilor si favorizarea fagocitozei de catre PMN.

Pentru unele boli cum sunt rubeola, rujeola, oreionul si varicela anticorpii confera protectie durabila contra unei noi viremii.

In cazul infectiei HIV anticorpii neutralizanti apar rapid dupa infectie, dar devin ineficienti din cauza variabilitatii genetice mari a virusului, care-i modifica structura antigenica.

2) imunitatea celulara

Aceasta este reprezentata in special prin actiunea limfocitelor T citotoxice care recunosc prin receptorii TCR antigenele virale expuse pe suprafata celulelor infectate de catre moleculele MHC I. Limfocitele lizeaza celula infectata, iar resturile celulare sunt fagocitate de macrofagele activate.

In apararea antivirala intervin si limfocitele K si NK, care recunosc nespecific celulele infectate.

Imunitatea antiparazitara

In infectiile cu protozoare cum sunt Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii sau Leishmania donovani apararea este asigurata in principal de imunitatea celulara.

Imunitatea celulara intervine si in infectiile cu metazoare, de exemplu in ciclul intern al autoinfestarii cu Strongiloides stercoralis.

Imunitatea antifungica

Apararea contra fungilor este asigurata de barierele anatomice, fagocitoza si imunitatea celulara.

Infectiile cu Candida sunt impiedicate de imunitatea celulara de la nivelul pielii si mucoaselor. Unele din manifestarile curente la bolnavii cu deficit al imunitatii celulare sunt candidozele cronice cutaneomucoase si orofaringiene.

Fagocitoza joaca un rol important in protectia contra infectiilor cu Candida si Aspergillius. Bolile care implica deficite functionale ale neutrofilelor se insotesc de infectii grave si sistemice cu acesti fungi.

1.4. MANIFESTARI CLINICE ALE INFECŢIILOR

Conf. dr. Madelena I. Drăgan

Infecţia este rezultatul agresiunii organismului de către bacterii, virusuri, paraziţi sau levuri, în urma căreia apar alterări anatomice şi funcţionale, manifestări clinice şi biologice rezultate din dezechilibrul între virulenţa agentului patogen şi capacităţile de rezistenţă ale gazdei, foarte variabile în funcţie de factorii de teren.

Infecţiile oportuniste sunt datorate unor microorganisme puţin sau deloc virulente în mod natural, dar apar la indiviziicu anomalii ale rezistenţei la infecţii.

Rezultatele infecţiei

Manifestări subclinice (latente)

• infecţia inaparentă - asimptomatica;

- diagnostic de laborator: izolarea agentului patogen, modificări imunologice, urmate de imunitate specifică;

- fenomenul de iceberg în bolile infecţioase: proporţia formelor inaparente, faţă de cele clinice poate fi de 100-200/1 (poliomielită);

- imunizarea ocultă a populaţiei;

• boala subclinică

- tulburări funcţionale şi leziuni organice fără expresie clinică;

- apar complicaţii şi cronicizare (criză posthepatitică, nefrită postinfecţioasă);

- teste de laborator;

• infecţia latentă - asimptomatică

- microbi persistenţi;

- fără multiplicare microbiana - spori de bacili tetanici în cicatricile după plăgi;

- cu incubaţie prelungită - luni, ani (paludism, amibiază);

- i. durabile, cu recidive (tuberculoză, bruceloză);

- i. virale cu toleranţă imunologică (hepatita cu VHB);

- i. virale de lungă durată (herpes recidivant, herpes zoster, CMV, rubeola congenitală);

- i. virale oncogene (VEB, CMV, v. hepatitice B, C, D, G);

• infecţii virale cu evoluţie lentă

- virusuri lente (Slow-virus);

- b. scrapie la oi, b. Kuru;

- encefalopatia Creutzfeld-Jakob - prioni;

- PESS (panencefalita sclerozantă subacută) - v. rujeolic;

• purtător de germeni

- multiplicare locală a germenilor;

- depistare prin examene de laborator;

- indivizi "aparent sănătoşi" cu modificări patologice locale discrete (b. dizenteric, b. tific, b. difteric);

Manifestări clinice

• infecţia locală

- cantonarea şi multiplicarea agentilor infecţioşi la poarta de intrare;

- furuncul stafilococic, pustula malignă;

- evolutie: vindecare, propagare regională sau diseminare la distanţă;

• infecţia de focar

- evoluţie cronică cu tulburari la distanţă: otomastoidită, sinuzită, colecistită;

• infecţia regională

- în teritoriul aferent porţii de intrare;

- i. cu. g. piogeni cu limfangită şi adenită satelită;

- tularemie - formă ganglionara;

• boala infecţioasă generală (sistemică)

- diseminarea microbilor în ţesuturi şi organe;

• boala infecţioasă ciclică;

- cu evoluţie regulată în mai multe perioade: de incubaţie, debut, de stare, declin, şi convalescenţă (imunitate specifică);

- rujeola, rubeola, varicela, scarlatina;

- febra tifoidă, poliomielita;

• septicemia

- evoluţie clinică neregulată, imprevizibilă, gravă;

- poarta de intrare, focar septic, bacteriemie, metastaze septice;

• şocul infecţios

- exotoxine, endotoxine;

- însoţeşte infecţiile grave generale;

• infecţia cronică

- germeni persistenţi îndelungat în organism ;

- dizenterie cronică, bruceloză cronică;

- hepatite virale cronice B, C, D, G;

- toxoplasmoza, malaria;

- forme clinice ondulante cu multe recăderi: hepatita cronică B, D.

Manifestări locale şi generale

• inflamaţia - reacţia de apărare locală;

- vasodilataţie importantă;

- substanţe vasoactive: histamină, serotonină, bradikinină, prostaglandine;

- migrare leucocitară, diapedeză;

- tulburări metabolice: acidoză, hipoxie, enzime proteolitice;

- limfokine, factorii complementului, plasmina;

- rubor, tumor, calor, dolor, et functio lesa;

- supuraţie, false membrane, cazeificare, fibroză;

• efecte toxice

- tulburări funcţionale şi leziuni organice;

- exotoxine: tetanică, botulinică, difterică, eritrotoxină streptococică;

- endotoxine: BGN, eliberate prin liză bacteriană;

- efecte toxice ale toxinelor bacteriene:

- botulism: toxina împiedică sinteza sau eliberarea de acetil-colină la nivelul terminaţiilor nervoase;

- tetanos: toxina blochează inhibiţia sinapselor în SNC;

- difterie: toxina împiedică sinteza proteinelor în celule susceptibile: cardiace;

- şoc endotoxinic cu BGN;

- febră, leucopenie, tulburări circulatorii acute, şoc, tulburări nervoase, moarte;

- holeră - activarea sistemului cAMP, cu adenilciclază - secreţia intestinală crescută de lichide şi electroliţi;

- efecte toxice virale (gripă) - prin distrugere celulară;

- efecte toxice fungice (rare);

• febra

- pirogenii exogeni ai agenţilor infectioşi produc activarea leucocitelor ;

- din leucocite apar pirogenul endogen (interleukina-1) cu acţiune pe hipotalamusul anterior - centrul termoreglator;

- sinteza de prostaglandină E şi de monoamine în vecinătatea centrului termoreglator duce la apariţia febrei;

- activitatea centrului vasomotor - vasoconstricţie, frisoane;

- antipireticele: paracetamol, acid acetilsalicilic, inhibă prostaglandinele E în hipotalamus;

- corticosteroizii reduc formarea de pirogen endogen;

• manifestări cutanate

- inoculare directă: erizipel, antrax;

- diseminare hematogenă, limfogenă;

- răspândire cutanată;

- leziuni elementare primare: maculă, papulă, veziculă, flictenă şi secundare: escoriaţii, ulceraţii;

• modificări hematologice

- i. bacteriene: leucocitoză, neutrofilie, eozinopenie;

- febra tifoidă: leucopenie, neutropenie, aneozinofilie;

- helmintiaze: eozinofilie;

- tuse convulsivă: limfocitoză;

- anemie intrainfecţioasă;

- sindromul de coagulare intravasculară diseminată (CIVD) obstrucţia vaselor mici cu trombusuri de fibrină - trombocitopenie şi consum cu prăbuşirea factorilor de coagulare;

- tablou clinic grav cu erupţii hemoragice, şoc, hemoragii interne, olio-anurie, detresă respiratorie, comă;

- scăderea dramatică a factorilor coagulării: II, V, VII, X, fibrinogen, trombocitopenie 50.000-100.000/mmc, anemie hemolotică, produşi de degradare a fibrinei în ser.

- necroze şi hemoragii în organe ;

- apare în rujeolă, arboviroze hemoragice, rickettsioze, septicemii cu BGN, meningococemie, malarie;

• tulburări metabolice

- predominenţa catabolismului (febră);

- tulburări ale echilibrului hidroelectrolotic şi acido-bazic (SDA în boli diareice);

- în insuficienţa hepatică şi renală - acumulări de substanţe toxice: ioni de amoniu, uree (hepatite acute virale, leptospiroze);

- hipoxie - detresă respiratorie (VSR);

• hipersensibilizarea membranelor

- exotoxine (stafilococ, streptococ);

- multiplicare endotelială (rickettsii);

- histamina rezultată din distrugeri celulare;

- edem celular;

• fenomene mecanice-ruperea capilarelor: hemoragii cutanate: tifos exantematic;

- hemoragii intestinale: dizenteria bacteriană şi amibiană;

- hemoragii capilare: coma malarică;

- micoze sistemice;

• fenomene alergice

- hipersensibilizare;

- reacţii alergice de:

-tip imediat - (anticorpi serici) şoc anafilactic;

- tip întârziat -(sensibilizare celulară) IDR la tuberculină 24-72h;

• complexe antigen + anticorp

- i. virale - febre hemoragice, mononucleoza infecţioasă, hepatita cu VHB;

- i. bacteriene - meningococemie cu artrită şi vasculită, GNDA poststreptococică;

- parazitoze - malarie toxoplasmoză;

• r. mediate celular-tardive

- limfocite T sensibilizate şi macrofage;

- alergie la tuberculină, brucelină, histoplasmină;

- bruceloză, salmoneloze, tularemie, encefalite, i. fungice, helmintiaze;

• fenomene autoimune

- autoanticorpi faţă de antigene self;

- secluzia de antigene;

- activarea celulelor B non-tolerante;

- dereglarea activităţii limfocitelor T;

- scăderea activităţii celulelor T supresive: encefalomielite alergice, LED; sindrom Sjogren, hepatita cronică activă autoimună;

- activitate crescută a celulelor T supresive: lepra lepromatoasă, tuberculoza fulminantă, candidoză, mononucleoza infecţioasă.