Epidemiologie

Epidemiologie

• Epidemiologie

• Leucemia acuta la copil : 30% din malignitatile hematologice sub 15 ani dintre care 80% LAL

• Virful de incidenta in LAL : 1-4 ani

• Sindroame genetice asociate cu risc crescut de leucemie :

• -SD Down

• - Neurofibromatoza tip 1

• -SD de ruptura cromozomiala ( AT,Fanconi)

• -Histiocitoza cu cel Langerhans

• Factorii genetici si de mediu ar putea juca un rol interactiv in aparitia bolii

• Originea prenatala =Celula leucemica la gemeni monozigoti e similara clinic si biologic Boala e initiata de anomaliile cromozomiale care apar in utero

Clasificare

• Clasificare

• Leucemie acuta : expansiunea clonala a precursorilor hematopoietici

• Leucemie cronica :expansiunea celulelor hematopoietice mature

• Leucemie congenitala : primele 4 saptamini de viata

Clasificarea morfologica si citochimica

• Clasificarea morfologica si citochimica

• Celule blastice normale( precursori primitivi ) <5% in maduva, apar in periferie prin supraproductie ca raspuns la infectie, singerare, invazia medulara prin cellule tumorale ( leucoeritroblastoza )

• Diferentierea blastilor maligni limfoizi de cei mieloizi ( col Wright Giemsa )

• -Limfoblasti : mai mici, citoplasma redusa, nucleoli indinstincti, fara granule

• LAL granulara : varianta rara 3-4%

• -Mieloblasti : citoplasma mai abundenta,cu granule ,corpi Auer eozinofilici

• Mieloblastii mici pot fi confundati cu limfoblastii

Clasificarea morfologica FAB

• Clasificarea morfologica FAB

• L1( 90%) :limfoblasti mici,citoplasma redusa, nucleoli indistinct

• L2 ( 5-15%): talie variabila, nucleoli proeminenti,citoplasma mai abundenta , confundabili cu M1

• L3 (1-2%) : identici cu celula Burkitt, citoplasma bazofila vacuolizata

Coloratii citochimice

• Coloratii citochimice

• LAL 80% reactie pozitiva cu acid periodic Schiff ( PAS) pentru glicogenul citoplasmatic, reactie negativa pentru MPO, esterase, Negru Sudan ( lipide )

• Enzima TdT ( terminal deoxinucleotidil transferaza) prezenta in nucleul limfoblastilor T si B

Clasificare imunofenotip

• Clasificare imunofenotip

• -celula B precursoare

• -celula B matura

• -celula T

LAL cu celula B precursoare( 80-85%)

• LAL cu celula B precursoare( 80-85%)

• -antigene specific: CD9 , CD19 , CD20( CALLA, 80-90%)

• -90% rearanjamente geneIG predominant IGH

• -totusi frecvent apar rearanjamente ale genei TCR pe linia B si IGH pe linia T

• Subtipuri in functie de IG intracitoplasmatice

• LAL pro B (3-4% ) IGc negative, CD10 negativ, apar in LAL la sugar cu anomalii 11q23

• LAL pre-B timpurie(60-70%) : IGc negativ, CD10 pozitiv

• LALpreB : IGc + , CD10+ HLA-DR+ in 25% asociaza t(1; 19)

LALcu celula B matura( 1-2%)

• LALcu celula B matura( 1-2%)

• -IG suprafata in special IGM

• -expresia Ag linie B si HLA DR

• -morfologic L3

• -exprima t(8;14),t(2;8),t(8;22) punctul de ruptura oncogenul MYC (cr 8) si gene IGH (cr 14) sau gene IGK ( cr 2 ) IGL( cr 22 )

LAL cu celula T( 10-15%)

• LAL cu celula T( 10-15%)

• -virsta mai mare

• -hiperleucocitoza

• -mase mediastinale anterioare

• -leucemia SNC

• -prognostic

Leucemia cu linie mixta ( bifenotipica)

• Leucemia cu linie mixta ( bifenotipica)

• -celule leucemice exprima simultan Ag de suprafata limfoide si mieloide

• -ia nastere dintr o celula stem pluripotenta capabila de diferentiere pe ambele linii sau e rezultatul unei reglari genice aberante ( infidelitate lineala )

• -asociere mai frecventa cu LAL sugar cu rearanjamente 11q23 sau cu Cr Philadelphia(9;22)

Citogenetica si genetica moleculara

• Citogenetica si genetica moleculara

LAL T

• LAL T

• T(1;14) : 30% LAL T, fusiunea genica SCL ( TAL1)pe cr 1 cuTCR,

• Gena TAL1 codeaza factori transcriptionali LOM , HOX11 care fuzioneaza cu loci diferiti ai genei TCR si modifica expresia proteinei factor transctriptional

• T(6;7): 50% LALT juxtapune gena CMYB(cr 6) cu locusul TCR multe cazuri asociaza mutatii ale genei NOTCH1 si deletii p16

• Proteina receptor notch1 e o proteina transmembranara care regleaza maturarea cel T Proteina mutanta notch1 este o tinta terapeutica pentru inhibitorii de gamma secretase care blocheaza semnalul mediat notch in celula>inhibitia semnalului e asociata cu reglarea inalta a proteinei supresoare tumorale PTEN

Mutatii ale PTEN sunt associate cu boala progresiva

• Mutatii ale PTEN sunt associate cu boala progresiva

• T(10;14) supraexpresia HOX11 prognostic favorabil

• Deletii banda 9p21 : 60%LALT, 20% LALBprecursor

• Banda 9p21contine gena CDKN2A care codifica 2 proteine supresoare tumorale p16 si p14 care inhiba kinazele ciclin D dependente

• Alterarea genei e implicata in recadere si raspuns prost la tratament

LAL B precursor

• LAL B precursor

• Tranlocatii banda 11q23( gena MLL=mixed lineage leukemia )

• Rearanjamente ale genei MLL apar in 80% LAL la sugar si coexprima frecvent antigene mieloide(CD15)

• Gena MLL codifica un complex larg de oncoproteine care regleaza transcriptia

• In 70% se produce fuziunea MLL cu AF4(4q12) = t(4;11) cea mai frecventa

• Prognostic nefavorabil, asociaza marcata hiperleucocitoza hepatosplenomegalie, infitratie SNC

• Mutatii FLT3, receptor tirosin kinaza asociaza supraexpresia moleculeiFLT3 care contribuie la supravietuirea cel leucemice = in LAL la sugar prognostic prost

T(1;19): fuziunea genei E2A(cr 19)cu PBX1 , 5% din LAL pediatrice , 25% in LAL preB IGc+prognostic prost

• T(1;19): fuziunea genei E2A(cr 19)cu PBX1 , 5% din LAL pediatrice , 25% in LAL preB IGc+prognostic prost

• T(9;22) Fusiunea BCR-ABL1gena tirosin kinaza 5% din LAL Bprecursor;virsta mare prognostic nefavorabil , imatinib mesylate

• T(12;21) : fuziunea TEL-AML1( criptica detectabila prin FISH) : 25% din LALCD10+

• Determina recrutarea complexelor care contin histone deacetilase ; asociaza prognostic favorabil

• T(6;14): fusiunea genei IGH cu gena factorului transcriptional ID4>supraexpresia ID4 , asociat cu LAL pre B CD10+ HLADR+ TdT+ si prognostic favorabil

• T(5;14)fusiune IGH IL3 asociaza eozinofilie periferica

• T(17;19) mutatii gena E2A coagulopatie prognostic prost

Anomalii numerice

• Anomalii numerice

• Hiperdiploidia >50 cr prognostic favorabil in special cind asociaza trisomii +4 +10 +18(30%)

• Hipodiploidia<44cr prognostic prost(6-8%)

• LAL B matura

• T(8;14) fusiune gena IGH ( 14 cr) cu oncogenulMYC 80%

• T(2;8) fusiune IGK MYC 5%

• T(8;22) fusiune IGL cu MYC 15%

Manifestari clinice

• Manifestari clinice

• LAL este o boala primara a maduvei hematopoietice insa orice organ sau tesut poate fi infiltrat cu cellule leucemice

• Infiltratia poate fi oculta sau aparenta clinic

• In momentul diagnosticului in 50% apare hepatosplenomegalia, limfadenopatii,paloare,febra,sindrom hemoragic(petesii),dureri osoase

Singe periferic

• Singe periferic

• Anemie ;trombopenie ;numar anormal de leucocite ( granulocitopenie in valoare absoluta)sau rar hemograma normal

• Leucopenie sau leucocitoza pina la 1 milion/mm3

• 20% peste 50000/mm3

• 10% peste100000/mm3 Formele inalt leucocitare peste 200000/mm3 antreneaza leucostaza in special in SNC( infarctizare si hemoragie cerebrala )si pulmonara cu insuficienta respiratorie : 5-10% Tratament : hiperhidratare si leukafereza sau exanguinotranfuzie

• Prezenta blastilor leucemici in periferie nu poate orienta diagnosticul definitiv ex : mieloblastii in periferie pot apare in variate situatii infitrarea maduvei in osteopetroza ;infectii granulomatoase;metastaze tumorale si chiar LAL

Maduva : aspiratie sau biopsie

• Maduva : aspiratie sau biopsie

• Distinctia intre LAL si Limfomul limfoblastic e arbirara 25%infiltratie limfoblastica

• Maduva hipercelulara cu populatie omogena

Manifestari SNC

• Manifestari SNC

• Peste 20% au blasti leucemici in LCR( meningita leucemica) asimtomatic

• Contaminarea cu singe periferic e indicata de prezenta eritrocitelor

• Formele simtomatice sunt rare

• -HtIC, convulsii,paralizii de nervi cranieni

• -infiltratia hipotalamusului diabet insipid

• -mielinoza pontina centrala

• -infiltrat leukemic epidural cu compresia maduvei spinarii

Mase anterioare mediastinale

• Mase anterioare mediastinale

• -infiltrarea timusului in 10% asociata cu LALT

• -compresie traheobrosica sau cardiovasculara(urgent a terapeutica)

• Manifestari tract genitourinar

• Tumefactie testiculara in 1-2% nu are semnificatie prognostica

• In 20% infiltratie testiculara oculta( nu se recomanda biopsia testiculara )

• Infiltratie ovariana in 30% la autopsie

• Infiltratie renala Largirea rinichiului vizibila echografic poate fi legata si de hiperuricemie, hemoragie sau pielonefrita

Manifestari osteoarticulare

• Manifestari osteoarticulare

• In 40% dureri osoase : infiltrate leukemice periostale , infarctizare osoasa

• In 25% modificari caracteristice radiologice in special in ariile de crestere rapida ;benzi radiotransparente transverse metafizare, leziuni osteolitice

• Manifestari gastrointestinale

• -hemoragie GI legata de trombopenie, coagulopatie diseminata IV, toxicitatea tratamentului

• -infiltrat leukemic in fazele terminale

• -disfunctie hepatica severa prin infiltrate leukemic la diagnostic

Manifestari oculare : 30%

• Manifestari oculare : 30%

• -hemoragie retiniana( cea mai frecventa)

• -edem papilar in leukemia meningeala

• -afectarea acuitatii vizuale prin infiltrat al nervului optic

• -infiltrat al camerei anterioare cu hipopion

• Manifestari pulmonare

• -infiltrat pulmonary leukemic in formele inalt leucocitare

• -leucostaza pulmonara mai frecventa in LAM

• Manifestari dermatologice : leucemide in LA congenital

Diagnostic diferential

• Diagnostic diferential

• PTAI

• Anemia aplastica,Mielodisplazia,Boli mieloproliferative (pancitopenie periferica)

• Pancitopenia pre LAL ( 6 luni ) insotita de febra nu are semnificatie prognostica

• Artrita reumatoida juvenila-febra,paloare,anemie,splenomegalie

• pacienti cu LAL pot avea ANA+

• Mononucleoza infectioasa si alte infectii virale

• -limfadenopatie,splenomegalie,rach,febra-limfocite atipice

• Neuroblastoma

Factori de prognostic

• Factori de prognostic

• Virsta

• sever sub un an ;favorabil : 1an-10ani; nefavorabil >10 ani

• Hiperleucocitoza> 50000/mm3

• Imunofenotip

• Istoric LAL T si LAL B matura prognostic nefavorabil dar cu tratament adaptat au acelasi prognostic ca LAL B precursor

• Coexpresia antigenelor mieloide(15-30%)

• -asociata cu anomalii genice :Fusiunea TEL/ AML1, rearanjamente ale genei MLL,rearanjament BCR/ABL

• -nu se asociaza cu hiperdiploidia

• -nu este un factor prognostic independent

• Anomalii cromosomiale

Infiltratie SNC la diagnostic

• Infiltratie SNC la diagnostic

• -Incidenta mare la LAL sugar si LAL T

• Statusul SNC e clasificat:

• -CNS1=fara blasti in LCR

• -CNS2= sub 5 celule blastice per microL(risc crescut de recadere)

• -CNS3= peste 5 celule sau paralizie de nerv cranian( Leucemia SNC)

Raspunsul la Chemoterapia de inductie

• Raspunsul la Chemoterapia de inductie

• Raspunsul morphologic

• -raspunsul la corticoterapie(prefaza); blasti in periferie >1000/mm3 factor independent de prognostic prost

• -persistenta leucemiei in maduva in ziua 7 si 14 dupa debutul trat citostatic prognostic prost

• -neobtinerea RC la sfirsitul inductiei

• Boala reziduala minima (multiparameter flow cytometry or PCR)

• Identificarea cel leucemice la nivele sub 1:1000 pina 1:100000

• Riscul de recadere direct corelat cu nivelele MDR la sfirsitul inductiei

Farmacogenomica

• Farmacogenomica

• Patern individual de metabolizare a unor agenti citotoxici

• Polimorfismul genelor implicate in caile de metabolizare a drogurilor e asociat cu risc de recadere

• Prognostic favorabil pentru pacientii cu fenotip mutant al tiopurinmetiltranferazei implicata in metabolizarea tioguaninelor Acesti pacienti dezvolta insa o toxicitate mare hematologica si hepatica

• Gene ca glutationS tranferaza sau metilen tetrahidrofolat reductaza

Tratament

• Tratament

• Regimurile terapeutice actuale : 95% RC si 80% supravietuire pe termen lung

• Terapia adaptata la risc

• Pacientii cu risc crescut-fenotip TCr Philadelphia, rearanjamente MLL,hipodiploidia ,Status CNS3 la diagnostic

• raspuns slab la tratament

• Fazele tratamentului : inductia remisiunii, terapia leucemiei SNC,intensificarea ( consolidare, continuare ( intretinere)

• Oprirea tratamentului :durata optima a terapiei ramine necunoscuta , optim intre 2 si 3 ani

Tratamentul formelor speciale

• Tratamentul formelor speciale

• LAL cu t9;22

• -cu tratament conventional DFS <25% transplant : 65%

• imatinib mesylate inhibitor selectiv al bcr/abl

• LAL sugar(2-4% din cazuri )Protocol intensiv Interfant Trial Group :EFSla 4 ani 47%

• Sindrom Down

• au risc crescut atit de LAL cit si AML

• 50-75% sunt LAL

• au un risc mai mare de a dezvolta complicatii legate de tratament in special la MTX ;mucozita ;infectii; mielosupresie si deci o mortalitate mai mare

Complicatii ale tratamentului

• Complicatii ale tratamentului

• Complicatii metabolice : Sindrom de liza tumorala in formele hiperleucocitare

• Hiperkaliemia, hiperuricemia( insuficienta renala ),hiperfosfatemia, si rar, hipocalcemia Tratament : hiperhidratare, alcalinizare, allopurinol ( inhibitor de xantin oxidase)

• Anemia si Trombopenia : tranfuzii

• Anomalii de coagulare

• -coagulare diseminata IV in LAL T si LAL B cu t(17;19)

• -coagulopatia indusa de Asparaginaza prin inhibitia sintezei proteice incluzind antitrombina 3 plasminogen si figrinogen

Infectia

• Infectia

• Mai frecvent bacteriana legata de granulopenie, Candidoza, aspergiloza

• Virale : varicela ,Pneumocystis carinii

• Tiflita

• Sindrom specific a cadranului abdominal inferior drept cu distensie abdominal varsaturi, sepsis ( numit si enterocolita necrozanta) complicatie a chemoterapiei intensive Uzual chirurgia nu e indicata

• Toxicitatea acuta neurologica

• -IT chemoterapie , Mtx doze mari -neuropatie periferica la VCR

• Alte toxicitati acute

• Pancreatita la asparaginaza . Hiperglicemia si miopatia la corticoterapie

•  

Efecte pe termen lung

• Efecte pe termen lung

• Sechele SNC :disabilitati ,leucoencefalopatie multifocala de mielinizanta

• Sechele Cardiace cardiomiopatia la antraciciline

• Cataracta :iradiere craniana corticoterapie

• A doua malignitate