Epidemiologie



Yüklə 476 b.
tarix29.10.2017
ölçüsü476 b.



Epidemiologie

  • Epidemiologie

  • Leucemia acuta la copil : 30% din malignitatile hematologice sub 15 ani dintre care 80% LAL

  • Virful de incidenta in LAL : 1-4 ani

  • Sindroame genetice asociate cu risc crescut de leucemie :

  • -SD Down

  • - Neurofibromatoza tip 1

  • -SD de ruptura cromozomiala ( AT,Fanconi)

  • -Histiocitoza cu cel Langerhans

  • Factorii genetici si de mediu ar putea juca un rol interactiv in aparitia bolii

  • Originea prenatala =Celula leucemica la gemeni monozigoti e similara clinic si biologic Boala e initiata de anomaliile cromozomiale care apar in utero



Clasificare

  • Clasificare

  • Leucemie acuta : expansiunea clonala a precursorilor hematopoietici

  • Leucemie cronica :expansiunea celulelor hematopoietice mature

  • Leucemie congenitala : primele 4 saptamini de viata



Clasificarea morfologica si citochimica

  • Clasificarea morfologica si citochimica

  • Celule blastice normale( precursori primitivi ) <5% in maduva, apar in periferie prin supraproductie ca raspuns la infectie, singerare, invazia medulara prin cellule tumorale ( leucoeritroblastoza )

  • Diferentierea blastilor maligni limfoizi de cei mieloizi ( col Wright Giemsa )

  • -Limfoblasti : mai mici, citoplasma redusa, nucleoli indinstincti, fara granule

  • LAL granulara : varianta rara 3-4%

  • -Mieloblasti : citoplasma mai abundenta,cu granule ,corpi Auer eozinofilici

  • Mieloblastii mici pot fi confundati cu limfoblastii



Clasificarea morfologica FAB

  • Clasificarea morfologica FAB

  • L1( 90%) :limfoblasti mici,citoplasma redusa, nucleoli indistinct

  • L2 ( 5-15%): talie variabila, nucleoli proeminenti,citoplasma mai abundenta , confundabili cu M1

  • L3 (1-2%) : identici cu celula Burkitt, citoplasma bazofila vacuolizata



Coloratii citochimice

  • Coloratii citochimice

  • LAL 80% reactie pozitiva cu acid periodic Schiff ( PAS) pentru glicogenul citoplasmatic, reactie negativa pentru MPO, esterase, Negru Sudan ( lipide )

  • Enzima TdT ( terminal deoxinucleotidil transferaza) prezenta in nucleul limfoblastilor T si B



Clasificare imunofenotip

  • Clasificare imunofenotip

  • -celula B precursoare

  • -celula B matura

  • -celula T



LAL cu celula B precursoare( 80-85%)

  • LAL cu celula B precursoare( 80-85%)

  • -antigene specific: CD9 , CD19 , CD20( CALLA, 80-90%)

  • -90% rearanjamente geneIG predominant IGH

  • -totusi frecvent apar rearanjamente ale genei TCR pe linia B si IGH pe linia T

  • Subtipuri in functie de IG intracitoplasmatice

  • LAL pro B (3-4% ) IGc negative, CD10 negativ, apar in LAL la sugar cu anomalii 11q23

  • LAL pre-B timpurie(60-70%) : IGc negativ, CD10 pozitiv

  • LALpreB : IGc + , CD10+ HLA-DR+ in 25% asociaza t(1; 19)



LALcu celula B matura( 1-2%)

  • LALcu celula B matura( 1-2%)

  • -IG suprafata in special IGM

  • -expresia Ag linie B si HLA DR

  • -morfologic L3

  • -exprima t(8;14),t(2;8),t(8;22) punctul de ruptura oncogenul MYC (cr 8) si gene IGH (cr 14) sau gene IGK ( cr 2 ) IGL( cr 22 )



LAL cu celula T( 10-15%)

  • LAL cu celula T( 10-15%)

  • -virsta mai mare

  • -hiperleucocitoza

  • -mase mediastinale anterioare

  • -leucemia SNC

  • -prognostic



Leucemia cu linie mixta ( bifenotipica)

  • Leucemia cu linie mixta ( bifenotipica)

  • -celule leucemice exprima simultan Ag de suprafata limfoide si mieloide

  • -ia nastere dintr o celula stem pluripotenta capabila de diferentiere pe ambele linii sau e rezultatul unei reglari genice aberante ( infidelitate lineala )

  • -asociere mai frecventa cu LAL sugar cu rearanjamente 11q23 sau cu Cr Philadelphia(9;22)



Citogenetica si genetica moleculara

  • Citogenetica si genetica moleculara



LAL T

  • LAL T

  • T(1;14) : 30% LAL T, fusiunea genica SCL ( TAL1)pe cr 1 cuTCR,

  • Gena TAL1 codeaza factori transcriptionali LOM , HOX11 care fuzioneaza cu loci diferiti ai genei TCR si modifica expresia proteinei factor transctriptional

  • T(6;7): 50% LALT juxtapune gena CMYB(cr 6) cu locusul TCR multe cazuri asociaza mutatii ale genei NOTCH1 si deletii p16

  • Proteina receptor notch1 e o proteina transmembranara care regleaza maturarea cel T Proteina mutanta notch1 este o tinta terapeutica pentru inhibitorii de gamma secretase care blocheaza semnalul mediat notch in celula>inhibitia semnalului e asociata cu reglarea inalta a proteinei supresoare tumorale PTEN



Mutatii ale PTEN sunt associate cu boala progresiva

  • Mutatii ale PTEN sunt associate cu boala progresiva

  • T(10;14) supraexpresia HOX11 prognostic favorabil

  • Deletii banda 9p21 : 60%LALT, 20% LALBprecursor

  • Banda 9p21contine gena CDKN2A care codifica 2 proteine supresoare tumorale p16 si p14 care inhiba kinazele ciclin D dependente

  • Alterarea genei e implicata in recadere si raspuns prost la tratament



LAL B precursor

  • LAL B precursor

  • Tranlocatii banda 11q23( gena MLL=mixed lineage leukemia )

  • Rearanjamente ale genei MLL apar in 80% LAL la sugar si coexprima frecvent antigene mieloide(CD15)

  • Gena MLL codifica un complex larg de oncoproteine care regleaza transcriptia

  • In 70% se produce fuziunea MLL cu AF4(4q12) = t(4;11) cea mai frecventa

  • Prognostic nefavorabil, asociaza marcata hiperleucocitoza hepatosplenomegalie, infitratie SNC

  • Mutatii FLT3, receptor tirosin kinaza asociaza supraexpresia moleculeiFLT3 care contribuie la supravietuirea cel leucemice = in LAL la sugar prognostic prost



T(1;19): fuziunea genei E2A(cr 19)cu PBX1 , 5% din LAL pediatrice , 25% in LAL preB IGc+prognostic prost

  • T(1;19): fuziunea genei E2A(cr 19)cu PBX1 , 5% din LAL pediatrice , 25% in LAL preB IGc+prognostic prost

  • T(9;22) Fusiunea BCR-ABL1gena tirosin kinaza 5% din LAL Bprecursor;virsta mare prognostic nefavorabil , imatinib mesylate

  • T(12;21) : fuziunea TEL-AML1( criptica detectabila prin FISH) : 25% din LALCD10+

  • Determina recrutarea complexelor care contin histone deacetilase ; asociaza prognostic favorabil

  • T(6;14): fusiunea genei IGH cu gena factorului transcriptional ID4>supraexpresia ID4 , asociat cu LAL pre B CD10+ HLADR+ TdT+ si prognostic favorabil

  • T(5;14)fusiune IGH IL3 asociaza eozinofilie periferica

  • T(17;19) mutatii gena E2A coagulopatie prognostic prost



Anomalii numerice

  • Anomalii numerice

  • Hiperdiploidia >50 cr prognostic favorabil in special cind asociaza trisomii +4 +10 +18(30%)

  • Hipodiploidia<44cr prognostic prost(6-8%)

  • LAL B matura

  • T(8;14) fusiune gena IGH ( 14 cr) cu oncogenulMYC 80%

  • T(2;8) fusiune IGK MYC 5%

  • T(8;22) fusiune IGL cu MYC 15%



Manifestari clinice

  • Manifestari clinice

  • LAL este o boala primara a maduvei hematopoietice insa orice organ sau tesut poate fi infiltrat cu cellule leucemice

  • Infiltratia poate fi oculta sau aparenta clinic

  • In momentul diagnosticului in 50% apare hepatosplenomegalia, limfadenopatii,paloare,febra,sindrom hemoragic(petesii),dureri osoase



Singe periferic

  • Singe periferic

  • Anemie ;trombopenie ;numar anormal de leucocite ( granulocitopenie in valoare absoluta)sau rar hemograma normal

  • Leucopenie sau leucocitoza pina la 1 milion/mm3

  • 20% peste 50000/mm3

  • 10% peste100000/mm3 Formele inalt leucocitare peste 200000/mm3 antreneaza leucostaza in special in SNC( infarctizare si hemoragie cerebrala )si pulmonara cu insuficienta respiratorie : 5-10% Tratament : hiperhidratare si leukafereza sau exanguinotranfuzie

  • Prezenta blastilor leucemici in periferie nu poate orienta diagnosticul definitiv ex : mieloblastii in periferie pot apare in variate situatii infitrarea maduvei in osteopetroza ;infectii granulomatoase;metastaze tumorale si chiar LAL



Maduva : aspiratie sau biopsie

  • Maduva : aspiratie sau biopsie

  • Distinctia intre LAL si Limfomul limfoblastic e arbirara 25%infiltratie limfoblastica

  • Maduva hipercelulara cu populatie omogena



Manifestari SNC

  • Manifestari SNC

  • Peste 20% au blasti leucemici in LCR( meningita leucemica) asimtomatic

  • Contaminarea cu singe periferic e indicata de prezenta eritrocitelor

  • Formele simtomatice sunt rare

  • -HtIC, convulsii,paralizii de nervi cranieni

  • -infiltratia hipotalamusului diabet insipid

  • -mielinoza pontina centrala

  • -infiltrat leukemic epidural cu compresia maduvei spinarii



Mase anterioare mediastinale

  • Mase anterioare mediastinale

  • -infiltrarea timusului in 10% asociata cu LALT

  • -compresie traheobrosica sau cardiovasculara(urgent a terapeutica)

  • Manifestari tract genitourinar

  • Tumefactie testiculara in 1-2% nu are semnificatie prognostica

  • In 20% infiltratie testiculara oculta( nu se recomanda biopsia testiculara )

  • Infiltratie ovariana in 30% la autopsie

  • Infiltratie renala Largirea rinichiului vizibila echografic poate fi legata si de hiperuricemie, hemoragie sau pielonefrita



Manifestari osteoarticulare

  • Manifestari osteoarticulare

  • In 40% dureri osoase : infiltrate leukemice periostale , infarctizare osoasa

  • In 25% modificari caracteristice radiologice in special in ariile de crestere rapida ;benzi radiotransparente transverse metafizare, leziuni osteolitice

  • Manifestari gastrointestinale

  • -hemoragie GI legata de trombopenie, coagulopatie diseminata IV, toxicitatea tratamentului

  • -infiltrat leukemic in fazele terminale

  • -disfunctie hepatica severa prin infiltrate leukemic la diagnostic



Manifestari oculare : 30%

  • Manifestari oculare : 30%

  • -hemoragie retiniana( cea mai frecventa)

  • -edem papilar in leukemia meningeala

  • -afectarea acuitatii vizuale prin infiltrat al nervului optic

  • -infiltrat al camerei anterioare cu hipopion

  • Manifestari pulmonare

  • -infiltrat pulmonary leukemic in formele inalt leucocitare

  • -leucostaza pulmonara mai frecventa in LAM

  • Manifestari dermatologice : leucemide in LA congenital



Diagnostic diferential

  • Diagnostic diferential

  • PTAI

  • Anemia aplastica,Mielodisplazia,Boli mieloproliferative (pancitopenie periferica)

  • Pancitopenia pre LAL ( 6 luni ) insotita de febra nu are semnificatie prognostica

  • Artrita reumatoida juvenila-febra,paloare,anemie,splenomegalie

  • pacienti cu LAL pot avea ANA+

  • Mononucleoza infectioasa si alte infectii virale

  • -limfadenopatie,splenomegalie,rach,febra-limfocite atipice

  • Neuroblastoma



Factori de prognostic

  • Factori de prognostic

  • Virsta

  • sever sub un an ;favorabil : 1an-10ani; nefavorabil >10 ani

  • Hiperleucocitoza> 50000/mm3

  • Imunofenotip

  • Istoric LAL T si LAL B matura prognostic nefavorabil dar cu tratament adaptat au acelasi prognostic ca LAL B precursor

  • Coexpresia antigenelor mieloide(15-30%)

  • -asociata cu anomalii genice :Fusiunea TEL/ AML1, rearanjamente ale genei MLL,rearanjament BCR/ABL

  • -nu se asociaza cu hiperdiploidia

  • -nu este un factor prognostic independent

  • Anomalii cromosomiale



Infiltratie SNC la diagnostic

  • Infiltratie SNC la diagnostic

  • -Incidenta mare la LAL sugar si LAL T

  • Statusul SNC e clasificat:

  • -CNS1=fara blasti in LCR

  • -CNS2= sub 5 celule blastice per microL(risc crescut de recadere)

  • -CNS3= peste 5 celule sau paralizie de nerv cranian( Leucemia SNC)



Raspunsul la Chemoterapia de inductie

  • Raspunsul la Chemoterapia de inductie

  • Raspunsul morphologic

  • -raspunsul la corticoterapie(prefaza); blasti in periferie >1000/mm3 factor independent de prognostic prost

  • -persistenta leucemiei in maduva in ziua 7 si 14 dupa debutul trat citostatic prognostic prost

  • -neobtinerea RC la sfirsitul inductiei

  • Boala reziduala minima (multiparameter flow cytometry or PCR)

  • Identificarea cel leucemice la nivele sub 1:1000 pina 1:100000

  • Riscul de recadere direct corelat cu nivelele MDR la sfirsitul inductiei



Farmacogenomica

  • Farmacogenomica

  • Patern individual de metabolizare a unor agenti citotoxici

  • Polimorfismul genelor implicate in caile de metabolizare a drogurilor e asociat cu risc de recadere

  • Prognostic favorabil pentru pacientii cu fenotip mutant al tiopurinmetiltranferazei implicata in metabolizarea tioguaninelor Acesti pacienti dezvolta insa o toxicitate mare hematologica si hepatica

  • Gene ca glutationS tranferaza sau metilen tetrahidrofolat reductaza



Tratament

    • Tratament
  • Regimurile terapeutice actuale : 95% RC si 80% supravietuire pe termen lung

  • Terapia adaptata la risc

  • Pacientii cu risc crescut-fenotip TCr Philadelphia, rearanjamente MLL,hipodiploidia ,Status CNS3 la diagnostic

  • raspuns slab la tratament

  • Fazele tratamentului : inductia remisiunii, terapia leucemiei SNC,intensificarea ( consolidare, continuare ( intretinere)

  • Oprirea tratamentului :durata optima a terapiei ramine necunoscuta , optim intre 2 si 3 ani



Tratamentul formelor speciale

  • Tratamentul formelor speciale

  • LAL cu t9;22

  • -cu tratament conventional DFS <25% transplant : 65%

  • imatinib mesylate inhibitor selectiv al bcr/abl

  • LAL sugar(2-4% din cazuri )Protocol intensiv Interfant Trial Group :EFSla 4 ani 47%

  • Sindrom Down

  • au risc crescut atit de LAL cit si AML

  • 50-75% sunt LAL

  • au un risc mai mare de a dezvolta complicatii legate de tratament in special la MTX ;mucozita ;infectii; mielosupresie si deci o mortalitate mai mare



Complicatii ale tratamentului

  • Complicatii ale tratamentului

  • Complicatii metabolice : Sindrom de liza tumorala in formele hiperleucocitare

  • Hiperkaliemia, hiperuricemia( insuficienta renala ),hiperfosfatemia, si rar, hipocalcemia Tratament : hiperhidratare, alcalinizare, allopurinol ( inhibitor de xantin oxidase)

  • Anemia si Trombopenia : tranfuzii

  • Anomalii de coagulare

  • -coagulare diseminata IV in LAL T si LAL B cu t(17;19)

  • -coagulopatia indusa de Asparaginaza prin inhibitia sintezei proteice incluzind antitrombina 3 plasminogen si figrinogen



Infectia

  • Infectia

  • Mai frecvent bacteriana legata de granulopenie, Candidoza, aspergiloza

  • Virale : varicela ,Pneumocystis carinii

  • Tiflita

  • Sindrom specific a cadranului abdominal inferior drept cu distensie abdominal varsaturi, sepsis ( numit si enterocolita necrozanta) complicatie a chemoterapiei intensive Uzual chirurgia nu e indicata

  • Toxicitatea acuta neurologica

  • -IT chemoterapie , Mtx doze mari -neuropatie periferica la VCR

  • Alte toxicitati acute

  • Pancreatita la asparaginaza . Hiperglicemia si miopatia la corticoterapie

  •  



Efecte pe termen lung

  • Efecte pe termen lung

  • Sechele SNC :disabilitati ,leucoencefalopatie multifocala de mielinizanta

  • Sechele Cardiace cardiomiopatia la antraciciline

  • Cataracta :iradiere craniana corticoterapie

  • A doua malignitate






Dostları ilə paylaş:


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©muhaz.org 2017
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə