Extrasenzoriale

3. Conţinutul cercetării
Am continuat căutările şi am găsit în lucrările de cercetare genetică a funcţionării organismelor vii câteva informaţii despre mitocondrii, pe care le consider interesante şi pe care le aduc aici în forma lor originală. Din analiza lor se poate concluziona că foarte multe boli, cum ar fi cancerul, autismul, bolile neurologice, etc. sunt cauzate de disfuncţiile mitocondriale. Rămâne apoi de descoperit ce înseamnă această disfuncţie mitocondrială…
"Marianne Schwartz and John Vissing at University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark, present evidence that mitochondrial DNA can be paternally inherited. The present findings suggest that investigation of paternal mtDNA inheritance may be warranted in cases with sporadic mitochondrial mutations… *Even a single validated example of paternal mtDNA transmission suggests that the interpretation of inheritance patterns in other kindreds thought to have mitochondrial disease should not be based on the dogmatic assumption of absolute maternal inheritance of mtDNA*, writes Sanders Williams, at Duke University Medical Center, Durham, US." (ref. 22, Toma) - Traducere – Schwartz şi Vissing au prezentat evidenţe certe ale moştenirii paternale a mitocondriilor. Aceste descoperiri sugerează că această moştenire apare în cazurile rare de mutaţii mitocondriale. Chiar şi acest caz singular sugerează faptul că nu numai mitocondriile maternale sunt cauza absolută a bolilor mitocondriale.

"The scientists must more carefully decide the function of the messenger RNAs which are being introduced into the oocyte at fertilization. While mitochondria from the sperm are introduced into the oocyte at fertilization, almost all of the mitochondria are excluded during the first cleavage, and so these mRNAs may not be useful." (Tomohiro Kono, professor in the Department of Biosciences at Tokyo University of Agriculture - ref. 25, Holding) - Traducere – Oamenii de ştiinţă trebuie să decidă cu grijă funcţia ARN-ului mesager care este introdus în ovul la fertilizare. În timp ce mitocondria din spermă este introdusă în ovul la fertilizare, aproape toate mitocondriile sunt excluse în timpul primei diviziuni şi inclusiv acest ARN nu mai are utilitate.

"I think it boils down to knowing whether these messages are necessary for development. If they are, then it has major implications for cloning because likely when one made cloned animals, one wouldn't be delivering those messages, like the ones they mention here. I think it all depends on whether the messages delivered by the sperm are needed by the embryo. And we don't know that yet. We know that the embryo gets them, but whether the embryo cares? Those are tough experiments to do, for sure." (Hugh Clarke, research director in the Department of Obstetrics and Gynecology, Royal Victoria Hospital, Montreal - ref. 25, Holding) - Traducere – Cred că ar fi cazul să cunoaştem când acest mesaj este necesar dezvoltării. Dacă el este necesar, atunci el va avea implicaţii asupra clonelor, deoarece la clonarea animalelor acest mesaj nu este transmis aşa cum este menţionat aici. Cred că totul depinde de momentul în care mesajul livrat de spermă este folositor embrionului. Şi asta nu ştim încă. Ştim doar că embrionul îl primeşte, dar când îl va utiliza? Cu siguranţă trebuiesc făcute experimente viitoare în acest sens.
“The integrity of mitochondrial function is fundamental to cell life. It follows that disturbances of mitochondrial function will lead to disruption of cell function, expressed as disease or even death… Mechanisms of mitochondrial radical generation, targets of oxidative injury and the potential role of uncoupling proteins as regulators of radical generation are discussed. The role of mitochondria in apoptotic and necrotic cell death is seminal and is briefly reviewed. This background leads to a discussion of ways in which these processes combine to cause illness in the neurodegenerative diseases and in cardiac reperfusion injury. The demands of mitochondria and their complex integration into cell biology extends far beyond the provision of ATP, prompting a radical change in our perception of mitochondria and placing these organelles centre stage in many aspects of cell biology and medicine.” (ref. 27, Duchen) - Traducere – Integritatea funcţiei mitocondriale este fundamentală în celulele vii. Rezultă că perturbaţiile funcţiilor mitocondriale conduc la dezbinări ale funcţiilor celulare, exprimate prin boli sau moarte… Mecanismele mitocondriilor de generare fundamentală, producerea de leziuni oxidative şi rolul potenţial de desfacere a proteinelor ca regulator al generărilor fundamentale sunt discutate. Rolul mitocondriilor în apoptoza şi necroza morţii celulare embrionare este revăzut pe scurt. Aceste fapte conduc discuţia către procesele care combină cauzele bolilor neurodegenerative şi ale circulaţiei cardiace. Solicitările mitocondriilor şi integrarea lor complexă în biologia celulară se extinde acum către furnizarea ATP, aducând o schimbare radicală în percepţia mitocondrială şi în plasarea acestei organite ca centru al multor aspecte ale biologiei celulare.
"Molecular and cellular networks implicated in aging depend on a multitude of proteins that collectively mount adaptive and contingent metabolic responses to environmental challenges. Here we discuss the intimate links between metabolic regulation and longevity, and outline novel approaches for analyzing and manipulating such links to promote human healthspan… The characterization of these pathways will undoubtedly be fertile ground for further research in the longevity field and will result in a clearer view of how mitochondria are involved in longevity and in aging-related diseases… Using such reductionist approaches, an emerging theme is the overrepresentation of metabolic pathways in general, and of mitochondrial activity in particular, as determinants of longevity." (ref. 32, Houtkooper) – Traducere – Procesele moleculare şi celulare implicate în îmbătrânire depind de o multitudine de proteine care aduc în ansamblul colectiv răspunsul adaptiv şi posibil metabolic la provocările mediului ambient. Aici discutăm despre legătura dintre reglajele metabolice şi longevitate, care conturează noi modalităţi de abordare în analiza şi manipularea acestei legături cu sănătatea umană… Caracterizarea acestei căi va fi indubitabil un teren fertil pentru cercetările în longevitate şi vor conduce către viziunea prin care mitocondriile sunt implicate în longevitate şi în bolile bătrâneţii… Utilizând aceste interconexiuni, viitoarea temă este prezentarea proceselor metabolice, în general, şi a celor mitocondriale, în particular, ca determinant al longevităţii.
"While mitochondria are essential to human physiology, there has not been sufficient evidence to prove that mitochondrial dysfunction plays a causative role in complex diseases… such cases are, at the moment, *the exception to the rule*. There is a link there, even if we don’t fully understand it." (Eyal Gottlieb, a researcher at the Beatson Institute for Cancer Research in Glasgow, Scotland - ref. 34, Scudellari) - Traducere – În timp ce mitocondriile sunt esenţiale în fiziologia umană, nu avem suficiente date să probăm faptul că disfuncţiile mitocondriale joacă un rol generator al bolilor complexe… În acest moment, astfel de cazuri sunt "excepţii de la regulă". Există aici o legătură, chiar dacă noi nu o înţelegem complet.
"I don’t know how long it’s going to take for people to see this is relevant. We now have a mitochondrial, energy-based concept of medicine, which beautifully explains in a simple way all the previous inexplicable problems. Things are only complex when we don’t understand them." (D.C. Wallace, a founder of the field of human mitochondrial genetics - ref. 34, Scudellari) - Traducere – Nu ştiu cât timp va trece pentru a vedea această relevanţă. Acum avem în medicină un concept bazat pe energia mitocondrială, care explică foarte frumos printr-o teorie simplă toate problemele petrecute şi inexplicabile. Lucrurile sunt complicate atunci când nu le înţelegem.
"Since the mitochondrial genome codes for proteins integral to energy production, it is not surprising that mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) give rise to disease… Achieving a greater understanding of the mechanisms of pathogenesis in human mitochondrial diseases as well as producing disease models for preclinical testing of therapeutic interventions make the creation of animal models of mitochondrial mutation desirable… The comparative lack of animal models of mtDNA mutation arises mainly from the difficulty of engineering the mitochondrial genome… Using a variety of methods, a significant number of animal models of mitochondrial mutation were developed and described. These models provided insight into general mechanisms of mitochondrial physiology and dynamics and shed light on the processes by which diseases arise from mtDNA mutations including myopathic and neurologic changes. These efforts provide value to the research community; yet, the ultimate goal of creating in vivo models with specifically defined mtDNA sequence and heteroplasmy remains, as yet, unattained. To date, no animal model was reported in which a specific, human-disease based mtDNA mutation was recapitulated. The endeavors described above provide a foundation for continuing work that will eventually provide technologies to manipulate and precisely control mitochondrial genetics in animal models. Improved methods for modeling human mtDNA mutations in research animals will enable discerning studies of disease pathogenesis and the development of effective clinical therapies." (ref. 35, Dunn) – Traducere – Deoarece codurile genomului mitocondrial conduc producţia de energie pentru proteinele integrale, nu mai este surprinzător faptul că mutaţiile în ADN-ul mitocondrial (mtDNA) dau naştere la boli... Realizarea unei mai bune înţelegeri a mecanismelor de patogeneză în bolile mitocondriale umane, precum realizarea modelelor bolilor pentru testarea intervenţiilor terapeutice preclinice, au condus la crearea de modele dorite de mutaţii mitocondriale pe animale. Lipsa comparativă a modelelor mutaţiilor mtDNA pe animale apare în principal din dificultatea proiectării genomului mitocondrial... Folosind o varietate de metode, un număr semnificativ de modele de mutaţii mitocondriale pe animale au fost dezvoltate şi descrise. Aceste modele oferă o perspectivă asupra mecanismelor generale ale fiziologiei şi dinamicii mitocondriale şi pune în lumină procesele prin care bolile sunt cauzate de mutaţiile mtDNA, inclusiv modificările miopatice şi neurologice. Aceste eforturi oferă valoare comunităţii de cercetare; dar scopul final de a crea modele în vivo cu secvenţa mtDNA şi heteroplasmie definite specific rămân, încă, de nerealizat. Până în prezent nu a fost raportat niciun model realizat pe animale în care o anumită boală bazată pe mutaţia mtDNA să fie asemănătoare la om. Încercările descrise mai sus asigură o bază pentru continuarea lucrărilor, care va oferi în cele din urmă tehnologii pentru a manipula şi controla cu precizie genetica mitocondriala la modelele pe animale. Îmbunătăţirea metodelor de cercetare pe animale pentru modelarea mutaţiilor mtDNA la om, va permite selectarea studiilor de patogeneză a bolii şi dezvoltarea unor terapii clinice eficiente.

"Thus, mitochondrial architectural changes might offer a new molecular mechanism to connect nutrient availability to bioenergetic adaptations." (ref. 37, Liesa) - Traducere – Aceste schimbări arhitecturale mitocondriale pot oferi un nou mecanism molecular de conectare a disponibilităţilor nutrientului la adaptarea bioenergetică.

"How these DNA damage and mitochondrial metabolism pathways are intertwined is starting to be elucidated, but the mechanistic basis remains poorly understood." (ref. 38, Mouchiroud) - Traducere – Începe să fie elucidată calea prin care metabolismul mitocondrial intervine în deteriorarea ADN-ului, dar mecanismul de bază este prea puţin înţeles.

"Mitochondrial dysfunction is at the center of many metabolic disorders, such as obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM). It is widely believed that these disorders can be avoided by regular exercise and restricted food intake. However, compliance is poor and the metabolic syndrome epidemic is still spreading. Therefore, pharmacological approaches to target mitochondrial metabolism are being developed with the aim to treat these disorders… The mitochondrion is an essential organelle in regulating a number of cellular processes, including energy (ATP) generation through nutrient breakdown, autophagy/mitophagy, and apoptosis. However, it is only sparsely described how these processes are influenced by situations of limited nutrient availability, such as fasting and caloric restriction (CR), or by excessive nutrient supply, such as high-fat feeding… In this review, we aim to integrate the current knowledge on these areas and address three key questions: (i) What is the evidence for mitochondrial dysfunction in acquired metabolic disorders? (ii) How does energy stress impact on mitochondrial function, for instance at the level of biogenesis (AMPK/sirtuins) and mitochondrial dynamics (fusion/fission/mitophagy)? (iii) Is mitochondrial function a realistic target for pharmacological or nutritional intervention for the treatment of metabolic diseases? … Although the correlative evidence around mitochondrial dysfunction and the development of metabolic diseases is overwhelming, some evidence casts a shadow of doubt on its causal role… Mitochondrial activity can be controlled through at least two major mechanisms: acute ones, aimed to qualitatively modify mitochondrial function, and longer-term transcriptional mechanisms, aimed to increase mitochondrial number.” … Therefore, understanding the specificity of mitochondrial acetylation dynamics will be a key to evaluate the impact of nutritional states on mitochondrial function… Interestingly, a recent report indicates that CR enhances mitochondrial function without changes in mitochondrial content or biogenesis (Lanza et al, 2012). The mechanisms underlying this enhanced function are, however, not clear… In light of the evidence reviewed here, the evaluation of mitochondrial content as a readout for function might lead to conflictive observations on the relationship between diverse pathologies, lipid oxidation rates, and true mitochondrial function. This advocates for the need to determine various additional aspects of mitochondrial well-being to certify changes in mitochondrial function within pathophysiological states. Still, some key questions remain unanswered, such as (i) why does mitochondrial content decline upon a certain length of fat overfeeding and how can this be prevented, and (ii) can strategies aimed to enhance insulin sensitivity be successful without proper mitochondrial fitness? Needless to say, interesting times lie ahead." (ref. 40, Gao) - Traducere – Disfuncţia mitocondrială este centrul multor tulburări metabolice, cum ar fi obezitatea şi diabetul zaharat de tip 2 (DZ2). Se crede că aceste tulburări pot fi evitate prin exerciţii fizice regulate şi prin restricţionarea aportului alimentar. Cu toate acestea, conformitatea este slabă şi epidemia metabolică a sindromului este încă în răspândire. Prin urmare, sunt dezvoltate abordări farmacologice pentru ţinta metabolismului mitocondrial cu scopul de a trata aceste tulburări... Mitocondria este o organită esenţială în reglarea unui număr de procese celulare, inclusiv generarea energiei (ATP) prin descompunerea nutrienţilor, autofagia/mitofagia şi apoptoza. Cu toate acestea, este descris superficial numai modul în care aceste procese sunt influenţate de situaţii limitate prin substanţele nutritive, cum ar fi postul şi restricţia calorică (CR), sau sub formă de nutrienţi în exces, cum ar fi hrana bogată în grăsimi... În această revizuire, ne propunem să integrăm cunoştinţele actuale cu privire la aceste domenii şi să adresăm trei întrebări cheie: (i) Care este dovada pentru disfuncţia mitocondrială în tulburările metabolice dobândite? (ii) Ce impact are stresul asupra funcţiei energetice mitocondriale, de exemplu, la nivelul biogenezei (AMPK/sirtuins) şi la dinamica mitocondrială (fuziune/fisiune/mitofagie)? (iii) Este funcţia mitocondrială un obiectiv realist pentru intervenţia farmacologică sau nutriţională pentru tratamentul bolilor metabolice? Deşi dovezile corelative în jurul valorii de disfuncţie mitocondrială şi dezvoltare a bolilor metabolice sunt copleşitoare, unele dovezi aruncă o umbră de îndoială asupra rolului său cauzal... Activitatea mitocondrială poate fi controlată prin intermediul a cel puţin două mecanisme majore: cele imediate, cu scopul de a modifica calitativ funcţia mitocondrială, şi, pe termen lung, mecanismele de transcripţie cu scopul de a creşte numărul mitocondriilor... Prin urmare, înţelegerea specificului dinamicii acetilare mitocondriale va fi o cheie pentru a evalua impactul stărilor nutriţionale asupra funcţiei mitocondriale... Interesant, un raport recent indică faptul că CR îmbunătăţeşte funcţia mitocondrială fără modificări ale conţinutului mitocondrial sau ale biogenezei. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza îmbunătăţirii acestei funcţii nu sunt clare... Având în vedere probele analizate aici, evaluarea conţinutului mitocondrial, ca citire a funcţiei, ar putea duce la observaţii conflictuale cu privire la relaţia dintre diverse patologii, ratele de oxidare a lipidelor şi adevărata funcţie mitocondrială. Acest lucru pledează pentru necesitatea de a determina bine diferitele aspecte suplimentare ale mitocondriilor pentru a certifica modificările funcţiei mitocondriale în situaţiile fiziopatologice. Cu toate acestea, câteva întrebări cheie rămân fără răspuns, cum ar fi: (i) de ce scade conţinutul mitocondrial la o anumită limită de supraalimentare cu grăsime şi modul în care poate fi prevenit acest lucru, şi (ii) pot avea succes strategiile de îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină fără un fitness mitocondrial adecvat? … Inutil să spun…viitorul este în faţă…
"Mitochondria dysfunction can cause impairment in cellular energy metabolism, which can potentially affect several organs and systems like the brain, heart and muscles. Currently, there is no cure for mitochondrial diseases. Mitochondrial diseases have been linked to a deregulation of two important cellular processes: translation, by which the genetic code is transformed into proteins, and autophagy, a system in which cellular waste (harmful or dysfunctional cellular components but also pathogens) is identified and eliminated." (ref. 43, Silva) - Traducere – Disfuncţia mitocondrială poate cauza handicapuri în metabolismul energiei celulare care pot, potenţial, afecta mai multe organe şi sisteme cum ar fi creierul, inima şi muşchii. Actualmente, nu există tratament pentru bolile mitocondriale. Bolile mitocondriale sunt condiţionate de dereglarea a două procese celulare importante: translaţia, prin care codul genetic este transformat în proteine, şi autofagia, un sistem în care deteriorarea celulară (deteriorare sau disfuncţionalitate a componentelor celulare de asemenea patogene) este identificată şi eliminată.
"Mitochondria are tiny, ranging from 0.5 to 1.0 micrometers in diameter, with considerable observable variations in the structure and size of the organelle, and are sometimes described as “the powerhouses of the cell” because they generate most of the cell’s supply of adenosine triphosphate (ATP), used as a source of chemical energy, and are involved in various other tasks, such as signaling, cellular differentiation, and cell death, as well as maintaining control of the cell cycle and cell growth... Symptoms of mitochondrial disease may include diminishment or loss of motor control, muscle weakness and pain, gastrointestinal disorders, swallowing difficulties, poor growth, fatigue, lack of endurance, poor balance, cardiac disease, liver disease, diabetes, respiratory complications, seizures, visual/hearing problems, lactic acidosis, developmental delays, skeletal muscle abnormalities, and susceptibility to infections, nervous system impairment. Symptoms of mitochondrial myopathies include muscle weakness or exercise intolerance, heart failure or rhythm disturbances, dementia, movement disorders, stroke-like episodes, deafness, blindness, droopy eyelids, limited mobility of the eyes, vomiting, and seizures." (ref.45, Moore) - Traducere – Mitocondriile sunt mici, variind de la 0,5 până la 1,0 micrometru în diametru, cu variaţii observabile considerabile în structura şi mărimea organitei, şi sunt uneori descrise ca "puteri ale celulei", deoarece acestea generează cea mai mare aprovizionare a celulei cu adenozin trifosfat (ATP), utilizat ca sursă de energie chimică şi sunt implicate în diverse alte sarcini, cum ar fi semnalizarea, diferenţierea celulară şi moartea celulelor, precum şi menţinerea unui control al ciclului celular şi al creşterii celulei... Simptomele bolii mitocondriale pot include diminuarea sau pierderea controlului motor, slăbiciune musculară şi durere, tulburări gastrointestinale, dificultăţi de înghiţire, creştere slabă, oboseală, lipsă de rezistenţă, echilibru precar, boli cardiace, boli de ficat, diabet, complicaţii respiratorii, convulsii, probleme vizuale/auditive, acidoză lactică, întârzieri de dezvoltare, anomalii ale musculaturii scheletice, precum şi susceptibilitatea la infecţii, tulburări la nivelul sistemului nervos. Simptomele de miopatii mitocondriale includ slăbiciunea musculară sau intoleranţă la exerciţii, insuficienţă cardiacă sau tulburări de ritm, demenţă, tulburări de mişcare, cum ar fi accidentul vascular, surditate, orbire, pleoape căzute, mobilitate limitată a ochilor, vărsături şi convulsii.
"Mitochondrial dysfunction can affect key cellular functions and result in a variety of diseases, as altered mitochondrial DNA (mtDNA) levels have been reported in a wide range of human diseases. Diabetes results in increased risk of numerous other complications that affect major organs, including the eyes (retinopathy), heart (diabetic cardiomyopathy), blood vessels (peripheral vascular disease) and brain (dementia). The multi-organ impact of diabetes complications resembles mitochondrial genetic disease and suggests a systemic dysfunction in the body." (ref. 46, Semedo) - Traducere – Disfuncţiile mitocondriale pot afecta funcţiile celulare cheie, aşa cum alterarea nivelului (poziţiei) ADN-ului mitocondrial (mtDNA) a fost raportat într-o gamă largă de boli umane. Diabetul determină creşterea riscului la numeroase alte complicaţii care afectează organele majore, inclusiv ochii (retinopatie), inima (cardiomiopatie diabetică), vasele de sânge (boli vasculare periferice) şi creierul (demenţia). Impactul multiorganic al complicaţiilor diabetului sunt asemănătoare şi sugerează o disfuncţie sistemică a corpului.
"The rat cells, the researchers found, consistently contained human mitochondrial DNA. Mitochondria are also sensitive to changes in the cellular environment, and are among the first organelles to be damaged under stressful conditions, like low oxygen levels or rapid reperfusion following a shock such as a heart attack. Damaged mitochondria can quickly become drivers of apoptosis. (biologist Darwin Prockop and his team at Texas A&M University) … “The basic mechanisms are not really clear,” said Jahar Bhattacharya, who studies cellular physiology at Columbia University and coauthored a 2012 Nature Medicine study that demonstrated mitochondrial transfer from human MSCs to mouse cells in vivo. His group found that bone marrow-derived murine and human MSCs could transfer mitochondria to damaged lung epithelial cells in a mouse model of acute lung injury, restoring organ function and improving the animals’ survival. Bhattacharya’s team observed the MSCs forming attachments to the alveolar walls and forming nanotubes and microvesicles to shuttle the mitochondria between cells… In the meantime, Wang, Bhattacharya, and others continue trying to understand the basics of intercellular mitochondria transfer, such as which molecular signals donor mitochondria interpret to rescue cells, how the organelles survive in previously mitochondria-deficient cells, and the extent to which mitochondrial sharing may be involved in normal tissue repair." (ref. 47, Keener) - Traducere – Cercetătorii au descoperit la celulele de şobolan consecvenţa conţinutului ADN-ului mitocondrial uman. Mitocondriile sunt de asemenea sensibile la schimbările din mediul celular şi sunt printre primele organite care urmează să fie deteriorate în condiţii de stres, cum ar fi nivelul scăzut de oxigen sau reperfuzia rapidă ca urmare a unui şoc, cum ar fi un atac de cord. Mitocondriile deteriorate pot deveni rapid generatoare de apoptoză… "Mecanismele de bază nu sunt cu adevărat clare", a declarat Jahar Bhattacharya, care a demonstrat transferul mitocondrial în vivo de la MSC-urile umane la celule de şoarece. Grupul său a constatat că derivatele din măduva osoasă şi din MSC-ul uman ar putea transfera mitocondriile la şoarece într-o serie de leziuni pulmonare acute ale celulelor epiteliale pulmonare deteriorate, restabilind funcţia organelor şi îmbunătăţirea supravieţuirii animalelor. Echipa Bhattacharya a observat că MSC formează ataşamente la pereţii alveolari şi formează nanotuburi şi microvezicule pentru transferul de mitocondrii între celule. Între timp, Wang, Bhattacharya şi alţii continuă să caute să înţeleagă baza transferului mitocondrial intracelular, cum ar fi: interpretarea semnalului mitocondrial transmis de donator în resuscitarea celulară, cum această organită supravieţuieşte în celulele bolnave şi cum schimbul mitocondrial poate fi implicat în repararea ţesuturilor normale.
"Most of the treatments available for mitochondrial disease are directed toward treating the symptoms of disease and not necessarily the disease itself. Heart problems, strokes, seizures, migraines, deafness, and diabetes all have long-standing, effective treatments (with these conditions being common complications of mitochondrial disease)." (ref. 51, Newman) - Traducere – Cele mai multe tratamente disponibile pentru bolile mitocondriale sunt direcţionate pentru tratarea simptomelor bolilor şi nu neapărat a bolilor în sine. Problemele de inimă, atacul cerebral, apoplexia, migrenele, surzenia şi diabetul, toate prezintă o împotrivire la tratamente (în aceste condiţii toate fiind complicaţii commune cu bolile mitocondriale).

"However, the aging-associated molecular mechanisms that lead to this increased susceptibility to diseases are poorly elucidated." (ref. 52, Silva) - Traducere – Cu toate acestea, mecanismele moleculare asociate îmbătrânirii sunt foarte puţin elucidate.