Granülopoez

Hazırlayan: Prof.Dr.Sena ERDAL

KAN YAPIMI (Hematopoez)

Embriyonal ve Fetal Dönem

Memelilerde kan yapımı intrauterin hayatta ilk olarak vitellus kesesinde başlar. Vitellus kesesinde 2. haftada mezenkimal hücrelerin yer yer stem (kök) hücrelerine dönüştüğü ve adacıklar halinde hücre topluluklarının geliştiği bilinmektedir. Kan hücreleri önce bu adacıklarda, kısa bir süre sonrada bu adacıklardan oluşan kapiller damarlarda yapılır. Öyle ki, kan adacıklarının kenar kısımlarında bulunan ve endotel tipte olan hücreler kapiller damarların çeperini ve ortasındakiler ise ilkel kan hücrelerini oluştururlar. Bu hücrelerin büyük kısmının çoğalması ve farklılaşması sonucunda kapiller lümende hemoglobin içeren çekirdekli ilkel eritroblastlar oluşur. Gelişim süreci içinde hücreler çekirdeklerini kaybederler (mezoplastik dönem). Eritropoezin damar içinde gerçekleşen bu fazı kısa sürelidir. Bundan sonra hücreler ekstravasküler olarak belirli organlarda yapılırlar. Keleman ve arkadaşlarının 190 insan embriyo ve fetusunda yaptıkları araştırmalar vitellus kesesinde damarlar oluştukça, kanın stem hücrelerinin dolaşıma katılarak karaciğer, dalak, timus ve son olarakta kemik iliğine göçtüklerini göstermiştir. Bu dokulara yerleşen mezenkimal kaynaklı kan stem hücreleri daha sonra eritroblastik, myeloblastik ve megakaryositik ana hücrelere dönüşürler.

Nitekim fetal yaşamın 3 ve 4. aylarında eritrositlerin önemli yapım yeri karaciğerdir. Kan damarları ve karaciğer hücreleri arasında yayılan farklılaşmamış polivalan mezenkimadan, çekirdekli eritrositler oluşur (hepatik dönem). Karaciğerde kan yapımı başladıktan kısa bir süre sonra dalak ve lenf düğümleride eritrosit yapımına katılırlar. Fetal yaşamın ikinci yarısında kemik iliğinde de eritrosit yapımı başlayarak gittikçe ön plana geçer (myeloid dönem). Doğumdan sonra eritrositlerin normal yapım yeri kırmızı kemik iliğidir.

Ekstramedüller hematopoezin doğumdan sonra neden sona erdiği kesin olarak bilinmemektedir. Bununla ilgili varsayımlar şöyle sıralanmaktadır.

Ekstrameduller odaklar inhibe ediliyor olabilir.

• KKİ’nin hematopoez için ideal ortam oluşturması diğerlerini söndürmektedir.

• KKİ’nın ısısının yüksek olması hematopoez için ideal bir ortam oluşturmaktadır

• KKİ’nın kanlanması özeldir. Buda iyonların miktarını etkiliyerek idealleştirmektedir.

• KKİ’deki stromal hücreler ideal ortamı meydana getirmektedirler.

• KKİ’de kan yapımı için pozitif olan bir etki diğer dokular için antagonist faktör olabilir.

• Son olarak; stem hücrelerinin kemik iliğinde yerleşmeleri, ideal ortam olmasının kanıtını oluşturmaktadır.
Eritrositlerde hemoglobin sentezi intrauterin hayatın 2. haftasında başlar. Ancak bu dönemde yapılan hemoglobin erişkin hemoglobininden farklıdır. Hemoglobinlerin globin bölümü 2 zeta 2 epsilon zincirinden oluşur ve bunlara Gower Tip I (ζ₂ , ε₂) denir. Daha sonra 2 alfa,2 epsilon zincirli Gower Tip II (₂ – ε₂ ) gelişir. Gebeliğin 4. haftrasında görülür. Karaciğerde kan yapımının başlamasıyla Gower Tip I ve II azalır, fetal hemoglobin sentezi HbF (₂ γ₂) ön plana geçer. Yirminci haftada kemik iliği kan yapımına başlar. Kemik iliğinde kan hücreleri üretilirken hemoglobin yapısıda değişir ve erişkin hemoglobini dediğimiz 2 alfa, 2 beta polipeptid zincirinden oluşan HbA ( ₂ ₂ ) yapılmaya başlar ve doğumdan sonrada devam eder.
Erişkin Dönem

Gebeliğin son aylarında ve doğumdan sonra eritrositlerin tümüyle kemik iliğinde yapıldığını söyledik. Şöyle ki çocuklarda 5 yaşına kadar bütün kemiklerin ilik dokuları aktif olarak eritrosit üretebilir. 20 yaş civarında, humerus ve femurun proksimal bölümleri dışında uzun kemiklerin ilik boşlukları inaktif hale geçer. Yani; buralara yağ infiltrasyonu olur ve kırmızı ilik, sarı iliğe dönüşür ve eritrosit üretemez. Bu yaştan sonra eritrosit yapımı vertebralar, sternum, kostalar ve ilyak kemik gibi membranöz kemiklerin iliklerinde devam eder

Kemik iliği gerçekte vücuttaki en büyük organlardan biri olup büyüklük ve ağırlık açısından karaciğere yaklaşır. Aynı zamanda en aktif organlardan da birisidir. Dolaşımdaki eritrosit sayısının lökosit sayısından 500 kat fazla olmasına karşın, normalde kemik iliğindeki hücrelerin % 75'i lökosit üreten miyeloid serilere ait olup hücrelerin sadece % 25'i olgunlaşmakta olan eritrositlerdir. Kemik iliğinde görülen bu farklılaşma muhtemelen lökositlerin yaşam sürelerinin kısa, eritrositlerin uzun olduğu gerçeğine dayanmaktadır.

Erişkinde aşırı kan kayıplarında yada kemik iliğinin harabiyetine veya fibrozuna neden olan çeşitli hastalıklarda eritrosit yapımını kesmiş olan bölgelerdeki kemik iliği hatta karaciğer ve dalakta yeniden hemopoetik fonksiyon yani; eritrosit yapımı başlayabilir. Yapımı sürdüren bölgeler de ise uyarılan kemik iliği hiperplazi göstererek eritrosit yapımını bir hayli artırabilir.

KAN HÜCRELERİNİN YAPILMASI

Dolaşan kandaki tüm hücreler kemik iliğindeki çok yönlü hemopoetik kök hücrelerden kaynaklanır. Bu hücreler çeşitli periferik kan hücrelerini oluşturmak üzere birbiri ardına bölünürler. Kişinin yaşamı boyunca mitozla üreyen bu hücrelerin bir kısmı, orijinal formlarında kalıp (çok yönlü hücrelerin aynısı olarak), sayıları yaşla azalmakla birlikte kemik iliğinde kaynak oluştururlar. Üretilmiş kök hücrelerin büyük kısmı ise periferdeki kan hücrelerini yapmak üzere atanmış yada kaderlenmiş hücrelere farklılaşır. Bu gruptaki hücrelerin çok yönlü kök hücrelerden farkları belirlenememesine rağmen; özel hücre serilerini yapmak için yükümlendirildiklerinden dolayı bunlara atanmış kök hücreler denilmektedir.

Farklı yönlenmiş kök hücreler, kültür ortamlarında özel tipte kan hücrelerine ait koloniler oluştururlar. Örneğin; eritrosit üreten yönlenmiş kök hücreye, koloni oluşturan birim-eritrosit (colony forming unit-erythrocyte) denir ve CFU-E kısaltması ile tanımlanır. Benzer şekilde granülositleri ve monositleri oluşturan koloni yapıcı birimler için (CFU-GM), trombositleri oluşturanlar için (CFU-M) kısaltmaları kullanılır.

Farklı kök hücrelerin büyüme ve çoğalmaları büyüme indükleyicileri olarak adlandırılan çok sayıda protein tarafından kontrol edilir. Bunların bazıları örneğin; interlökin 1,3 ve 6 farklı tipteki tüm kök hücrelerin özel tiplerinin büyümesini kolaylaştırır. Eozinofil oluşumunda etkili olan IL-5 ve bazofil yapımında rol oynayan IL-4 gibi. Interlökinler başlıca T hücreleri, makrofajlar, endotel hücreleri ve fibroblastlardan kaynaklanırlar .

Büyüme indükleyiciler, hücrelerin farklılaşmasını değil büyümeyi kolaylaştırırlar. Farklılaşma indükleyicileri adını alan bir diğer grup proteinde hücrelerin farklılaşmasını kolaylaştırıcı görev üstlenirler. Bunların herbiri kök hücrelerin bir tipinin, erişkin kan hücrelerinin son tipine doğru bir yada daha fazla basamakta farklılaşmasına neden olur.

Büyüme ve farklılaşma indükleyicilerinin oluşumu kemik iliği dışındaki faktörler tarafından kontrol edilir. Örneğin; detayını daha sonra tartışacağımız üzere vücudun uzun süre düşük oksijene maruz kalması durumunda; kök hücrelerde büyüme ve farklılaşmanın uyarılması ile eritrosit sayısında büyük artış olur. Enfeksiyon hastalıklarıda büyüme ve farklılaşmaya neden olur ve sonuçta enfeksiyonla savaşmada gerekli olan özel tipte lökositlerin oluşumuna yol açar.