Granülopoez



Yüklə 362.34 Kb.
səhifə5/5
tarix18.01.2018
ölçüsü362.34 Kb.
1   2   3   4   5

Damar spazmı


Kan damarı kesildikten veya yırtıldıktan hemen sonra travmanın damar üzerine etkisi ile damar duvarı kasılır Bu durum hasarlanan damardaki kanamanın azalmasına neden olur. Kasılma; sinirsel refleksler, lokal miyojenik spazm ve hasarlanan dokular ile trombositlerden kaynaklanan lokal humoral faktörler sonucu gelişir. Sinirsel refleksler; hasarlanan damar ve çevre dokulardan kaynaklanan ağrı veya diğer uyarılar ile başlatılır. Vazokonstrüksiyonun büyük kısmı olasılıkla damar duvarına doğrudan hasarla başlayan lokal miyojenik kasılmalar sonucu gelişir. Daha küçük damarlarda vazokonstrüksiyonun büyük kısmından vazokonstrüktör bir madde olan tromboksan A2'yi serbestleten trombositler sorumludur.

Damar ne kadar çok zedelenirse spazm derecesi o kadar büyük olur. Buna göre keskin bir aletle yaralanan kan damarı ezilen bir damardan daha çok kanar. Bu lokal damar spazmı dakikalar ve hatta saatlerce sürebilir ve bu süre içinde trombosit tıkacı oluşumu ve kan pıhtılaşması gelişir.

Hemostaz olayında damar spazmının değeri, bir şahsın bacağında ezilme şeklinde bir travma olduğu zaman gösterilebilir. Bu şartlarda, anterior tibial arter gibi büyük bir arterin zedelenmesinde bile kuvvetli spazm yardımıyla letal kan kaybı önlenebilir.
Trombositlerin fiziksel ve kimyasal özellikleri

Yaşam süreci içinde vücutta hergün birçok küçük damarsal delikler oluşur. Bunlar genellikle kan pıhtısı yerine trombosit tıkaçları ile kapatılır. Damar bütünlüğünün sağlanmasında önemli görevleri olan trombositler; yuvarlak ya da oval 1-4 mikron çapında küçük disk şeklinde kan hücreleridir. Kemik iliğinde megakaryositlerden oluşur. Megakaryositler kemik iliğinde hematopoetik serinin oldukça büyük hücreleridirler. Kemik iliğinde ya da kana geçtikten bir süre sonra özellikle pulmoner kapillerlerden geçmeye çalışırken parçalanarak trombositleri oluştururlar. Trombositlerin kandaki normal konsantrasyonları 150.000-400.000/ mm3 dür.

Nükleusları olmamasına ve çoğalmamalarına karşın trombositler hücrenin birçok fonksiyonel karakteristiklerini taşırlar. Sitoplazmalarında çeşitli aktif faktörler vardır. Bunlar:1- Trombositlerin kasılmasını sağlayan ve kas hücrelerindekine benzeyen aktin ve miyozin molekülleri ile diğer bir kontraktil protein olan trombostenin; 2- Çeşitli enzimleri sentezleyen ve çok miktarda kalsiyum iyonlarını depolayan endoplazmik retikulum ve golgi cihazının kalıntıları, 3- Mitokondri, ATP ve ADP oluşturabilen enzim sistemleri, 4- Lokal hormonlardan birçok damarsal ve diğer lokal doku reaksiyonlarını sağlayan prostaglandinleri sentezleyen enzim sistemleri, 5- Daha sonra kan pıhtılaşmasıyla ilişkili olarak tartışılacak önemli bir protein olan fibrin stabilize edici faktör, 6- Damar endotel hücrelerinin, damar düz kas hücrelerinin ve fibroblastların çoğalma ve büyümelerinin ve böylece hasarlı damar duvarlarının onarımı için gerekli hücresel büyümeyi sağlayan büyüme faktörü.

Trombositlerin hücre membranı da önemlidir. Yüzeylerini kaplayan glikoprotein örtüsü trombositlerin normal endotele yapışmasını önlerken, damar çeperlerinin hasarlanan alanlarına, özellikle zedelenen endotel hücrelerine ve damar çeperinde daha derinlerde açığa çıkan kollajene yapışmalarını sağlar. Aynı zamanda, membranda çok miktarda fosfolipidler bulunur. Bunlar daha sonra tartışılacağı gibi kan-pıhtılaşma sürecini birçok noktada aktive edici rol oynar.

Trombositlerin yarı ömrü dolaşımda 9-11 gündür; bu süre sonunda yaşam süreçleri sona erer ve dolaşımdan başlıca doku makrofajları tarafından uzaklaştırılırlar. Trombositlerin yarısından fazlası kanın dalakta sıkı trabeküler ağ yapısından geçmesi sırasında, makrofajlar tarafından tutularak kandan uzaklaştırılır.
Trombosit tıkaç mekanizması

Damar yırtıklarının kapanması trombositlerin önemli bazı fonksiyonlarına dayanmaktadır. Trombositler hasara uğrayan damar yüzeyine, örneğin; damar yüzeyindeki kollajen liflere ve hatta hasarlı endotel hücrelerine dokundukları zaman karakteristiklerini değiştirirler. Şişmeye başlarlar; düzensiz bir şekil alarak yüzeylerinden sayısız psödopodlar uzatırlar kontraktil proteinleri güçlü bir şekilde kasılarak çok sayıda aktif faktörler içeren granüllerin serbestlemelerini sağlarlar, yapışkan hale gelirler ve dokulardaki kollajene ve Von Willebrand Faktörü denen bir proteine tutunurlar, çok miktarda ADP salgılarlar, enzimleriyle tromboksan A2'yi oluştururlar. ADP ve tromboksan A2 daha sonra çevredeki trombositlere etki ile onları da aktive eder ve bu yeni aktiflenmiş trombositlerde yapışkanlıkları sayesinde başlangıçta aktiflenmiş trombositlere yapışırlar. Böylece, damarın yırtılan herhangi bir noktasında, hasara uğrayan damar duvarı ya da damar dışı dokular gittikçe artan sayıda trombositin aktive olması ve bu aktiflenen trombositlerin de yeni trombositleri aktive etmesiyle gelişen bir kısır döngüyü başlatarak trombosit tıkacının oluşumunu sağlarlar. Başlangıçta zayıf olan bu tıkaç damar yırtığı küçükse kan kaybını önleyebilir. Ancak; pıhtılaşma sürecinin sonraki aşamalarında fibrin iplikleri oluşarak trombositlere bağlanır ve böylece sıkı ve dayanaklı bir tıkaç oluşur.


Damar deliklerinin kapatılmasında trombositlerin önemi. Eğer damardaki yırtılma küçükse, trombosit tıkacı kan kaybını tek başına tamamen durdurur. Ancak delik büyükse kanamayı durdurmak için trombosit tıkacına ek olarak kan pıhtılaşması da gerekir.

Trombosit tıkaç mekanizması gün içinde yüzlercesi görülen çok küçük damarlardaki ve endotel hücrelerindeki yırtıkların kapatılması için son derece önemlidir. Gerçekte; endotel hücrelerindeki çok sayıda küçük delikler genellikle trombositler tarafından kapatılırlar. Trombositler endotel hücreleriyle kaynaşarak bir endotel hücre membranı oluşmasını sağlarlar. Trombosit sayısı çok az olan bir kişide derialtında ve tüm internal dokularda normal kişilerde izlenmeyen yüzlerce küçük hemorajik odak gelişir.


Yırtılan damarda kan pıhtılaşması

Hemostazın üçüncü mekanizması kan pıhtısı oluşumudur. Damar duvarı ağır biçimde hasarlanmışsa 15-20 saniye içinde pıhtı gelişmeye başlar. Hasarlanma hafifse pıhtılaşma 1-2 dakika içinde ortaya çıkar. Hasarlanan damar duvarı ve trombositlerden kaynaklanan aktivatör maddeler ve hasarlanan damar duvarına yapışan plazma proteinleri pıhtılaşma sürecini başlatır.

Damarın yırtılmasından 3-6 dakika sonra eğer damardaki delik çok geniş değilse, açıklığın tümü ya da damarın yırtılan ucu pıhtı ile dolar, 20 dk. ya da 1 saat sonra pıhtı büzüşür (retrakte olur) ve damarı daha da fazla kapatır. Trombositler pıhtı retraksiyonunda da önemli rol oynarlar.

Pıhtı bir kez oluştuktan sonra iki ayrı yönde gelişme gösterebilir: 1- Fibroblastlarca istila edildikten sonra tüm pıhtı bağ dokusuna dönüşür ya da 2- Pıhtı eriyebilir. Damar duvarındaki küçük bir delikte oluşan pıhtı genellikle birkaç saat içinde fibroblastlarca istilaya uğrar (bu olay trombositlerden salgılanan büyüme faktörü ile kısmen hızlandırılır). Bu faaliyet pıhtının tümüyle fibröz dokuya dönüşmesi için 1-2 hafta kadar sürer. Diğer yandan, kanın dokulara sızmasında olduğu gibi; fazla miktarda kan pıhtılaşarak büyük bir pıhtı oluşturduğunda, pıhtının kendi içindeki özel maddeler aktif hale geçerek enzimatik etki ile pıhtıyı eritirler.



PIHTILAŞMA MEKANİZMASI
Temel teori: Kan ve dokularda kan pıhtılaşmasını etkileyen 50'den fazla önemli madde bulunmuştur. Bunların bazıları pıhtılaşmayı sağlar, bunlara prokoagülan denir, diğerleri pıhtılaşmayı inhibe ederler, bunlara ise antikoagülan denmektedir. Kanın pıhtılaşıp pıhtılaşmaması bu iki grup madde arasındaki dengeye bağlıdır. Normalde antikoagülanlar baskındır ve kan pıhtılaşmaz; ama bir damar zedelendiğinde hasarlanan alandaki prokoagülanlar aktive olarak antikoagülanlara baskın hale gelirler ve pıhtı oluşur.
Genel mekanizma: Koagülasyon konusunda çalışan tüm araştırmacılar pıhtılaşmanın 3 ana basamakta meydana geldiği konusunda birleşirler: 1- Damarın yırtılması ya da kanın kendisinin hasarlanmasına cevap olarak kanda bir düzineden fazla pıhtılaşma faktörünün rol oynadığı bir dizi kimyasal reaksiyonlar kompleksi meydana gelir. Net sonuç, aktive olan tüm maddelerin protrombin aktivatörü denen bir kompleks oluşturmasıdır. 2- Protrombin aktivatörü protrombinin trombine dönüşümünü katalizler. 3- Trombin bir enzim görevi yaparak fibrinojeni fibrin iplikçiklerine çevirir, daha sonra fibrin iplikçikleri trombositler, kan hücreleri ve plazmayı da içine alarak pıhtıyı oluşturur.

İlk olarak protrombinin trombine dönüşümüyle başlayan pıhtı oluşum mekanizmasını, sonra da geriye dönerek protrombin aktivatörünün oluştuğu pıhtılaşma işleminin basamaklarını tartışacağız.



Protrombinin trombine dönüşümü

Kan damarının yırtılması ya da kandaki bazı özel aktivatör maddelerin hasarlanması sonucu oluşan protrombin aktivatörü; ortamda yeterli Ca++ varlığında, protrombinin trombine dönüşmesine neden olur.

Bunu takiben trombin 10- 15 sn içinde fibrinojen moleküllerinin fibrin iplikçiklerine polimerizasyonuna sebep olur. Buna göre kan pıhtılaşmasında hız sınırlayıcı faktör genellikle protrombin aktivatörünün oluşumudur. Çünkü bu noktadan sonraki reaksiyonlar pıhtı oluşturmak için hızlı bir şekilde gelişir.

Trombositler de protrombinin trombine dönüşümünde önemli rol oynarlar. Çünkü protrombinin çoğu, hasarlanan dokuya daha önceden bağlanmış olan trombositler üzerindeki protrombin reseptörleri ile birleşir. Bu bağlanma, pıhtılaşmanın gerekli olduğu dokuda protrombinden trombinin oluşumunu hızlandırır.


Protrombin ve trombin

Protrombin 68.700 molekül ağırlığında α2 globulin yapısında bir plazma proteinidir. Normal olarak plazmada konsantrasyonu yaklaşık 15 mg/dl’dir Stabil olmayan bir proteindir ve kolayca daha küçük bileşiklere parçalanabilir. Bu bileşiklerden biri 33.700 molekül ağırlığı ile protrombinin hemen hemen yarısı kadar olan trombindir.

Protrombin karaciğerde sürekli olarak sentezlenir ve pıhtılaşma için vücudun tüm bölgelerinde kullanılır. Eğer karaciğerde protrombin üretimi azalırsa, plazmadaki konsantrasyonu bir ya da birkaç gün içinde normal pıhtılaşmayı sağlayacak miktarın çok altına düşer. Protrombinin normal oluşumu için karaciğerin K vitaminine gereksinimi vardır. Bu yüzden, K vitamini eksikliği ya da normal protrombin oluşumunu önleyen bir karaciğer hastalığının varlığı protrombin düzeyini, kanama eğilimine neden olacak kadar düşürebilir.
Fibrinojenin fibrine dönüşümü- pıhtı oluşumu
Fibrinojen: Fibrinojen plazmada 100-700 mg/dl miktarlarında bulunan yüksek molekül ağırlıklı (340.000) bir proteindir. Fibrinojen karaciğerde yapılır ve karaciğer hastalıklarında protrombin konsantrasyonu gibi bazen fibrinojenin dolaşımdaki konsantrasyonu da azalır.

Büyük moleküler yapısı nedeniyle normalde az miktarda fibrinojen interstisyel sıvılara geçer; fibrinojen koagülasyon işlemindeki esas faktörlerden biri olduğu için de interstisyel sıvı genellikle çok az pıhtılaşır ya da hiç pıhtılaşmaz. Ancak kapillerlerin permeabilitesi patolojik olarak artarsa fibrinojen pıhtılaşmaya yetecek miktarlarda doku sıvısı içine geçer ve plazma ve tam kanın pıhtılaşmasına benzer şekilde bu sıvılar da pıhtılaşır.


Fibrin oluşumunda trombinin fibrinojene etkisi:

Trombin proteolitik etkisi olan protein yapısında bir enzimdir. Fibrinojen üzerine etkiyle herbir fibrinojen molekülünden dört düşük molekül ağırlıklı peptidi ayırır ve diğer fibrin molekülleriyle kendiliğinden polimerize olma yeteneği taşıyan bir molekül olan fibrin monomer molekülleri saniyeler içinde pıhtının retikülümünü oluşturacak olan uzun fibrin iplikçiklerine polimerize olurlar.

Bu polimerizasyonun ilk aşamasında fibrin monomer molekülleri zayıf nonkovalan hidrojen bağlarıyla birarada tutulur ve yeni oluşan iplikçikler de diğerleriyle çapraz bağlar yapmaz. Bu yüzden oluşan pıhtı zayıftır ve kolayca çözülebilir. Sonraki birkaç dakika içinde fibrin retikulumunu oldukça güçlendirecek diğer bir işlem gelişir. Fibrin-stabilize edici faktör adı verilen, normalde plazma globulinlerinde az miktarda bulunan ama pıhtı içinde tutulan trombositlerden de salınan bir madde bu işlemi sağlar. Fibrin-stabilize edici faktör fibrin liflerine etki etmeden önce kendisi aktive edilmelidir. Fibrin oluşumuna sebep olan trombin aynı zamanda fibrin-stabilize edici faktörü de aktive eder. Bu aktif madde daha sonra, fibrin monomer molekülleri arasında kovalan bağlar ile komşu fibrin iplikçikleri arasında çok sayıda çapraz bağlar oluşturarak fibrin ağının üç boyutlu yapısını kuvvetlendirir.
Kan pıhtısı: Pıhtı tüm yönlerde uzanan ve kan hücreleri, trombositler ve plazmayı içinde tutan fibrin yumağından oluşmuştur. Fibrin iplikçikleri kan damarlarının hasarlanan yüzeylerine de yapışır, böylece pıhtı herhangi bir damar yırtığını kapatır ve kan kaybını önler.
Pıhtı retraksiyonu (büzüşmesi)- serum. Pıhtı oluştuktan sonra birkaç dakika içinde kasılmaya başlar ve genellikle 20-60 dakika içinde pıhtı içindeki sıvının çoğu ayrılır. Bu açığa çıkan sıvıya serum denir, çünkü içinde fibrinojen ve diğer birçok pıhtılaşma faktörleri bulunmaz. Serum plazmadan bu nedenle farklıdır. Bu faktörlerin yokluğu nedeniyle serum pıhtılaşamaz.

Pıhtının retraksiyonunda trombositler önemli rol oynar. Bu nedenle pıhtının retrakte olamaması dolaşımdaki trombosit sayısının azaldığının bir göstergesidir. Kan pıhtısı içindeki trombositlerin elektron mikrografileri trombositlerin farklı iplikçikleri birbirine bağlayacak şekilde fibrin iplikçiklerine tutunduklarını göstermektedir. Bunun yanısıra pıhtı içinde ki trombositler fibrin-stabilize edici faktör gibi bazı prokoagülan maddeleri salgılamaya devam ederek komşu fibrin iplikçikleri arasında daha fazla çapraz bağların oluşumunu sağlarlar. Ayrıca trombositler, yapılarında bulunan kontraktil proteinler olan trombostenin, aktin ve miyozin moleküllerini aktive ederek fibrine bağlı trombositlerin güçlü kasılmalarına yol açarlar ve bu şekilde pıhtı kasılmasına doğrudan katılırlar. Bu aynı zamanda fibrin ağının küçülmesine yardım eder. Kasılma trombin ve trombositlerin mitokondri, endoplazmik retikulum, golgi apareyi gibi organellerinde bulunan kalsiyum depolarından salınan kalsiyum iyonları ile aktive olur ve hızlandırılır.

Pıhtı retrakte olduğunda, yırtılan kan damarlarının uçları birbirlerine doğru çekilir ve böylece hemostazın son aşamasına ulaşılır.
Pıhtı oluşumunun kısır döngüsü

Kan pıhtısı gelişmeye başlar başlamaz dakikalar içinde çevresindeki kana da yayılır. Yani, pıhtının kendisi bir kısır döngü oluşturarak (pozitif feedback) daha fazla pıhtılaşmaya neden olur. Bunun en önemli nedenlerinden biri trombinin proteolitik aktivitesinin fibrinojenin yanısıra diğer birçok pıhtılaşma faktörleri üzerinde etkili olmasıdır. Örneğin; trombin protrombin üzerine doğrudan proteolitik etki göstererek daha fazla trombin oluşmasına yol açar ve bu da protrombin aktivatörü oluşumunda sorumlu pıhtılaşma faktörleri üzerine etkindir. Bu etkiler, faktör VII,IX,X,XI ve XII'nin aktivitelerinin hızlandırılması ve trombositlerin agregasyonudur. Kritik miktarda trombin oluştuğunda daha fazla kanın pıhtılaşmasına ve daha fazla trombin meydana gelmesine yol açan bir kısır döngü gelişir; böylece kan pıhtısı herhangi bir şekilde durduruluncaya kadar büyümeye devam eder.


Pıhtılaşmanın başlaması: protrombin aktivatörü oluşumu

Buraya kadar pıhtılaşma işleminin kendisini tartıştık. Şimdi en başa dönüp pıhtılaşmayı başlatan daha karmaşık mekanizmaları ele alalım. Bu mekanizmalar; damar duvarı ve komşu dokuların veya kanın travmaya uğraması ya da kanın hasarlanmış endotel hücreleriyle veya kan damarı endoteli dışındaki kollajen ve diğer doku elemanlarıyla teması sonucu aktive olur. Her durumda, protrombin aktivatörü oluşumuna yol açarlar ve bu da protrombinin trombine dönüşümüne ve tüm diğer pıhtılaşma aşamalarının gelişmesine neden olur.

Protrombin aktivatörü gerçekte birbirleriyle sürekli etkileşim halinde olan iki yolla oluşturulur. 1- Damar duvarı ve çevresindeki dokuların travmaya uğramasıyla başlayan ekstrensek yol ve 2- Kanın kendi içinde başlayan intrensek yol.

Hem ekstrensek ve hem de intrensek yolda bir seri farklı plazma proteinleri ve özellikle β-globulinler önemli rol oynar. Bunlara kan-pıhtılaşma faktörleri adı verilir ve çoğunlukla proteolitik enzimlerin inaktif formlarıdır. Aktif formlarına dönüştürüldüklerinde enzimatik etkileri ile pıhtılaşma işleminin seri reaksiyonlarına neden olurlar. Pıhtılaşma faktörlerinin çoğu Romen rakamlarıyla belirtilirler.Aktif formda oldukları belirtilmek istendiğinde ise Romen rakamının ardına bir küçük a harfi konulur; faktör VIII'in aktif formu VIII'a olarak gösterilir.


Pıhtılaşmanın başlamasında ekstrensek mekanizma

Protrombin aktivatörü oluşumunu başlatan ekstrensek mekanizma damar duvarının zedelenmesi veya ekstravasküler travmaya uğraması ile aktive olur.



  1. Doku faktörü serbestlenmesi: Travmatize dokudan doku faktörü ya da doku tromboplastini denen çeşitli faktörler serbestlenir. Bunlar başlıca doku membranlarından gelen fosfolipidler ile önemli bir proteolitik enzim içeren lipoprotein kompleksinden oluşur.

  2. Faktör X'un aktivasyonu Faktör VII ve doku faktörünün rolü: Doku faktörünün lipoprotein kompleksi koagülasyon faktörü VII ile kompleks oluşturur ve kalsiyum iyonları varlığında faktör X üzerine enzimatik etki göstererek aktif faktör X'u (Xa) oluşturur.

  3. Aktif faktör X'un protrombin oluşumu üzerine etkisi Faktör V'in rolü: Aktif faktör X hemen doku faktörünün parçası olan doku fosfolipidleriyle ya da trombositlerden serbestlenen fosfolipidlerle birlikte faktör V ile birleşerek protrombin aktivatörü denen kompleksi oluşturur. Bu da birkaç saniye içinde, protrombini trombine parçalar ve pıhtılaşma işlemi daha önce açıklandığı gibi devam eder. Başlangıçta protrombin aktivatörü kompleksi içindeki faktör V inaktiftir; fakat pıhtılaşma işlemi ve trombin oluşumu başladığında, trombinin proteolitik etkisiyle faktör V aktive olur. Bu daha sonra protrombin aktivasyonunu güçlü bir şekilde hızlandırır. Böylece son protrombin aktivatör kompleksinde, aktif faktör X protrombini trombine çeviren gerçek bir proteaz görevi yapar, aktif faktör V bu proteaz aktivitesini büyük ölçüde güçlendirir ve fosfolipidler ise olayı daha da hızlandırırlar.



Pıhtılaşmanın başlamasında intrensek mekanizma

Protrombin oluşumunu ve dolayısıyla pıhtılaşmayı başlatan ikinci mekanizma kanın kendisinin travmaya uğraması veya kanın travmatize bir damar duvarındaki kollajenle teması sonucu başlar ve aşağıdaki reaksiyonlar zinciri ile devam eder



  1. Kanın travmaya uğraması; Faktör XII'nin aktivasyonuna ve Trombosit fosfolipidlerinin serbestlenmesine neden olur. Kanın travmaya uğraması ya da damar duvarındaki kollajenle teması kanda iki önemli pıhtılaşma faktörünü değiştirir: faktör XII ve trombositler, faktör XII kollajenle veya cam gibi ıslanabilir bir yüzeyle temas ettiğinde yeni bir konfigürasyon alarak "aktif faktör XII" denen proteolitik bir enzime dönüşür. Aynı zamanda, kanın travmaya uğraması, trombositlerin de kollajene veya ıslanabilir bir yüzeye yapışarak (ya da başka bir nedenle) hasarlanmasına neden olur ve bunun sonucunda, daha sonraki pıhtılaşma reaksiyonlarında rol oynayan trombosit faktör 3 denen lipoproteini içeren trombosit fosfolipidleri ortama serbestlenir.

  2. Faktör XI'in aktivasyonu; Aktif faktör XII faktör XI'i enzimatik olarak aktive eder ki bu intrensek yolun ikinci aşamasıdır. Bu reaksiyon için ayrıca yüksek molekül ağırlıklı (HMW) kininojen'e gereksinim vardır ve prekallikrein ile de hızlandırılır.

  3. Faktör IX'un aktif faktör XI tarafından aktivasyonu. Aktif faktör XI sonra enzimatik etki ile faktör IX'u aktive eder.

  4. Faktör X'un aktivasyonu-Faktör VIII'in rolü: Aktif faktör XI, faktör VIII, trombosit fosfolipidleri ve travmatize trombositlerden salınan faktör 3 birlikte etki göstererek faktör X'u aktive ederler. Faktör VIII veya trombositlerin eksikliğinde bu aşamanın yetersiz olacağı açıktır. Faktör VIII klasik hemofili hastalarında eksik olan faktördür ve bu nedenle antihemofilik faktör olarak da adlandırırlır. Trombositler ise trombositopeni denen kanama hastalığında eksik olan pıhtılaşma faktörüdür.

  5. Protrombin aktivatörü oluşumunda aktif faktör X'un etkisi- Faktör V'in rolü: İntrensek yolun bu aşaması ekstrensek yolun son aşamasının aynısıdır. Yani, aktif faktör X, faktör V ve trombosit veya doku fosfolipidleriyle birleşerek protrombin aktivatörü kompleksini oluşturur. Bunu takiben, protrombin aktivatörü saniyeler içinde protrombinin trombine parçalanmasını başlatır ve bu şekilde daha önce bahsedildiği gibi pıhtılaşma işleminin son basamakları harekete geçmiş olur.


İntrensek ve ekstrensk yollarda kalsiyum iyonlarının rolü

İntrensek yolun ilk iki basamağı dışında, bütün reaksiyonların başlatılabilmesi veya hızlandırılabilmesi için kalsiyum iyonlarına gereksinim vardır. Bu nedenle kalsiyum iyonlarının yokluğunda kan pıhtılaşmaz.

Canlılarda kalsiyum iyon konsantrasyonu hiçbir zaman kanın pıhtılaşma kinetiğini etkileyecek düzeylere düşmez. Diğer yandan, bir kişiden kan alındığında kalsiyum iyon konsantrasyonu pıhtılaşma için eşik düzeyin altına düşürülerek kanın pıhtılaşması engellenebilir. Bu amaçla ya kan sitrat iyonları gibi maddelerle reaksiyona sokularak kalsiyum deiyonize edilir ya da oksalat iyonları ile kalsiyumun presipitasyonu sağlanır.
Ekstrensek ve intrensek yollar arasındaki etkileşim-kanın pıhtılaşmaya başlamasının özeti

Kan damarının yırtılmasından sonra pıhtılaşma süreci ekstrensek ve intrensek sistemlerin aynı anda aktivasyonu ile başlatılır. Doku faktörü ekstrensek yolu başlatırken, faktör XII ve trombositlerin damar duvarındaki kolejenle teması intrensek yolu aktive eder.

Ekstrensek ve intrensek yollar arasındaki en önemli farklardan biri ekstrensek yolun patlayıcı doğasıdır; bir kez başlatıldıktan sonra gelişme hızı yalnızca travmatize dokulardan serbestlenen doku faktörü ile kanda bulunan faktör X,VII ve V miktarları ile sınırlandırılabilir. Ciddi doku travmasında pıhtılaşma 15 saniye gibi kısa bir sürede oluşabilir. İntrensek yol ise daha yavaş gelişir; pıhtılaşmanın oluşması için 1-6 dakikaya gereksinim vardır.
Normal damar sisteminde pıhtılaşmanın önlenmesi, intravasküler antikoagülanlar
Endotel yüzeyi faktörleri: Normal damar sisteminde pıhtılaşmayı önleyen en önemli faktörler olasılıkla 1- endotelin düzgünlüğü; intrensek pıhtılaşma sisteminin aktivasyonunu önler, 2- glikokaliks tabakası; endotelin iç yüzüne absorbe olan mukopolisakkaridler pıhtılaşma faktörlerini ve trombositleri iterek pıhtılaşmanın aktivasyonunu engeller, 3- endotel membranına bağlı bir protein olan trombomodulin; trombini bağlar. Trombomodulin ile trombinin bağlanması pıhtılaşmayı yalnızca trombini ortamdan uzaklaştırmak suretiyle önlemez, fakat trombomodulin-trombin kompleksi bir plazma proteini olan protein C'yi aktive eder ve protein C, faktör V ve VIII'i inaktive etmek yoluyla antikoagülan etkinlik gösterir.

Endotel duvarı hasarlandığında, hem düzgünlüğünü ve hem de glikokalisk-trombomodulin tabakasını kaybeder; bunun sonucunda faktör XII ve trombositler aktive olarak pıhtılaşmanın intrensek yolu başlatılmış olur. Eğer faktör XII ve trombositler endotel altndaki kolajenle temas ederse, aktivasyon daha da güçlü olur.


Fibrinin antitrombin etkinliği ve antitrombin III: Kanın kendi içindeki en önemli antikoagülanlar trombini kandan uzaklaştıranlardır. Bunların arasında en güçlü etkinlik gösterenler: 1- Pıhtılaşma işlemi sırasında oluşan fibrin iplikçikleri, 2- antitrombin III veya antitrombin- heparin kofaktörü de denilen bir α-globulindir.

Pıhtı oluşumu sırasında protrombinden meydana gelen trombinin yaklaşık % 85-90'ı oluşan fibrin iplikçiklerine absorbe olur.Böylece pıhtının geniş alanlara yayılması engellenir.

Fibrin iplikçiklerine absorbe olmayan trombin ise antitrombin III ile birleşir. Antitrombin III trombinin fibrinojen üzerine olan etkisini bloke eder ve sonraki 12-20 dakika içinde bağlı durumdaki trombini inaktive eder.
Heparin: Diğer güçlü bir antikoagülan da heparindir. Normalde kandaki konsantrasyonu düşük olduğundan, yalnızca sınırlı fizyolojik koşullarda önemli antikoagülan etkinlik gösterir. Diğer yandan, klinikte bir farmakolojik ajan olarak damar içi pıhtılaşmayı önlemede çok daha yüksek konsantrasyonları yaygın şekilde kullanılır.

Heparin molekülü yüksek negatif yüklü konjuge bir polisakkariddir. Tek başına antikoagülan etkinliği çok az ya da hiç yoktur, fakat antitrombin III ile birleştiğinde antitrombin III'ün trombini uzaklaştırma etkinliğini yüz kattan bin kata kadar artırmak suretiyle antikoagülan etki gösterir. Bu nedenle, ortamda fazla miktarda heparin bulunduğunda, dolaşımdaki serbest trombinin antitrombin III ile uzaklaştırılması çok hızlı olur.

Heparin-antitrombin III kompleksi trombinin yanısıra diğer bazal aktif pıhtılaşma faktörlerini de ortamdan uzaklaştırarak antikoagülan aktiviteyi arttırırlar. Bu faktörler aktif XII, XI ve X'dir.

Heparin vücutta birçok farklı hücrede üretilir, fakat özellikle büyük miktarlarda heparin tüm vücutta perikapiller bağ dokusuna yerleşmiş olan bazofilik mast hücreleri tarafından yapılır. Bu hücreler tarafından sürekli olarak salgılanan az miktarda heparin dolaşım sistemine geçer. Ayrıca, fonksiyonel olarak mast hücrelerine benzeyen bazofillerde küçük miktarlarda heparini plazmaya serbestletirler.

Mast hücreleri akciğer kapillerlerini çevreleyen dokuda bol miktarda ve daha az olarak da karaciğer kapillerlerinde bulunurlar. Bu alanlarda neden çok miktarda heparine gereksinim olduğunu anlamak zor değildir. Yavaş akan venöz kanda oluşan pek çok embolik pıhtılar akciğer ve karaciğer kapillerlerine ulaşır ve buralarda yeterli miktarda heparinin varlığı daha fazla büyümesini öner.
Kan pıhtısının erimesi-plazmin

Plazma proteinleri plazminojen (profibrinolizin) adı verilen bir öglobulin içerirler ve bu protein aktive olduğunda plazmin (veya fibrinolizin) denen bir maddeye dönüşür. Plazmin pankreas salgısının en önemli proteolitik sindirim enzimi olan tripsine benzer yapıdadır. Bu enzim, fibrin iplikçiklerinin yanısıra çevre kanda bulunan fibrinojen, faktör V, faktör VIII protrombin ve faktör XII gibi maddeleri de sindirir. Bu nedenle kan pıhtısı içinde plazmin oluştuğunda, pıhtının erimesine ve pıhtılaşma faktörlerinin çoğunun haraplanmasına neden olur; hatta bazen kanın hipokoagülabilitesine yol açar.


Plazminojenin aktive olmasıyla plazmin oluşumu. Pıhtı erimesi: Bir pıhtı oluştuğunda, çok miktarda plazminojen de diğer plazma proteinleri ile birlikte pıhtının içinde tutulur. Fakat aktive olana kadar plazmine dönüşmez ya da pıhtıyı eritmez. Yaralanan dokular ve damar endoteli çok yavaş olarak doku plazminojen aktivatörü (t-PA) adı verilen güçlü bir aktivatör salgılarlar ve bu madde pıhtı kanamayı durdurduktan bir gün ya da daha sonra, plazminojeni plazmine çevirir ve pıhtıyı ortadan kaldırır. Gerçekte, kan akımının pıhtılarla bloke edildiği birçok küçük kan damarı bu mekanizma ile tekrar açılır. Bu nedenle, plazmin sisteminin özellikle önemli bir işlevi, başka türlü temizlenmesi mümkün olmayan ve eninde sonunda milyonlarca küçük periferik damarı tıkayacak olan küçük pıhtıları uzaklaştırmaktır.
İNSANDA AŞIRI KANAMAYA NEDEN OLAN DURUMLAR
Aşırı kanama kan pıhtılaşma faktörlerinden herhangi birinin eksikliği sonucu ortaya çıkabilir. Geniş çaplı araştırmalara konu olan üç özel tip kanama eğilimi bulunmaktadır. Bunlar: 1- K vitamini eksikliğine bağlı kanama, 2- Hemofili, 3- Trombositopeni dir.
K vitamini eksikliğine bağlı protrombin, faktör VII, faktör IX ve faktör X azalması.

Birkaçı dışında kan pıhtılaşma faktörlerinin çoğu karaciğerde yapılır. Bu nedenle, karaciğerin hepatit, siroz gibi hastalıkları pıhtılaşma sistemini bazen o kadar baskılayabilir ki, hastada ciddi kanama eğilimi ortaya çıkar.

Karaciğerde pıhtılaşma faktörlerinin yapımını baskılayan diğer bir neden de K vitamini eksikliğidir. K vitamini protrombin, faktör VII, faktör IX, faktör X ve protein C gibi beş önemli pıhtılaşma faktörünün yapımı için gereklidir. K vitamini yokluğunda bu pıhtılaşma faktörlerinin yetersizliği ciddi kanama eğilimine yol açabilir.

K vitamini intestinal kanalda bakteriler tarafından sürekli olarak sentezlenir. Bu nedenle, intestinal bakteri florası henüz gelişmemiş olan yeni doğanlar dışında, K vitamininin diyetteki eksikliğine bağlı yetersizliği normal insanlarda çok nadir görülür. K vitamini yağda eriyebildiği ve normalde yağlarla birlikte kana absorbe olduğu için gastrointestinal hastalıklarda, gastrointestinal kanalda yağ emiliminin bozulması sonucu sıklıkla K vitamini eksikliği görülür.

K vitamini eksikliğinin en sık nedenlerinden biri safra kanallarının tıkanması veya karaciğer hastalığı sonucunda karaciğerin safrayı gastrointestinal kanala salgılayamamasıdır. Safranın yetersiz olması yağ sindirimi ve emilimini bozar ve bu yolla K vitamininin emilimi de baskılanmış olur. Böylece karaciğer hastalıklarında, hem K vitamininin yetersiz emilimi ve hem de karaciğer hücrelerindeki hasara bağlı olarak protrombin ve diğer faktörlerin yapımı azalır. Bu nedenle, karaciğer hastalığı olan kişilere veya safra yolları tıkanıklığında cerrahi girişim öncesi hastalara K vitamini enjeksiyonu yapılır. K vitamini eksikliği olan kişiye operasyondan 4-8 saat önce K vitamini verilirse ve eğer karaciğer parankim hücrelerinin en az yarısı normal fonksiyon yapıyorsa, pıhtılaşma faktörleri operasyon sırasında aşırı kanamayı önlemeye yetecek düzeyde yapılırlar.
Hemofili

Hemofili hemen yalnızca erkeklerde görülen bir kanama eğilimidir. Vakaların % 85’i Faktör VIII eksikliğine veya anomalisine bağlıdır. Hemofilinin bu tipine hemofili A veya klasik hemofili adı verilir. ABD'de 10.000 erkekten 1'inde klasik hemofili vardır. Hemofili hastalarının kalan % 15'inde faktör IX eksikliğine bağlı kanama eğilimi görülür. Her iki faktör de dişi kromozomlarıyla resesif özellikli genetik geçiş gösterir. Bu nedenle, kadınlarda iki X kromozumundan en az biri uygun genleri taşıyacağından hemofili görülmez. Bununla birlikte kadınlar hemofili taşıyıcısı olabilirler; erkek çocuklarının yarısına hastalığı ve kız çocuklarının yarısına da taşıyıcılık özelliğini geçirirler.

Genetik yetersizliğin ciddiyetine bağlı olarak hemofilide kanama değişik derecelerde görülür. Kanama genellikle travmaya bağlıdır. Fakat ağır ve uzamış kanamaya neden olabilecek travma derecesi o kadar hafiftir ki çoğunlukla fark edilemez. Bir diş çekimi sonrası kanama haftalarca sürebilir.

Faktör VIII iki komponentten oluşmuştur: Mol. ağırlığı milyonlarla ölçülen büyük komponent ve mol. ağırlığı yaklaşık 230.000 olan küçük komponent. Küçük komponent pıhtılaşmanın intrensek yolunda çok önemlidir ve faktör VIII'in bu parçasının eksikliği klasik hemofiliye neden olur. Farklı karakteristik özellikler yaşıyan diğer bir kanama hastalığı olan von Willebrand hastalığı büyük komponentin yokluğuna bağlıdır.

Klasik hemofili bir kişide ağır ve uzamış kanama geliştiğinde gerçek anlamda etkin olan tek tedavi saflaştırılmış faktör VIII enjeksiyonudur. Faktör VIII çok pahalıdır ve yalnızca insan kanından ve çok az miktarda elde edilebildiğinden bulunması kısıtlıdır.
Trombositopeni

Trombositopeni dolaşım sistemindeki trombosit sayısının çok azalmasıdır. Trombositopenili kişilerde de hemofilideki gibi kanama eğilimi vardır. Fakat kanama genellikle hemofilidekinin aksine pek çok küçük venül ve kapillerlerden olur. Sonuçta vücut dokularında küçük, noktasal hemorajiler oluşur. Bu kişilerin cildinde görülen çok sayıda küçük morumsu lekeler nedeniyle hastalığa trombositopenik purpura adı verilir. Daha önce belirtildiği gibi, trombositler kapillerler ve diğer küçük damarlardaki ufak yırtıkların tamirinde önemli rol oynarlar.

Trombosit sayısı 50.000 /mm3' ün altına düşmedikçe kanama görülmez. Trombositlerin normal değerleri 150.000-400.000 /mm3 arasındadır. 10.000-l5.000 /mm3' ün altındaki düzeyler genellikle ölümcüldür.

Kanda spesifik trombosit sayımları yapılmadan bile trombositopeninin varlığı, kan pıhtısının retrakte olup olmadığına bakılarak anlaşılabilir. Çünkü daha öncede belirtildiği gibi pıhtı retraksiyonu normalde pıhtının fibrin ağında bulunan çok sayıdaki trombositlerden salınan birçok ek koagülasyon faktörlerine bağlıdır.

Trombositopenili kişilerin çoğunda idiyopatik trombositopeni denilen nedeni bilinmeyen bir hastalık vardır. Bu hastalar da trombositlere karşı gelişen ve onları haraplayan spesifik antikorlar saptanmıştır. Bu antikorlar bazen başka kişilerden transfüzyon sonucu ortaya çıkmakla birlikte, genellikle bilinmeyen bir nedenle kişinin kendi trombositlerine karşı otoimmunite oluşmasına bağlı olarak gelişir.

Trombositopeni hastalara çok miktarda trombosit içeren taze tam kan transfüzyonu kanamayı 1-4 gün içinde durdurabilir. Splenektomi de oldukça yararlı ve hatta bazen tamamen tedavi edicidir, çünkü dalak çok miktarda trombositi ve özellikle hasarlanmış olanları kandan uzaklaştırır.


İNSANDA TROMBOEMBOLİK DURUMLAR
Trombüs ve emboli: Bir kan damarında oluşan anormal pıhtıya trombüs denir. Pıhtı bir kez oluştuktan sonra, pıhtının yanından geçen kan pıhtıyı yerinden koparıp kan akımıyla birlikte sürükleme eğilimindedir; böyle serbest dolaşan pıhtılara emboli denir. Emboli genellikle dolaşım sisteminin dar bir noktasına gelinceye kadar dolaşımı durdurmaz. Bu nedenle büyük arterlerden veya sol kalpten kaynaklanan emboli beyin, böbrekler veya başka bir bölgedeki daha küçük sistemik arterler ve arteriyolleri tıkar. Venöz sistemden ve sağ kalpten kaynaklanan emboli ise akciğer damarlarına doğru sürüklenerek pulmoner arter embolizmine yol açar.
Tromboembolik durumların nedenleri: İnsanlarda tromboembolik olaylar genellikle iki nedene bağlıdır: 1- Damar endotel yüzeyinin düzgünlüğünün bozulması- arteriyoskleroz, enfeksiyon veya travma pıhtılaşma işlemini başlatır, 2- Kanın damarlarda akışının çok yavaşlaması da trombin ve diğer prokoagülanların sürekli yapımına bağlı olarak pıhtılaşmaya neden olur. Bunlar kandan başlıca karaciğerin Kupffer hücreleri olmak üzere makrofaj sistemi tarafından uzaklaştırılırlar. Eğer kan çok yavaş akıyorsa, lokal bölgelerde prokoagülanların konsantrasyonları pıhtılaşmayı başlatmaya yetecek düzeylere ulaşır. Kan hızlı aktığında ise bu maddeler hemen büyük miktarda kanla karışarak karaciğerden geçiş sırasında uzaklaştırılırlar.
Damar içi pıhtıların tedavisinde t-PA veya streptokinaz kullanımı: Genetik mühendisliğiyle elde edilmiş t-PA mevcuttur. t-PA kateter aracılığıyla tromboze bölgeye doğrudan verildiğinde plazminojenin plazmine dönüşümünü aktive eder ve plazmin de damar içi pıhtıyı eritir. Örneğin; bir koroner arterdeki trombotik tıkanmanın ilk bir saati içinde kullanılırsa kalp ciddi hasardan korunmuş olur.

Plazminojeni aynı yolla plazmine çeviren diğer bir madde de streptokinazdır. Bazı tip - hemolitik strepkokoklar tarafından yapılır ve koroner arterlerdeki pıhtıların eritilmesinde t-PA'ya eşit bir etkinlik gösterir.


Femoral venöz tromboz ve masif pulmoner emboli

Vücutta herhangi bir damarda pıhtılaşma hemen daima kan akımının saatlerce bloke olmasıyla meydana geldiğinden, yatağa bağımlı hastalarda immobilizasyon ve buna ek olarak dizlerin altına yastık konularak yükseltilmesi bir veya daha fazla bacak venasında staz sonucu sıklıkla damar içi pıhtılaşmaya yol açar. Daha sonra pıhtı başlıca yavaş kan akımı yönünde, bazen tüm bacak venleri boyunca büyüyerek, hatta ilyak vene ve vena kava inferiore kadar ulaşabilir. Sonra, her 10 vakadan birinde pıhtının büyük bir parçası damar çeperine tutunduğu yerden koparak, venöz kan içinde serbestçe hareket eder ve sağ kalbe ve oradan da pulmoner arterlere taşınarak pulmoner arterlerin masif tıkanmasına neden olur. Bu olaya masif pulmoner embolizm adı verilir. Eğer pıhtı her iki pulmoner arteri tıkayacak kadar büyükse hemen ölüm görülür. Eğer yalnızca bir pulmoner arter veya daha küçük bir dal tıkanırsa ölüm görülmeyebilir ya da pıhtı pulmoner damarlarda giderek büyür ve birkaç saat ya da birkaç gün sonra ölüme yol açabilir. Fakat yine t-PA tedavisi yaşam kurtarıcı olabilir.


Yaygın damar içi pıhtılaşma

Bazen pıhtılaşma mekanizması dolaşımın geniş alanlarında aktive olarak yaygın damar içi pıhtılaşmasına yol açar. Bu durum sıklıkla, vücutta büyük miktarda travmaya uğramış veya ölü dokulardan yüksek düzeyde doku faktörünün kana serbestlenmesi sonucu gelişir. Genellikle pıhtılar küçük fakat çok sayıdadır ve küçük periferik kan damarlarının büyük çoğunluğunu tıkarlar. Bu durum özellikle septisemik şokta, dolaşımdaki bakterilerin veya bakteri toksinlerinin- başlıca endotoksinlerin- pıhtılaşma mekanizmalarını aktive etmeleri nedeniyle gelişir. Küçük periferik damarların tıkanması dokulara oksijen ve diğer besin maddelerinin taşınmasını büyük ölçüde azaltır ve bu durum şok tablosunu daha da ağırlaştırır: Septisemik şokun %85 veya daha yüksek oranlarda letal olmasının nedenlerinden biri de budur.

Yaygın damar içi pıhtılaşmasının ilginç bir özelliği, hastanın sıklıkla kanamaya başlamasıdır. Bunun nedeni, çok miktarda pıhtılaşma faktörünün yaygın pıhtılaşma ile ortamdan uzaklaştırılması ve kalan kanın normal hemostazını sağlamak için çok az miktarda prokoagülan maddenin ortamda kalmasıdır.

KLİNİK KULLANIMDA ANTİKOAGÜLANLAR

Bazı tromboembolik durumlarda koagülasyon işleminin geciktirilmesi istenir. Bu amaçla çeşitli antikoagülanlar geliştirilmiştir. Bunların içinde klinikte en çok kullanılanlar heparin ve kumarinlerdir.


İntravenöz antikoagülan olarak heparin

Piyasada bulunan heparin birkaç farklı hayvan dokusundan elde edilmiş ve oldukça saf bir formda hazırlanmıştır. Kilogram başına 0.5- 1 miligram gibi düşük dozların enjeksiyonu normalde yaklaşık 6 dk olan pıhtılaşma zamanını 30 dk veya üzerine çıkarır. Pıhtılaşma zamanındaki bu değişiklik aniden ortaya çıkar ve bu sayede tromboembolik durumun ortaya çıkmasını hızla önler ya da gelişimini yavaşlatır.

Heparin etkisi yaklaşık 1.5-4 saat sürer. Enjekte edilen heparin kanda heparinaz enzimi tarafından parçalanır.

Antikoagülan olarak kumarinler

Bir kumarin, örneğin; warfarin hastaya verildiğinde, tümü karaciğerde yapılan protrombin, faktör VII, IX ve X düzeyleri düşmeye başlar ki bu olay, warfarinin bu bileşiklerin karaciğerde yapımı üzerine güçlü depresan etkisinin olduğunu göstermektedir. Warfarin bu etkisini, protrombin ve diğer üç pıhtılaşma faktörünün yapımı sırasındaki enzimatik reaksiyonlarda aktif bölgeler için K vitamini ile yarışarak ve böylece K vitamininin etkinliğini önleyerek gösterir.

Etkin dozda warfarin uygulandığında, kanın koagülan aktivitesi 12 saatin sonunda normalin %50'sine ve 24 saatin sonunda normalin %20'sine düşer. Diğer bir deyişle, koagülasyon işlemi hemen bloke olmaz, çünkü plazmada halen bulunan protrombin ve diğer faktörlerin tüketilmesi için zamana gereksinim vardır.

Kumarin tedavisi kesildikten 1-3 gün sonra koagülasyon normale döner.



Kanın vücut dışında pıhtılaşmasının önlenmesi

Vücut dışına alınan ve cam bir tüpte bekletilen kanın yaklaşık 6 dakikada pıhtılaşmasına karşın, silikonize kaplarda tutulan kan 1 saat ya da daha uzun bir süre pıhtılaşmaz. Bu gecikmenin nedeni, silikonize yüzeylerin, intrensek pıhtılaşma mekanizmasını başlatmada önemli rol oynayan trombositler ve faktör XII'nin temasla oluşan aktivasyonunu önlemesidir. Diğer yandan normal cam tüplerde temas sonucu aktivasyon nedeniyle hızla pıhtı oluşumu gözlenir.

Heparin vücut dışında da kanın pıhtılaşmasını önlemede kullanılabilir. Özellikle, kanın kalp-akciğer makinasından veya yapay böbrekten geçip tekrar kişiye dönmesi gereken tüm cerrahi işlemlerde heparin kullanılır.

Kanda kalsiyum iyon konsantrasyonunu düşüren çeşitli maddeler de vücut dışında kanın pıhtılaşmasını önlemek için kullanılabilir. Örneğin, çok az miktarda çözünür oksalat bileşiklerinin kan örneğine karıştırılması plazmada kalsiyum oksalatın çökmesine ve kalsiyum iyonu düzeylerinin pıhtılaşmayı bloke edecek kadar düşmesine yol açar.

Pıhtılaşmanın önlenmesinde kullanılan diğer bir kalsiyum deiyonize edici madde sodyum, amonyum veya potasyum sitrattır. Sitrat iyonları kanda kalsiyum iyonları ile birleşerek iyonize olmayan kalsiyum bileşikleri oluştururlar ve iyonize kalsiyum azlığı pıhtılaşmayı engeller. Sitrat antikoagülanların oksalat antikoagülanlardan önemli bir üstünlüğü oksalatın vücuda toksik olmasına karşın bir miktar sitratın intravenöz olarak enjekte edilebilmesidir. Enjeksiyondan sonra sitrat iyonları birkaç dakika içinde karaciğer tarafından kandan uzaklaştırılarak glikoza polimerize olur veya enerji için doğrudan metabolize olurlar. Bu nedenle, sitratla pıhtılaşması durdurulmuş 500 ml kan birkaç dakika içinde herhangi bir soruna yol açmaksızın alıcıya enjekte edilebilir. Eğer karaciğerde bir hasar varsa ya da büyük miktarda sitratlı kan veya plazma çok hızlı olarak verilirse, sitrat iyonları yeteri kadar hızlı uzaklaştırılamayabilir ve sitrat kan kalsiyum düzeyini büyük ölçüde azaltarak tetaniye ve konvülziyon sonucu ölüme yol açabilir.


Hazırlayan: Prof.Dr.Sena ERDAL




KAN GRUPLARI
Kan grupları hematolojide olduğu kadar, antropoloji, biyokimya, iç hastalıkları, cerrahi, adli tıp, genetik ve immünoloji dallarında da büyük önem taşır. İnsanda çok sayıda kan grubu sistemi tanımlanmıştır. Bunlar arasında AB0 ve Rhesus (Rh) sistemleri kan transfüzyonu ve klinik yönden önemli bir yere sahiptir.

Kan grupları serolojisi, antijen, antikor ve antijen-antikor-kompleksi reaksiyonlarına dayanır. Bu nedenle immünolojide geçerli kurallar kan grupları serolojisinde de kullanılır. Kan grupları eritrositlerin membranında bulunan ve genellikle polisakkarid yapısındaki çeşitli antijenlere göre isimlendirilir. Grup maddelerini oluşturan bu antijenlere, özgül antikorlarıyla aglütinasyon reaksiyonu verdiklerinden aglutinojen immonoglobulin yapısında olan antikorlara da aglutinin denir.

Basit Mendel kurallarına göre ve birbirinden bağımsız olarak soydan geçen antijenler (Kan grubu maddesi, aglutinojen) otozomal genlerin kontolü altındadır. Embriyonal dönemde kan grubu maddeleri 5. haftada, kan hücreleri, vasküler endotel ve tüm epitel dokularında ortaya çıkar. Yalnız sinir dokusu, karaciğer ve böbrek üstü bezinde bulunmaz. 2. ayda grup maddeleri salgılarda da belirir. 5. ayın sonunda erişkindeki dağılımı gösterip eritrositler ile bazı vücut sıvılarında bulunurlar.
Kan hücrelerinde antijenlerin çeşitliliği: İnsan kan hücrelerinde, özellikle hücre membranlarında, her biri antijen-antikor etkileşimlerine yol açabilen sık bulunan en az 30 adet ve daha nadir gözlenen yüzlerce başka antijen bulunmuştur. Bu antijenlerin çoğu zayıftır ve yalnızca akrabalık tayini için yapılan araştırmalar da önem taşırlar. İki grup antijen diğerlerine göre daha sıklıkla kan transfüzyon reaksiyonlarına yol açarlar. Bunlar O-A-B ve Rh sistemi antijenleridir. A grubunun A1 ve A2 olmak üzere 2 alt grubu vardır. A grubu denince genellikle A1 anlaşılır. Çünkü A1, A2’ ye göre daha yaygındır. A1 ve A1B % 80 iken A2 ve A2B % 20 oranonda bulunur. .

O-A-B KAN GRUPLARI


A ve B antijenleri- aglutinojenler

Tip A ve Tip B adlı iki antijen nüfusun büyük bir çoğunluğunda eritrosit hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Bu antijenlere kan hücrelerinin aglutinasyonuna neden olduklarından aglutinojenlerde denir. Kan transfüzyon reaksiyonlarına yol açarlar. Kalıtım özelliği nedeniyle bir bireyin kan hücrelerinde bu antijenlerin biri ya da ikisi bulunabilir ya da hiçbiri görülmez.


Ana O-A-B kan tipleri: İnsanda kan grupları Tablo’da gösterildiği şekilde A ve B aglutinojenlerinin bulunup bulunmamasına göre, 4 ana tipe ayrılır. A ya da B aglutinojenlerinin ikisinin de bulunmaması durumunda kan 0 grubudur. Sadece A aglutinojeni varsa A grubu, sadece B aglutinojeni varsa B grubu, hem A, hem de B aglutinojeni varsa AB grubudur.

Farklı kan gruplarının dağılımı: Beyaz ırkta farklı kan gruplarının sıklığı aşağıdaki gibidir.

0 %47 Rh+ % 85

A %41 Rh- %15

B %9


AB %3

Bu oranların gösterdiği gibi 0 ve A genleri sık, B geni seyrek bulunmaktadır.


Aglutinojenlerin genetik olarak belirlenmesi. İki çift kromozomun her birinde bulunan iki gen O-A-B gruplarını belirler. Alelomorfik yapıdaki bu iki gen her üç tipten herhangi biri olabilir. Ancak her kromozomda yalnızca tek bir tip, Tip 0, Tip A ya da Tip B bulunur. Tip 0 ya büyük oranda, ya da tamamen işlevsizdir ve hücreler üstünde aglutinojen oluşturmaz. Tip A ve Tip B genleri ise hücrelerin üzerinde güçlü aglutinojenlerin oluşmasına yol açar.

Kan grupları ile ilgili 6 olası gen kombinasyonu vardır: 00,0A,0B,AA,BB ve AB. Her bireyde ancak biri bulunan bu gen kombinasyonları genotip olarak adlandırır.

Genotipi 00 olan bir birey aglutinojen yapamaz, kan grubu yani fenotipi 0 dır. Genotipi AA ya da 0A olanlar Tip A aglutinojen yaparlar, kan grupları A dır. Genotipi BB ve 0B olanlar B kan grubu, AB olanlar AB kan grubudur.


Aglutininler

Bir bireyin eritrosit hücrelerinde Tip A aglutinojen yoksa plazmada anti -A aglutininler olarak bilinen antikorlar gelişir. Benzer şekilde Tip B aglutinojen yokluğunda anti-B aglutininler görülür.


Kan grupları ile genotipler ve yapısal aglutinojenleri ve aglutininleri

_____________________________________________________________

Genotipler Kan grupları Aglutinojenler Aglutininler

_____________________________________________________________

00 0 - Anti-A ve

Anti-B


0A veya AA A A Anti-B

0B veya BB B B Anti-A

AB AB A ve B -

_____________________________________________________________
Tabloda gösterildiği gibi 0 grubu kan aglutinojen içermese de hem anti-A hem de anti-B aglutinin içerir. A grubu kan Tip-A aglutinojen ve anti-B aglutinin, B grubu kan Tip-B aglutinojen ve anti-A aglutinin bulundurur. AB grubu kanda ise hem A, hem de B aglutinojenleri bulunur, aglutinin bulunmaz.
Farklı yaşlarda aglutinin titreleri: Doğumun hemen sonrasında plazmadaki aglutinin miktarı sıfıra yakındır. Doğumdan 2-8 ay sonra bebek aglutinin yapmaya başlar; eğer hücrelerde Tip-A aglutinojen yoksa anti-A aglutinin, Tip-B aglutinojen yoksa anti-B aglutininin yapar. Antikor titreleri 8-10 yaşları dolayında maksimum düzeye ulaşır, ilerleyen yaşla titreler düşer.
Plazmadaki aglutininlerin kaynağı : Diğer antikorlar gibi aglutininler de gamma globülinlerdir ve diğer antikorları üreten hücrelerce üretilirler. Çoğu IgG ve IgM türü immünoglobülin molekülleridir.

Bu aglutininler neden aglutinojeni olmayan bireylerde üretilmektedirler. Bu sorunun yanıtı yiyecekler, bakteriler ve diğer yollarla vücuda giren çok az miktardaki A ve B tipi antijenlerdir ve bu antijenler anti-A ve anti-B aglutinin oluşumunu başlatırlar. Örneğin ;kan grubu A olmayan bir alıcıya A grubu kan infüzyonu tipik bir immün yanıta yol açar ve daha öncekinden çok fazla miktarda anti-A aglutinin yapılmasını sağlar. Ayrıca yeni doğanda hemen hiç aglutinin olmaması aglutinin oluşumunun neredeyse tamamının doğum sonrası olduğunu göstermektedir.



Transfüzyon reaksiyonlarında aglutinasyon süreci
Kanlar uyuşmazsa, anti-A ve anti-B plazma aglutininleri A ya da B aglutinojen içeren eritrositler ile karıştıkları zaman eritrositler kümeleşirler. Aglutininler 2 (lgG) ya da 10 (IgM) bağlanma bölgesi taşıdıklarından bir aglutinin aynı anda 2 ya da daha fazla eritrosite bağlanabilir ve hücrelerin birbirine yapışmasına yol açar. Bu hücreler birlikte çökerek aglutinasyon oluştururlar. Çökmüş hücreler dolaşımda küçük kan damarlarını tıkarlar. Bunu izleyen birkaç saatle gün arasında ya hücrelerin fiziksel bozulmaları ya da fagositik lökositlerin saldırısı sonucu çökmüş hücreler yıkılırlar ve plazmaya hemoglobini salarak hemoliz oluştururlar.
Bazı transfüzyon reaksiyonlarında akut hemoliz olur. Alıcı ve verici kanlarının uygunsuz olduğu bazı durumlarda eritrositlerin dolaşan kanda ani hemolizi görülür. Bu durumda antikorların kompleman sistemini aktifleyerek eritrositleri yıkmaları söz konusudur. Bu süreçte proteolitik enzimlerin (litik kompleks) serbestlenmesi ile membranlar parçalanır.

Ani vasküler hemoliz, gecikmiş hemolizin izlediği aglutinasyona göre daha az görülür. Çünkü lizisin oluşması için yalnızca yüksek antikor titresinin değil, farklı bir antikor tipinin (daha çok IgM antikorlarının) de bulunması gerekmektedir. Bu antikorlara hemolizinler denilmektedir.



Kan grubu tayini

Bir kan transfüzyonu öncesinde uygunluk açısından alıcı ve vericinin kan gruplarının belirlenmesi gerekir. Bu kan grubu tayini olarak adlandırılır ve şu şekilde yapılır. Kan hücreleri önce plazmadan ayrılarak serum fizyolojikle sulandırılır, daha sonra bir kısmı anti-A aglutinin ile, diğer bir kısım anti-B aglutinin ile karıştırılır. Birkaç dakika sonra karışıma mikroskop altında bakılır.


Farklı kan gruplarının hücrelerinde anti-A ve anti-B aglutininlerle aglutinasyonlarına göre kan grubunun belirlenmesi

________________________________________________________

Eritrosit Serumlar .

Tipi Anti-A Anti-B

________________________________________________________

0 - -

A + -


B - +

AB + +


________________________________________________________
Eğer eritrositler kümeleşmişlerse yani aglutinasyon varsa, antijen-antikor reaksiyonu olmuş demektir.

Tablo’da dört kan grubunun herbiri için aglutinasyonun varlığı (+), yokluğu (-) olarak gösterilmektedir. 0 grubu kanda eritrositler aglutinojen taşımazlar ve anti-A ve anti-B serumla reaksiyon vermezler. A grubu kan A aglutinojenleri bulundurduğu için anti-A serumla aglutinasyon gösterir. B grubu kanda B aglutinojenleri vardır ve anti-B aglutininleri ile aglutinasyon yapar. AB grubu kanda ise A ve B aglutinojenleri vardır ve her iki tip serumla da aglutinasyon gözlenir.



Rh kan grupları

0-A-B sistemi ile beraber Rh sistemi de kan transfüzyonunda önem taşır. 0-A-B sistemi ile Rh sistemi arasında en önemli fark 0-A-B sisteminde transfüzyon reaksiyonlarına yol açan plazma aglutininlerin kendiliğinden gelişmesine karşın, Rh sisteminde spontan aglütininlerin hemen hiç görülmemesidir. Rh sisteminde ciddi bir tranfüzyon reaksiyonu oluşturacak miktarda aglütinin oluşumu için bireyin ya kan transfüzyonu ya da annenin antijeni taşıyan bir bebek sahibi olması gibi Rh antijenine yüksek dozda maruz kalması gereklidir.


Rh antijenleri- Rh pozitif ve Rh negatif kişiler

Rh antijenlerinin Rh faktörü olarak adlandırılan ve sık görülen 6 tipi vardır. Bunlar C,D,E, c d ve e olarak adlandırılırlar. C antijenini taşıyan bir insan c antijenini bulundurmaz, ancak C antijeni olmayan herkeste c antijeni vardır. Aynı durum D-d ve E-e antijenleri için de geçerlidir.Aynı zamanda kalıtım özellikleri nedeniyle her insan her üç antijen ikilisinden birer tane taşır.

Tip D antijen toplumda çok yaygındır ve diğer gruplara göre daha antijeniktir. Bu nedenle bu antijeni taşıyanlar Rh pozitif, taşımayanlar Rh negatif olarak değerlendirilir. Beyaz ırkın yaklaşık %85'i Rh pozitif ve % 15'i Rh negatiftir. Amerika’lı siyah ırkta Rh pozitifliği %95'i, Afrika'lı siyah ırkta %100'ü bulur.

Rh immün yanıtı
Anti-Rh aglutininlerinin oluşumu: Rh faktörü taşıyan eritrositler ya da protein yıkım ürünleri kanında Rh faktörü olmayan (Rh negatif) bireylere enjekte edildiğinde yavaş bir şekilde anti-Rh aglutininler oluşur. Aglutininlerin maksimum yoğunluğu 2-4 ay içinde görülür. Bireyler arasında immün yanıtın şiddeti farklıdır. Rh faktörü ile birden fazla temas halinde Rh negatif birey sonunda Rh faktörüne aşırı duyarlı hale gelir.
Rh tranfüzyon reaksiyonlarının özellikleri: Eğer Rh negatif bir insan Rh pozitif kanla daha önceden temas etmemiş ise Rh pozitif kan transfüzyonu ani reaksiyona yol açmaz. Ancak transfüzyonu izleyen 2-4 hafta içinde yeterli miktara ulaşan anti-Rh antikorları kanda halen dolaşan transfüze eritrositlerin aglütinasyonuna yol açabilirler. Bu hücreler daha sonra doku makrofaj sistemi tarafından yıkılır. Bu nedenle gecikmiş hafif bir transfüzyon reaksiyonu görülür. Tekrarlanan Rh pozitif kan transfüzyonu sonrasında ise transfüzyon reaksiyonları artar ve uygunsuz A ya da B grubu kanlardan kaynaklanan reaksiyonlar kadar şiddetli olabilir.

Eritroblastosis fetalis (yenidoğanın hemolitik hastalığı)

Eritroblastosis fetalis fetus ve yenidoğanın eritrositlerinin aglütinasyonu ve fagositozu ile kendini gösteren bir hastalıktır.Eritroblastosis fetalis olgusunda anne Rh negatif, baba ise Rh pozitiftir. Bebek babasından Rh pozitif antijeni alır, anne ise bebeğin Rh antijeni ile karşılaştıktan sonra anti-Rh aglutininler geliştirir.Plasentadan geçen aglutininler fetusun kanında eritrosit aglutinasyonuna yol açar.


Hastalığın sıklığı: Birinci Rh pozitif çocuğuna hamile olan Rh negatif anne genellikle bebeğe zarar verecek ölçüde anti-Rh aglutinin yapamaz. Ancak ikinci Rh pozitif bebeklerin %3’ü, üçüncü bebeklerin %10'u eritroblastosis fetalis bulguları taşır; izleyen gebeliklerde sıklık giderek artar.

Annenin antikorlarının fetus üstündeki etkisi: Annede gelişen anti-Rh antikorlar plasenta membranı yoluyla yavaş olarak fetus kanına difüze olur ve fetusun kanında aglutinasyon yapar. Aglutine eritrositler daha sonra hemolize uğrar ve hemoglobin serbestleşir. Makrofajlar hemoglobini cildin sararmasına yol açan bilirübine çevirirler. Oluşan antikorlar vücudun diğer hücrelerine saldırıp onlara da zarar verebilirler.

Eritroblastosis'in klinik tablosu: Sarılık gelişen eritroblastosisli yenidoğan genelde doğum sırasında anemiktir ve anneden gelen anti-Rh aglutininler bebeğin kanında 1-2 ay daha dolaşıp daha çok sayıda eritrositin yıkımına yol açarlar.

Bebeğin hematopoetik dokuları hemolize uğrayan eritrositleri yenilemeye çalışırlar. Karaciğer ve dalak çok büyür ve gebeliğin ortasındaki gibi normal hızla eritrosit üretirler. Hücrelerin hızlı yapımı nedeniyle çekirdekli, blastik hücreler dahil birçok erken tip hücre dolaşım sistemine verilir, hastalığa eritroblastosis fetalis denilmesinin nedeni de budur.

Eritroblastosis fetaliste ölüm nedeni ağır anemi olmakla beraber, anemiye rağmen yaşayan birçok çocukta bilirubinin sinir hücrelerinde çöküp yıkımlarına yol açması sonucu gelişen ve kernikterus denen durum nedeniyle kalıcı mental bozukluklar ya da beynin motor bölgelerinin hasarı görülür.

Eritroblastotik yenidoğanın tedavisi: Eritroblastosis fetalisin standart tedavisi yenidoğanın kanının Rh-negatif kanla değiştirilmesidir. Bu durumda 400 ml. kadar Rh-negatif kan 1.5 saat ve üstü sürede infüze edilirken, yenidoğanın kendi Rh-pozitif kanı da uzaklaştırılır. Bu işlem bilirubini düşük tutmak ve kernikterusu önlemek üzere ilk birkaç hafta içinde birkaç kez tekrarlanabilir. Altı ya da daha fazla hafta içinde transfüze edilen Rh negatif kan bebeğin kendi Rh pozitif kanı ile yenilenirken anneden gelen anti-Rh aglutininler de yıkılırlar.
Kan uyuşmazlığına bağlı transfüzyon reaksiyonları

Eğer bir kan grubuna ait verici kanı başka bir kan grubu taşıyan bir alıcıya verilirse, verici kanının eritrositlerinin aglutinasyonu ile bir transfüzyon reaksiyonu oluşma olasılığı yüksektir. Transfüze edilen kanın alıcının eritrositlerini yıkıma uğratma olasılığı düşüktür, çünkü verici kanının plazma kısmı alıcının tüm plazması içinde seyrelir ve infüze edilen aglutininlerin titresi reaksiyona yol açamayacak kadar düşer. Öte yandan infüze edilen az miktardaki kan alıcının plazmasındaki aglutinin yoğunluğunu önemli ölçüde seyreltmez. Bu nedenle alıcının aglutininleri vericinin hücrelerini aglutine eder.



Daha önce açıklandığı gibi tüm transfüzyon reaksiyonlarında ya hemolizinlere bağlı ani hemoliz ya da kümeleşmiş hücrelerin fagositozuna bağlı geç hemoliz görülür. Eritrositlerden serbestlenen hemoglobin fagositler tarafından bilirubine çevrilir ve karaciğer tarafından safraya verilir. Vücut sıvılarındaki bilirubin yoğunluğu sıklıkla vücut dokularına sarı bir renk verecek ölçüde artarak sarılık yapar- dokular safra pigmenti ile sarı renk alır. Ancak karaciğer fonksiyonları normal ise bir gün içinde yıkılan kan miktarı 400 mililitreyi aşana dek sarılık görülmez.
Transfüzyon reaksiyonlarından sonra akut böbrek yetmezliği: Transfüzyon reaksiyonlarının en ölümcül olanlarından biri birkaç dakika ile birkaç saat içinde başlayabilen ve hastayı ölüme götürebilen akut böbrek yetmezliğidir. Böbrek yetmezliğinin 3 nedeni olduğu düşünülmektedir. Birincisi; transfüzyon reaksiyonu sırasında gelişen antijen-antikor yanıtının hemolize uğrayan kandan şiddetli renal vazokonstriksiyona yol açan toksik maddelerin serbestlemesine neden olmasıdır. İkinci neden; hemolize uğrayan hücrelerden toksik maddelerin oluşumuna ek olarak eritrositlerin kaybının sıklıkla şoka neden olmasıdır. Arteryel kan basıncı çok düşer ve renal kan akımı ile idrar çıkışı azalır. Üçüncü olarak; dolaşan kandaki serbest hemoglobin miktarının, hemoglobini bağlayan bir plazma proteini olan haptoglobulinin bağlayabileceği miktarı aşması durumunda, fazla hemoglobin glomerüler membranlardan böbrek tübüllerine sızar. Eğer bu miktar az ise tübüler epitelden yeniden kana geri emilir ve zarar vermez, miktar çok ise küçük bir kısmı emilebilir. Ancak su emiliminin devam etmesi nedeniyle tübüler hemoglobin konsantrasyonu artmaya devam eder, özellikle asidik bir idrar varlığında, hemoglobin tübüllerde çöker ve tıkanmaya yol açar. Böylece renal vazokonstriksiyon, dolaşım şoku ve tübüler tıkanma hep birlikte akut böbrek yetmezliğine yol açarlar. Eğer tıkanma tam olur ve yetmezlik düzelmez ise suni böbrek ile tedavi (diyaliz) olmadıkça hasta 7-12 gün içinde kaybedilir.

KAYNAKLAR




  1. Guyton,A.C.Textbook of Medical Physiology Nobel Tıp Kitabevleri, 2001.

  2. Ganong,W.F. Review of Medical Physiology. Appleton and Lange, 2002.

  3. Yiğit, R. Kardiyopulmoner ve Kan Fizyolojisi. İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Ders Kitapları, Nobel Tıp Kitabevleri, 2001.

  4. Noyan,A. Fizyoloji Ders Kitabı.

  5. Vander,J. Arthur. İnsan Fizyolojisi. Bilimsel ve Teknik Yayınları Çeviri Vakfı. 1997.

  6. Robert F. Schmidt and Gerhard Thews. Human Physiology. Spinger-Verlag. Berlin Heidelberg. New York.

  7. Torunoğlu, M. Dolaşım, Solunum ve Kan Hastalıkları Fizyolojisi.

  8. Çavuşoğlu, H. Renkli Fizyoloji Atlası. Nobel/Yüce. 1997.


Dostları ilə paylaş:
1   2   3   4   5


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©muhaz.org 2017
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə