Glavni urednik

RAZVOJ I PRIMJENA MODELA U KEMIJI I BIOINFORMATICI

DEVELOPMENT AND APPLICATION OF MODELS IN CHEMISTRY AND BIOINFORMATICS
Voditelj/ica projekta: dr. sc. Trinajstić Nenad

Tel. ++385 1 4680-095   e-mail: [e-mail]

Suradnici na projektu:
Bono Lučić, doktor kem. znanosti, znanstveni suradnik, doktor kem. znanosti, viši asistent
Sonja Nikolić, doktor kem. znanosti, viša znanstvena suradnica
Iva Marija Tolić-Nørrelykke, doktor biol. znanosti, viša asistentica, znanstvena novakinja
Nenad Trinajstić, doktor kem. znanosti, znanstveni savjetnik

Suradnici iz druge ustanove:
Ivan Bašic, doktor kem. znanosti, PLIVA d.d., Zagreb
Dragan Amić, doktor kem. znanosti, izvanredni profesor, Poljoprivredni fakultet, Sveučilište u Osijeku, Osijek
Subhash Basak, doktor kem. znanosti, Istraživački institut za prirodna bogatstva, Sveučilište u Minnesoti, Duluth, Minnesota, SAD
Karoly Heberger, doktor kem. znanosti, Središnji istraživački institut za kemiju Mađarske akademije znanosti, Budimpešta, Mađarska
Istvan Lukovits, doktor kem. znanosti, Središnji istraživački institut za kemiju Mađarske akademije znanosti, Budimpešta, Mađarska
Damir Nadramija, magistar fiz. znanosti, PLIVA d.d., Zagreb
Alan R. Katritzky, doktor kem. znanosti, Kemijski odjel, Sveučilište u Floridi, Gainesville, Florida, SAD

Vanjski suradnici:
Ante Miličević, dipl. inž. kemije, Zagreb, (volonter)

Program rada i rezultati na projektu:

Modifikacije ovih molekularnih deskriptora rađene su na način da se međuatomskim vezama koje imaju veću važnost za određeno molekularno svojstvo ili aktivnost pridoda drugačija težina prilikom izračuna deskriptora u odnosu na preostale veze u molekulama. Takav pristup ima svoje fizikalno-kemijsko objašnjenje i opravdanje te olakšava razumijevanje topoloških deskriptora i modela koji se dobiju s pomoću modificiranih topoloških deskriptora. Istraživanja su provedena na različitim skupinama molekula za različita svojstva i aktivnosti molekula. Računalni program CROMsel za izbor najznačajnijih podskupina deskriptora u višeregresijske modele uspoređen je s metodom temeljenom na genetskom algoritmu i metodama za postupni izbor deskriptora koje su uključene u standardne programe Cerius2 i CODESSAu 2.21. Usporedba na svakom od skupova (modeliranje viskoznosti, modeliranje biološke aktivnosti benzodiazepina, pirimidina, kinona, analoga antimicina) pokazala je da su modeli dobiveni s pomoću programa CROMRsel jednostavniji, i da imaju bolje statističke parametre. Mjerili smo viskoelastična svojstva stanice i gibanje organela unutar stanice uz pomoć "optičke pincete". Pronašli smo da se organele kreću subdifuzijom, a ne običnom difuzijom. Subdifuziju vjerojatno uzrokuje elastična aktinska mreža i membranske strukture u citoplazmi. Nedavno smo počeli istraživanje mikrotubula u živim stanicama uz pomoć multifotonskog mikroskopa. Središnja je tema ovog projekta mehanika mitotičkog vretena, a posebice mehanizam rasta i orjentacije vretena.

Research programme and results:

Research on the optimization and application of existing and development and application of new distance-related molecular descriptors was performed. Novel variants of modified Zagreb group indices, as well as Wiener, Hosoya, Harary index and path number based indices were introduced. Modifications of indices were performed in such a way that increased weights were associated to interatomic bonds having greater contribution to a specific molecular properties. Investigations were performed on different classes of molecules and molecular properties/activities. Computer program CROMRsel for selection of the most important sub-sets of descriptors into the multivariate regression models was compared with the method based on genetic algorithm, and stepwise descriptor selection methods involved into the standard computer programs Cerius2 and CODESSA 2.21. In each comparative study (viscosity modeling, modeling of biological activities of benzodiazepines, pyrimidines, carboquinones, and antimycin analogues), models obtained by the CROMRsel were simpler and had better statistical parameters. Viscoelastic properties of living cells and the movement of cell organelles were investigated using optical tweezers. It was found that the organelles do not perform normal diffusion, but subdiffusive motion. This subdiffusive behavior is most likely due to the elastic actin network and membranous structures in the cytoplasm. Recently, we started investigations of microtubules in living cells using a multiphoton microscope. This research focuses on the mitotic spindle, in particular on the origin of forces during spindle elongation and orientation.

Oznaka: 0098035

STRUKTURNA I BIOLOŠKA ISTRAŽIVANJA NOVIH KOMPLEKSNIH SPOJEVA

STRUCTURAL AND BIOLOGICAL INVESTIGATIONS OF NEW COMPLEX COMPOUNDS
Voditelj/ica projekta: dr. sc. Ljerka Tušek-Božić

Tel. ++385 1 4571217   e-mail: [e-mail]

Suradnici na projektu:
Manda Ćurić, doktorica kem. znanosti, znanstvena suradnica
Dejan Plavšić, doktor kem. znanosti, viši znanstveni suradnik
Ljerka Tušek-Božić, doktorica kem. znanosti, znanstvena savjetnica

Tehnički suradnici:
Lidija Prežec, peračica suđa (25%)

Suradnici iz druge ustanove:
Erik De Clercq, doktor med. znanosti, Rega Institute for Medical Research, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgija (konzultant)
Ariella Furlani, doktorica biol. znanosti, Universita degli Studi di Trieste, Rim, Italija (konzultantica)
Ivanka Matijašić, doktorica kem. znanosti, Prirodoslovno-matematički fakultet, Zagreb (konzultantica)
Henrika Meider, doktorica kem. znanosti, znanstvena savjetnica, u mirovini (konzultantica)
Ljiljana Paša-Tolić, doktorica kem. znanosti, Pacific Northwest National Laboratory, Richland WA, USA (konzultantica)
Milan Šoškić, doktor kem. znanosti, Agronomski fakultet, Zagreb (konzultant)
Program rada i rezultati na projektu:

Istraživanja u okviru projekta obuhvaćaju kompleksne spojeve određenih strukturnih i bioloških svojstava. Usmjerena su ponajprije na ispitivanje interakcija metala s organskim ligandima koji mogu poslužiti kao modeli za biološki aktivne molekule. Istraživanja obuhvaćaju sintezu i karakterizaciju liganada i njihovih kompleksa, te ispitivanje mehanizma reakcija kompleksiranja i stabilnosti kompleksa. U tu svrhu primjenjuju se različite spektroskopske metode (IR, UV/Vis, NMR, MS), rentgenska strukturna analiza te termička, magnetska i konduktometrijska mjerenja. Biološka svojstva organskih liganada i kompleksa ispituju se određivanjem njihove in vitro antitumorske i in vitro antivirusne aktivnosti na različitim staničnim kulturama ljudskog i životinjskog podrijetla. Pripravljeni su biološki aktivni neutralni i ionski halogenidni kompleksi platine(II) s esterima 2-kinolilmetilfosfonske kiseline. Razmatrana je antitumorska aktivnost pojedinih vrsta kompleksa u ovisnosti o njihovim fizičko-kemijskim i strukturnim svojstvima. Istraživanja su pokazala da na aktivnost znatno utječu topljivost i lipofilnost kompleksa, čvrstoća metal-halogen veze, mogućnost vezanja kompleksa vodikovim vezama uz nukleobaze DNK te sterički faktori. Pripravljeni su strukturno različiti kloridni kompleksi paladija(II) s dietil [alpha-(4-benzenazoanilino)-2-hidroksibenzil]fosfonatom; mononuklearni adicijski te binuklearni adicijski i ciklopaladirani kompleks. Tijekom istraživanja uočeno je da se u većini organskih otapala oba tipa paladijevih adukata spontano pregrađuju u ciklopaladirani kompleks, te je ispitivan mehanizam reakcija transformacije kompleksa koje dovode do ciklometalacije. Ispitivani su kompleksni spojevi natrija, kalija i amonij iona s krunastim eterima različite veličine polieterske šupljine. Utvrđeno je da konformacijske promjene u polieterskom prstenu ovise o veličini kationa i njegovom ionskom karakteru te o veličini i fleksibilnosti polieterske šupljine. Nastavljena je suradnja na istraživanjima alkil amonijevih kationskih i katanionskih površinski aktivnih tvari te bakrovih kompleksa s 1,4-benzodiazepinima.

Predložena je nova 2-D grafička reprezentacija sekvenci DNA, koja čuva informaciju o susjedstvu baza u nizu i omogućuje numeričku karakterizaciju sekvenci. Provedena je kvantitativna analiza sličnosti između kodirajućih sekvenci prvog eksona β-globinskog gena različitih vrsta temeljena na novoj reprezentaciji. Predložen je novi opisivač složenosti molekula, koji uzima u obzir simetriju molekularnog grafa i specifičnost strukturnih komponenata koje se razmatraju. Predložena je numerička karakterizacija proteomskih mapa temeljena na klaster grafu. Konstruirani su opisivači proteomskih mapa visoke osjetljivosti na promjene u mapama izazvane toksičnim sredstvima. Provedeno je proširenje Z-indeksa na opće grafove, koji mogu reprezentirati nezasićene sustave i heterosustave. Istraženo je ponašanje Z-indeksa u odnosu na strukturne karakteristike grafova kao što su veličina, grananje, cikličnost i petlje.

Research programme and results:

The research programme of the project comprises investigations of the novel complex compounds with specific structural and biological properties. Special attention is directed to the study of interactions of metal ions with organic ligands, which could be used as model for biologically active molecules. The investigations include preparation and characterization of the ligands and their complexes, as well as studying the mechanism of complexation reactions and stability of the complexes. Various spectroscopic methods (IR, UV/Vis, NMR, MS), X-ray structure analysis and thermal, magnetic and conductometric measurements are applied for these investigations. The biological properties of organic ligands and their complexes are examined by evaluation of their in vitro antitumor and in vitro antiviral activity on different assay systems including human and animal cell lines. The new neutral and ionic biological active platinum(II) halide complexes with esters of 2-quinolylmethylphosphonic acid were prepared. On the basis of the obtained results, the influence of physicochemical and structural properties of various types of complexes on their antitumor activity was discussed. It was shown that biological activity greatly depends on solubility and lipophilicity of the complex, breaking ability of the metal-halide bond, rate and type of DNA binding and the steric factors. Structurally different palladium(II) complexes of [alpha-(4-benzeneazoanilino)-2-hydroxybenzyl] phosphonate; mononuclear adduct as well as binuclear adduct and cyclopalladated complex, were prepared. In the most of organic solvents both adducts undergo spontaneous rearrangement into the cyclopalladated complex. The mechanism of this rearrangement was examined. The study of sodium, potassium and ammonium complexes of crown ethers with various cavity sizes were carried out. It was shown that the conformation changes observed in the coordinated macrocyclic ring are influenced by the size and ionic character of the cation, and by the flexibility and cavity size of the macrocycle. It was continued the collaboration in studying alkyl ammonium cationic and catanionic surfactants and copper complexes with benzodiazepine ligands.

A novel 2-D graphical representation of DNA sequences preserving information on sequential adjacency of bases and allowing numerical characterization was put forward. The analysis of similarity/dissimilarity among the coding sequences of the first exon of β-globin gene of different species based on the novel representation was carried out. A novel index of molecular complexity, which takes into account the symmetry of a molecular graph and the specificity of structural components considered, was proposed. A novel numerical characterization of proteome maps based on the construction of a cluster graph was proposed. Several map descriptors showing considerable sensitivity to perturbation of proteome maps by toxicants were constructed. The Z-index was extended to general graphs that may represent unsaturated systems and heterosystems. The behaviour of the Z-index in regard to structural characteristics of graphs such as size, branching, cyclicity, multiple edges and loops was investigated.

Oznaka: 0098037

BIOFIZIKA MEĐUDJELOVANJA LIPOPROTEINA I AKTIVNIH TVARI

BIOPHYSICS OF LIPOPROTEIN INTERACTIONS WITH ACTIVE SUBSTANCES
Voditelj/ica projekta: dr. sc. Greta Pifat-Mrzljak

Tel. ++385 1 4561127   e-mail: [e-mail]

Suradnici na projektu:
Marina Ilakovac Kveder, doktor fiz. znanosti, znanstvena suradnica
Anita Kriško, dipl. inž. molekularne biologije, znanstveni novak
Greta Pifat-Mrzljak, doktor kem. znanosti, znanstvena savjetnica

Suradnici iz druge ustanove:
Mirjana Gavella, doktor kem. znanosti, znanstvena savjetnica
Vaskresenija Lipovac, doktor kem. znanosti, znanstveni savjetnik

Program rada i rezultati na projektu:

U okviru projekta stavljen je naglasak na:

1. karakterizaciju površine apoB-100 proteina lipoproteinskih čestica male gustoće (LDL) preko dostupnosti slobodnih tiolskih skupina apoproteina upotrebom različitih spektroskopskih metoda čiji rezultati ukazuju na domensku strukturu apoB-100 u toj lipid-protein suprastrukturi;

2. ulogu gangliozida u interakciji s LDL-om, naročito u odnosu na moguću oksidativnu modifikaciju tih čestica u procesu dijabetesa. Fluorescencijom je utvrđeno da ganglioizidi imaju protektivno djelovanje u modelnoj in vitro oksidaciji LDL .

Research programme and results:

In the frame of the project we have been working on:

1. characterization of the apoB-100 protein surface of low density lipoproteins (LDL) using different spectroscopic methods to probe the susceptibility of free thiol groups. The results are indicating the domain structure of apoB-100 in this protein-lipid suprastructure;

2. the role of gangliosides in the interaction with LDL which is of interest particularly in the oxidative modification process these particles are subjected in diabetes. It has been proved by fluorecence studies that gangliosides might have the protective role in model in vitro oxidation of LDL.

Oznaka: 0098038

ELEKTRONSKA SPINSKA REZONANCIJA U SUSTAVIMA S PARAMAGNETSKIM ČESTICAMA

ELECTRON SPIN RESONANCE IN SYSTEMS WITH PARAMAGNETIC PARTICLES
Voditelj/ica projekta: dr. sc. Boris Rakvin

Tel. ++385 1 4680 194   e-mail: [e-mail]

Suradnici na projektu:
Mladen Andreis, doktor kem. znanosti, viši znanstveni suradnik
Jelena Čulin, magistrica kem. znanosti, znanstveni novak
Dalibor Merunka, magistar fiz. znanosti, znanstveni novak
Boris Rakvin, doktor fiz. znanosti, znanstveni savjetnik
Srećko Valić, doktor kem. znanosti, znanstveni suradnik, 40%, Medicinski fakultet, Rijeka, 60%
Zorica Veksli, doktorica kem. znanosti, znanstvena savjetnica, u mirovini

Tehnički suradnici:
Liana Hoelbling, viša tehničarka

Suradnici iz druge ustanove:
Nadica Maltar-Strmečki, dipl. inž. fizike, asistent, Veterinarski fakultet, Zagreb

Program rada i rezultati na projektu:

Cilj projekta je istraživanje paramagnetskih defekata i njihove uporabe kao paramagnetskih proba u ispitivanju dinamike kristalne rešetke feroelektričnih i magnetskih sustava, te sintetičkih makromolekula. U ovim istraživanjima uglavnom se primjenjuje metoda elektronske spinske rezonancije (ESR) koja omogućuje istraživanja različitih tipova defekata u molekulskim strukturama te pruža uvid u dinamičku sliku samog centra i okolnih atomskih i molekulskih skupina.

U proteklom razdoblju na projektu objavljeno je 8 radova radova u CC časopisima. Održana su dva pozivna predavanja i 8 saopćenja (postera) na međunarodnim skupovima. Između objavljenih radova mogu se izdojiti dva primjera. U planarnom bakrenom kompleksu Cu₃(O₂C₁₆H₂₃)1.2C₆H₁₂ istraživano je sprezanje spinova bakra lociranih na vrhovima istostraničnog trokuta (JACS, 125 (2003) 5270, Comptes Rendus Chimie.6 (2003) 39). Na ovom modelnom sustavu molekularnih magneta EPR spektroskopijom istovremeno je detektirano osnovno singletno i više kvartetno stanje u širokom temperaturnom intervalu (12K-300K). Dobiveni parametri imaju značajnu ulogu u daljnjem razumijevanju kompleksnijih magnetskih sustava.

Istraživanja sintetičkih makromolekulnih sustava (smjesa i mreža) na temelju poliuretana metodama spinske probe i oznake pokazala su znatni utjecaj uvedenih funkcionalnih skupina na molekulsku dinamiku i fazno razdvajanje. Uočeni efekt maksimalnog povećanja slobodnog volumena kod određenog udjela funkcionalnih skupina (Polym. Int. 52 (2003) 1346) važan je pri pripravi materijala željenih uporabnih svojstava.

Research programme and results:

The objective of this project is to investigate paramagnetic defects and their application as paramagnetic probes in the study of dynamics of the crystal lattice of ferroelectric and magnetic systems as well as synthetic macromolecules. Electron spin resonance (ESR), a method which provides investigation of various types of defects in molecular structures and enables an insight to the dynamics of observed center including surrounding atomic and molecular groups, will be used. By using this method, a better understanding of microscopic parameters important for the prediction of macroscopic properties of molecular systems with short and long range order will be achieved.

In the collaboration with Chemistry Department at the Florida State University and Department of Chemistry at Texas A&M University the electron localization in the versatile model system Cu₃(O₂C₁₆H₂₃)1.2C₆H₁₂ for investigating the phenomenon of intramolecular magnetic exchange and spin frustration in a lattice containing three unpaired electron has been studied (B. Cage at al., Journal of the American Chemical Society. 125 (2003) , 18; 5270). The study was undertaken because studies of magnetic exchange in simple polynuclear paramagnetic clusters are a topic of current focus in magnetochemistry.

A new method for measurements of the magnetic field near the surfaces of nanomagnets Mn-12 acetate was suggested by employing the EPR spectroscopy (B. Rakvin et al., J. Mag. Res. 165, 260 (2003)).

In the polymer system with the hydrogen bonds successfully was investigated at segmental level by employing spin probe methods and it is shown that the method is superior to the other standard spectroscopic techniques. (J. Čulin et al., Polym. Int. 52, 1346 (2003)).

For the period of the one year (2003), 8 scientific papers in CC journals were published.

Oznaka: 0098039

MODELIRANJE NOVIH UGLJIKOVIH MATERIJALA

MODELLING OF NEW CARBON MATERIALS
Voditelj/ica projekta: dr. sc. Ante Graovac

Tel. ++385 1 098 9521   e-mail: [e-mail]

Suradnici na projektu:
Ivana Anđelić, prof. kemije i biologije, asistentica, znanstvena novakinja
Ante Graovac, doktor kem. znanosti, znanstveni savjetnik


Program rada i rezultati na projektu:

Studirali smo ugljikove nanocjevčice i računali njihovu pi-elektronsku strukturu i broj Kekuleovih struktura. Za posebnu klasu ovih cjevčica, tzv. torusene, studirali smo pripadne matrice udaljenosti te "leapfrog" transformacije u ovoj klasi. Istraživan je također Szeged indeks u fasciagrafovima.

Research programme and results:

Carbon nanotubes have been studied and their pi-electron structure and the number of Kekule structures have been calculated. Distances as well as leapfrog transformations in a special class of nanotubes, so called torusenes, have been studied. The Szeged index of fasciagraphs has been also investigated.

Oznaka: 0098040
MEĐUDJELOVANJE BIOMEMBRANA S AMINOKISELINAMA I PEPTIDIMA

INTERACTIONS OF MEMBRANES WITH AMINO ACIDS AND PEPTIDES
Voditelj/ica projekta: dr. sc. Vesna Nöthig-Laslo

Tel. ++385 1 4561 136   e-mail: [e-mail]

Suradnici na projektu:
Krunoslav Mirosavljević, dipl. inž. kemije, znanstveni novak
Vesna Nöthig-Laslo, doktor kem. znanosti, viša znanstvena suradnica

Suradnici iz druge ustanove:
Ruža Frkanec, dipl. inž. kemije, viši asistent

Program rada i rezultati na projektu:

Za razvoj uspješnih metoda prijenosa lijekova ugrađenih u liposome do ciljanih stanica, od primarnog je značaja poznavanje fizikalno-kemijske prirode međudjelovanja farmakološki aktivnih biomolekula s liposomima. Metodama elektronske spinske rezonancije proučavani su peptidi imunomodulatorske aktivnosti: peptidoglikanmonomer i adamantantripeptidi ugrađeni u liposome. Rezultati su objavljeni u znanstvenom časopisu: R. Frkanec, V. Noethig-Laslo, B. Vranešić, K. Mirosavljević, J. Tomašić (2003) Biochim. Biophys. Acta 1611, 187-196.

U okviru hrvatsko-slovenskog bilateralnoig projekta "Studij međudjelovanja biomembrana s aminokiselinama i peptidima" razvijana je EPR metoda, ESEEM, za proučavanje permeabilnosti liposoma za molekule vode. Jedan rad prihvaćen je za tisak: V. Noethig-Laslo, P. Cevc, D. Arčon, M. Šentjurc. Origin of Life and Evolution of the Biosphere.

Proučavani su bakrovi kompleksi s aminokiselinama obzirom na njihovu farmakološku aktivnost.

Na drugoj međunarodnoj konferenciji o biomedicinskoj spektroskopiji (5-8. srpnja 2003, London, VB) održala sam pozivno predavanje "A spin labelling study of immunomodulating peptidoglycanmonomer and adamantyltripeptides entrapped into liposomes".

U COST kemija D 27 akciji "Prebiotska kemija i rana evolucija" u kojoj sam nominirani predstavnik Hrvatske u radnom predstavništvu (MC), gdje djelujem i kao koordinator radne grupe WG0006/03: "Preparation and properties of Functionalized vesicles as protocell models" sudjelovala sam od 10. do 13. 12. 2003.na 2. COST D 27 workshopu u Budimpešti.

Research programme and results:

A development of an efficient method for the drug delivery into the targeted cells, a knowledge of physical and chemical propeties of interactions between pharmaceuticaly active drugs with liposomes is of an essential importance. Peptidoglycanmonomer and adamantyltripeptides incorporated into liposomes were studied by the electron spin resonance. The results were reported in: R. Frkanec, V. Noethig-Laslo, B. Vranešić, K. Mirosavljević, J. Tomašić (2003) Biochim. Biophys. Acta 1611, 187-196.

The EPR method, ESEEM was developed for the study of water permeability into the liposomes. One paper was acceepted for publication: V. Noethig-Laslo, P. Cevc, D. Arčon, M. Šentjurc. Origin of Life and Evolution of the Biosphere.This work was done within bilateral project between Croatia and Slovenia "Investigation of interactions between biomembranes, aminoacids and peptides".

The invited lecture, V. Noethig-Laslo: "A spin labelling study of immunomodulating peptidoglycanmonomer and adamantyltripeptides entrapped into liposomes" was given at the Second International Conference on Biomedical Spectroscopy, (5-8. July, 2003, London, GB).

In COST chemistry D 27 action "Prebiotic Chemistry and Early Evolution", V. Noethig-Laslo acts as the Croatian representative and the coordinator of the working group WG 0006/03 "Preparation and properties of Functionalized vesicles as protocell models" in the 2nd. Workshop of COST D 27 action in Budapest.

Oznaka: 0098041