Farmacologia generală veterinară Definiţia. Ramurile. Relaţiile cu alte ştiinţe. Importanţa farmacologiei Definiţii

mecanisme osmotice; ex: purgativele şi diureticele osmotice;

mecanisme coloid-osmotice; ex: înlocuitorii de plasmă;

mecanisme de reducere a tensiunii superficiale; ex: detergenţii;

mecanisme de adsorbţie; ex: substanţele adsorbante (cărbunele medicinal).

Mecanisme chimice:

• 
  precipitarea reversibilă/ireversibilă a proteinelor; ex: substanţele astringente şi dezinfectante;
  
• 
  reacţia de neutralizare; ex: bicarbonatul de Na ce neutralizează HCl din stomac;
  
• 
  formarea unor săruri; ex: citratul de Na, în prezenţa sângelui, formează citratul de Ca (pe acest mecanism se bazează acţiunea anticoagulantelor).
  

Mecanisme biochimice:

• 
  mecanisme enzimatice;
  
• 
  mecanisme la nivelul membranelor biologice;
  
• 
  mecanisme antimetaboliţi;
  
• 
  mecanisme la nivelul organitelor celulare;
  
• 
  mecanisme legate de mediatorii chimici.
  

Mecanisme enzimatice: acţiunea inhibantă pe care o au unele medicamente asupra enzimelor.

Exemple: -sulfamidele diuretice inhibă anhidraza carbonică din peretele tubului renal scăzând astfel reabsobţia tubulară;

-substanţele parasimpaticomimetice indirecte şi esterii organofosforici inhibă colinesteraza astfel încât acetilcolina NU mai este descompusă şi se acumulează în organism.

Mecanisme la nivelul membranelor biologice: la acest nivel au loc reacţii între medicament şi farmacoreceptori.

Exemple: -anestezicele locale blochează transportul pasiv de ioni prin membranele fibrelor nervoase;

-atropina blochează receptorii pentru acetilcolină de la nivelul membranelor celulare.

Mecanisme antimetaboliţi: antimetabolitul este o substanţă naturală sau sintetică cu structură asemănătoare metabolitului pe care îl poate înlocui. Complexul rezultat este inactiv biologic, ducând la blocarea căi metabolice. Astfel acţionează sulfamidele şi unele substanţe antitumorale.

Exemple: -sulfamidele datorită asemănării structurale substituie acidul para-aminobenzoic necesar la sinteza acizilor nucleici la nivelul celulei bacteriene.

Mecanisme la nivelul organitelor celulare: spre exemplu, hormonii glucocorticoizi au efect antiinflamator printr-o presupusă acţiune de stabilizare a lizozomilor.

Mecanisme legate de mediatorii chimici: se referă la blocarea receptorilor acestora sau la împiedicarea sintezei lor.

Exemple: -antihistaminicele blochează receptorii pentru histamină;

-miorelaxantele blochează receptorii pentru acetilcolină.
Relaţiile între structura chimică şi acţiunea medicamentului

Din punct de vedere al asemănării lor chimice, în raport cu acţiunea farmacodinamică, medicamentele se împart în:

1. medicamente cu structură chimică asemănătoare şi efect asemănător: de la acest principiu se porneşte la sinteza de produse noi; ex: grupa sulfamidelor cuprinde circa 30 substanţe cu efect asemănător, respectiv, antimicrobian;

2. medicamente cu structură chimică asemănătoare, dar efect diferit: uneori datorită unei grupări chimice, acţiunea se poate schimba foarte mult.

Exemple: -sulfamidele au acţiune antimicrobiană, iar procaina este un anestezic local, deşi cele două substanţe prezintă structură chimică foarte asemănătoare;

-tetraclorura de carbon are acţiune antihelmintică, iar cloroformul are efect narcotic, cele două substanţe prezintă structură chimică foarte asemănătoare.

3. medicamente cu structură chimică diferită, dar efect asemănător: sunt frecvente astfel de situaţii.

Exemplu: -vasoperiful este un ester carbamic al colinei, iar pilocarpina este un derivat imidazolic, deşi ambele sunt parasimpaticomimetice.

O moleculă dintr-un medicament se compune dintr-un nucleu şi una sau mai multe grupări funcţionale. Nucleul conferă acţiune specifică.

Exemple: -nucleul fenotiazinic are acţiune tranchilizantă şi antihelmintică;

-nucleul steroidic are acţiune antiinflamatorie, hormonală şi cardiotonică.

Grupările funcţionale conferă acţiuni specifice suplimentare sau întăresc sau slăbesc efectul nucleului sau influenţează etapele farmacocinetice (fixarea, distribuirea şi eliminarea medicamentului din organism) sau pot produce efecte secundare. Astfel se explică de ce medicamente asemănătoare pot produce efecte foarte diferite.
Fenomene care au loc consecutiv adminsitrării repetate a medicamentelor

Repetarea administrării unui medicament este urmată de un efect asemănător cu cel al administrării precedente dacă se respectă doza şi intervalul dintre administrări. Cu toate acestea pot să intervină diverse situaţii neprevăzute:

• 
  cumularea;
  
• 
  toleranţa;
  
• 
  intoleranţa.
  

Cumularea constă în creşterea concentraţiei unei substanţe atât în sânge, cât şi în ţesuturi peste limitele dozelor terapeutice. Consecinţa este creşterea efctului farmacodinamic însoţită uneori de apariţia efectelor adverse.

Cauzele acestui fenomen pot fi multiple:

• 
  dozele prea mari;
  
• 
  administrări prea frecvente;
  
• 
  absorbţii prea intensificate ce se datorează atoniilor intestinale sau enteritelor grave;
  
• 
  metabolizarea lentă în cazul unor medicamente ca: digitala, stricnina, arsenul, barbituricele. În cazul acesta se recurge la diverse scheme terapeutice:
  
  • 
    mărirea intervalului dintre administrări;
    
  • 
    diminuarea dozei;
    
  • 
    se efectuează serii de tratamente întrerupte de pauze;
    
• 
  eliminarea scăzută se întâlneşte în caz de afecţiuni la nivelul organelor de eliminare (inflamaţii, scleroze, obstrucţii renale), situaţii în care se prelungeşte timpul de eliminare şi se poate ajunge la concentraţii renale periculoase datorită cumulării.
  

În general, cumularea NU impune întreruperea tratamentului, ci doar măsurile menţionate anterior.
Toleranţa, tahifilaxia, dependenţa medicamentoasă

Toleranţa reprezintă starea de sensibilitate redusă faţă de medicamente.

Tahifilaxia (toleranţa acută) reprezintă toleranţa ce se instalează rapid, după un număr mic de administrări făcute la intervale scurte de timp.

Dependenţa medicamentoasă reprezintă starea patologică complexă întâlnită la om şi caracterizată prin:

• 
  toleranţă;
  
• 
  dependenţă fizică;
  
• 
  dependenţă psihică.
  

Toleranţa, în această situaţie, reprezintă însuşirea organismului de a suporta doze toxice fără să apară semne clinice de intoxicăţie. Ea poate fi:

• 
  înnăscută, constă în proprietatea unor specii de a suporta doze mari dintr-un medicament, fenomen ce se explică prin particularităţile enzimatice ale acelei specii;
  
• 
  câştigată – reversibilă – caracterizată prin faptul că dispare la întreruperea tratamentului.
  

Toleranţa înnăscută

Exemple: -iepurele dispune de un echipament enzimatic bogat în tropin-esterază, enzimă ce descompune atropina; aşa se explică rezistenţa acestei specii faţă de atropină;

-iepurele prezintă rezistenţă crescută la digitală pe care o neutralizează prin fixarea pe proteinele serice;

-la unele specii există o toleranţă crescută de individ: unii oameni sunt rezistenţi la anticoagulante încât necesită o doză iniţială mai mare pentru scăderea timpului de protrombină.

Toleranţa câştigată (midriatism, obişnuinţa la medicamente)

Există o toleranţă reversibilă ce se instalează după mai multe administrări, toleranţă instalată prin mecanisme diferite:

• 
  saturarea farmacoreceptorilor ce se întâlneşte în cazul tranchilizantelor şi purgativelor;
  
• 
  scăderea sensibilităţii farmacoreceptorilor (în cazul barbituricelor);
  
• 
  scăderea absorbţiei intestinale (în cazul arsenului);
  
• 
  inducţia enzimatică (în cazul alcoolului, nicotinei, barbituricelor, tranchilizantelor, stupefiantelor, analgezicelor); ex: în urma unor administrări repetate de As per os, individul poate deveni rezistent chiar la doze mortale.
  

Toleranţa medicamentoasă face necesară administrarea unor doze crescute pentru a obţine acelaşi efect terapeutic, ceea ce explică în medicina umană „mania” unor oameni de a consuma cantităţi mari de substanţe analgezice, hipnotice sau tranchilizante.

Tahifilaxia (toleranţa acută) se instalează după câteva administrări efectuate la intervale scurte. Este un fenomen rar şi NU are importanţă practică în medicina veterinară. Se semnalează, în special, după administrarea unor amine simpaticomimetice indirecte cum sunt: efedrina, amfetamina, precum şi consecutiv administrării extractelor totale de hipofiză posterioară la animalele de laborator şi la om.

Dependenţa medicamentoasă apare, de obicei, după consumul de stupefiante, ce pot fi:

• 
  stimulante de tipul amfetaminei;
  
• 
  deprimante de tipul morfinei;
  
• 
  halucinogene de tipul dolantinului;
  
• 
  unii solvenţi organici volatili de tipul aurolacului.
  

Se caracterizează prin 3 fenomene:

1. toleranţă – astfel că sunt necesare doze tot mai mari pentru a obţine acest efect;

2. dependenţă psihică ce constă în modificări de comportament şi o stare psihică imperioasă de administrare a medicamentului pentru a preveni sau înlătura starea de disconfort;

3. dependenţă fizică ce constă în apariţia unor tulburări somatice, vegetative şi psihice în cazul în care se întrerupe administrarea.

Dependenţa medicamentoasă are 2 faze:

a. habituaţia – situaţie în care după intreruperea administrării medicamentului NU se produce sindromul de abstinenţă;

b. adicţia – situaţie în care sindromul de abstinenţă este bine exprimat.
Intoleranţa reprezintă starea de sensibilitate individuală sau de specie faţă de un medicament.

Ea poate fi:

• 
  înnăscută;
  
• 
  câştigată.
  

Intoleranţa înnăscută poate fi observată la toţi indivizii dintr-o specie.

Exemple: -cobaiul, hamsterul, chinchila au intoleranţă la penicilină;

-calul are intoleranţă la fenotiazină şi procaină;

-pisică are intoleranţă la aspirină şi fenol.

Atunci când intoleranţa se întâlneşte numai la anumiţi indivizi dintr-o specie poartă denumirea de idiosincrazie. Aceasta NU trebuie confundată cu alergia medicamentoasă. Ea se manifestă după prima doză de medicament sau la scurt timp de la începerea tratamentului. NU este vorba de o reacţie alergică acută, ci de o deficienţă genetică de metabolizare, incriminându-se anomalii enzimatice.

Intoleranţa câştigată (cumulare funcţională) este alergia medicamentoasă şi apare pe baza reacţiei Ag – Ac. Unele medicamente sunt Ag primare, altele devin Ag numai după ce se leagă de proteinele plasmatice = haptene.

Alergia medicamentoasă se poate manifesta prin:

• 
  şoc alergic medicamentos (şoc anafilactic);
  
• 
  tulburări alergice grave ce se traduc prin astm bronşic, febră, erupţii cutanate, edeme, urticarie, colici, tumefacţii auriculare, leucopenie, agranulocitoză.
  

Pot există uneori tulburări alergice uşoare care sunt ca şi cele anterioare însă cu exprimări mult mai slabe.
Şocul anafilactic

Este manifestarea cea mai gravă şi se declanşează uneori chiar în cursul administrării; ex: la bovine, în cazul administrării serului de iapă gestantă pot apare următoarele fenomene: dispnee intensă, prurit cutanat, tremurături musculare, creşterea temperaturii corporale, salivaţie abundentă, edem facial, puls slab, respiraţie şuierătoare, iar moartea poate surveni în circa 15 minute.

Medicaţia de elecţie în astfel de situaţii este adrenalina injectată subcutanat.

În medicina veterinară s-au semnalat reacţii alergice la:

• 
  antibiotice: ampicilină, penicilină, moldamin, oxitetraciclină, tylosin, griseofulvină, streptomicină;
  
• 
  sulfamide;
  
• 
  hormoni glucocorticoizi;
  
• 
  hormoni gonadotropi (corionici şi serici).
  

În medicina umană pentru precizarea diagnosticului se efectuează teste cutanate care au dezavantajul ca pot declanşa şocul anafilactic.
Fenomene ce au loc după asocierea medicamentelor

Prin asocierea a două sau mai multe medicamente se urmăreşte fie un efect sinergic, fie un efect antagonic.

Sinergismul (gr. sin = împreună, ergos = putere) reprezintă acţiunea a două medicamente de a se completa reciproc în ceea ce priveşte efectul lor farmacodinamic.

Prin efectul sinergic se urmăreşte unul din următoarele obiective:

• 
  tratarea concomitentă a mai multor boli sau simptome;
  
• 
  lărgirea spectrului de acţiune;
  
• 
  potenţarea unui efect anume;
  
• 
  diminuarea reacţiilor adverse.
  

Sinergismul poate fi:

• 
  de însumare;
  
• 
  de potenţare.
  

Sinergismul de însumare se întâlneşte când cele două medicamente acţionează asupra aceluiaşi tip de farmacoreceptori:

A sau B

Avantajele acestui sinergism constau în:

• 
  lărgirea spectrului de acţiune;
  
• 
  diminuarea reacţiilor adverse.
  

Exemple: Suzotril reprezintă o asociere de 3 sulfamide:

-sulfametazina (absorbţie mai rapidă şi un nivel sangvin mai crescut);

-sulfacetamida (toleranţă renală mai bună);

-sulfatiazol (ajută la economicitatea produsului).

Sinergismul de potenţare se întâlneşte atunci când cele două medicamente acţionează pe farmacoreceptori diferiţi, dar au efecte de acelaşi sens.

A sau B.

Avantajele acestui sinergism constau în:

• 
  dozele parţiale pot fi reduse;
  
• 
  spectrul de acţiune poate fi lărgit;
  
• 
  pot fi reduse efectele nedorite.
  

Exemple: -în medicina umană, ½ doza de atropină şi 1/3 doza de papaverină reprezintă doza normală de atropină;

-în medicina veterinară, asocierea cloralhidratului cu MgSO₄ poate duce la reducerea dozei de cloralhidrat.

Cocteiulul medicamentos NU este un sinergism propriu-zis, ci este o sumă de medicamente cu care se tratează o boală.

Exemple: -atonia rumenală poate fi tratată cu: parasimpaticomimetice + purgative saline + cafeină. Fiecare substanţă are rolul său în vindecarea acestei afecţiuni;

-în medicina umană, reumatismul poate fi tratat cu: analgezice + antipiretice + antiinflamatorii + miorelaxante + vitaminele complexului B.

În astfel de situaţii, există pericolul unor biotransformări neaşteptate şi a unei toxicităţi crescute.

Antagonismul este proprietatea a două medicamente de a-şi anihila reciproc efectul datorită unor fenomene fizice, chimice sau farmacodinamice.

În medicină, acest fenomen se numeşte incompatibilitate.

El poate fi:

• 
  unilateral: se reduce numai efectul unuia dintre medicamente;
  
• 
  reciproc, când este vorba de efectele ambelor medicamente asociate.
  

Incompatibilităţi:

• 
  fizice: fenomenul de nemiscibilitate, insolubilitate, lichefiere reciprocă;
  
• 
  chimice: fenomenul de oxidare, reducere, neutralizare, precipitare, chelatare, etc. În general, aceste fenomene se folosesc pentru combaterea intoxicăţiilor;
  
• 
  farmacodinamice: se exprimă numai „in vivo” şi constau în efectele farmacodinamice opuse ale celor două medicamente.
  

Antagonismul direct se întâlneşte atunci când medicamentele au efect contrar asupra aceluiaşi farmacoreceptor; ex: parasimpaticomimeticele şi parasimpaticoliticele.

Antagonismul indirect se întâlneşte atunci când acţiunea este opusă, dar prin fixare pe farmacoreceptori diferiţi; ex: adrenalina este un vasoconstrictor, iar histamina are efect vasodilatator, ambele acţionează asupra aceeaşi funcţii, dar acţionează asupra unor elemente morfologice diferite.
Reacţiile adverse ale medicamentelor

Ramura farmacologiei care se ocupă cu studiul reacţiilor adverse poartă denumirea de farmacovigilenţă.

1. Reacţiile alergice se traduc prin urticarie, eczeme, şoc anafilactic sau edem Quinche. Cele mai cunoscute medicamente ce sunt alergice faţă de organism sunt penicilinele, sulfamidele, aminofenazona, acidul acetilsalicilic, etc. Unele medicamente pot deveni alergice faţă de organism în urma cuplării lor cu proteinele plasmatice.

Idiosincrazia – atunci când reacţia apare după prima administrare de medicament sau în urma administrării unor doze mici.

2. Reacţiile anafilactoide se produc în urma punerii în libertate la nivelul ţesuturilor a histaminei ce la rândul ei declanşează un întreg tablou clinic.

3. Reacţia de rezistenţă se produce în urma administrării repetate a medicamentului având drept urmare şi scăderea intensităţii efectelor farmacodinamice.

4. Reacţia de toleranţă acută (tahifilaxia) constă în diminuarea treptată a efectelor farmacodinamice până la abolirea lor. O repetare a administrării NU mai găseşte receptorii liberi.

5. Reacţia de toleranţă constă în diminuarea treptată a răspunsurilor la medicamentele ce se introduc treptat în organism; fenomenul se datorează fie accelerării metabolizării medicamentului, fie diminuării absorbţiei.

6. Reacţiile farmacogenetice – unii indivizi datorită caracteristicilor genetice manifestă reacţii adverse neobişnuite la medicamente, fenomenul datorându-se unor anomalii enzimatice ereditare; ex: sulfamide, acid acetilsalicilic şi salicilaţi, unii corticoizi, etc.

Reacţiile adverse se manifestă la doze terapeutice.

Testarea medicamentelor
Cercetarea farmacocinetică contribuie la aprofundarea principiilor active utilizate în terapie şi la fundamentarea ştiinţifică a celor mai recente produse farmaceutice.

Cercetarea farmacologică este un instrument de seamă al efectuării controlului al acţiunii farmacodinamice şi toxicităţii medicamentelor. Studiul complet şi complex al efectelor biologice ale medicamentelor este laborios, cercetările fiind migăloase şi mult extinse în timp.

Exemplu: dacă se cercetează 100 substanţe numai una poate ajunge să fie cercetată clinic; din 45 teste, abia una singură poate deveni medicament. Din 400 medicamente noi de acelaşi fel, foarte puţine rezistă timpului.

O cercetare a unui nou medicament durează circa 10 ani; ex: aspirina descoperită în 1836 (Gerhard) este valabilă şi astăzi (găsindu-se sub foarte multe forme).

În linii mari, cercetarea farmacologică porneşte iniţial de la structuri farmacognostice sau chimice cunoscute că ar avea efecte biologice. În continuare, se lucrează la grefarea anumitor radicali chimici, la combinarea de substanţe, etc. până se ajunge la noile produse, care de multe ori pot avea caracteristici chiar deosebite de cele ale substanţelor iniţiale. Evidenţierea acţiunii substanţelor nou-create se realizează într-o fază preclinică prin screening („a trece prin sită”) ce constă în efectuarea testărilor pe animalele de laborator şi totdeuna se bazează şi pe explorări fiziologice.

Screening-ul poate fi:

• 
  simplu: se materializează prin 1 – 2 teste simple în vederea descoperirii unei anumite acţiuni;
  
• 
  orb: constă în bateri de teste simple permiţând, rapid şi economic, însă aproximativ, punerea diagnsoticului de substanţe ce prezintă interes; se numeşte „orb” pentru că una dintre substanţe ce se foloseşte în experimentare NU are nici o acţiune = placebo (placeboterapie);
  
• 
  programat: cuprinde o baterie de teste riguroase ajungându-se la concluzii globale în legătură cu substanţele reţinute pentru calitatea lor.
  

O dată screening-ul terminat, substanţele de perspectivă se supun unor teste cantitative care elucidează relaţia dintre posologie (se referă la doze şi concentraţii) şi farmacodinamia lor.

În continuare, se fac teste de toxicitate acută, subacută şi cronică pe 2 – 3 specii de animale de laborator cărora li se administrează substanţe pe mai multe căi. Dacă medicamentele trec de testele de toxicitate urmează cercetările de farmacocinetică ce dau informaţii cu privire la modificările medicamentului în organism, de la absorbţie până la eliminare.

Mai departe, în a doua parte a cercetărilor în clinică se fac teste şi pe om în clinici, dar există normative (pentru asta, pacientul trebuie internat).

Se fac cercetări de mutageneză şi carcinogeneză (ex: thalidomid).

În România s-a elaborat o normă sanitar-veterinară (1992) de către Ministerul Agriculturii, care prin direcţia de specialitate s-a stabilit „Testarea, autorizarea, înregistrarea, controlul şi supravegherea produselor de uz veterinar şi a aditivilor furajeri”.

În această normă se tratează:

Capitolul I – Generalităţi – definiţii, principii generale de control, metodologii de preparare şi control, norme tehnice (toate se revizuiesc o dată la 5 ani).

Prin produs de uz veterinar se înţelege includerea produselor biologice, medicamentelor, dezinfectantelor, raticidelor, insecticidelor.

a. produse biologice de uz veterinar – sunt utilizate la animale pentru producerea unei imunităţi active sau pasive (vaccin, seruri imune, seruri alergene, antigeni, etc.).

b. medicamentul de uz veterinar este orice compus sau amestec de compuşi chimici de origine vegetală sau animală, condiţionate într-o formă farmaceutică, utilizate ca atare fără modificări care în urma administrării la un animal are drept scop diagnsoticarea, prevenirea, ameliorarea sau vindecarea unei stări patologice.

c. dezinfectantele sunt substanţe sau produse chimice ce în contact cu germenii infecţioşi au asupra lor o acţiune distructivă, neutralizantă.

d. raticidele (rodenticidele) sunt substanţe chimice cu acţiune toxică letală sau rapidă folosite în scopul distrugerii rozătoarelor dăunătoare şi vectoare de boli transmisibile.

e. insecticidele sunt substanţe chimice cu efect distrugător în masă a insectelor dăunătoare.

Aditivii furajeri constituie o grupă de ingrediente chimice ce se adaugă în anumite proporţii în nutreţurile combinate cu scopul de a satisface unele cerinţe privind stimularea ritmului de creştere, a producţiei animaliere, diminuarea consumului specific, profilaxia şi combaterea bolii, corectarea gustului şi mirosului (factori de palatabilitate).