Hsp’ler hücresel stres dışında NŞ da sellüler protein olarak yaygın olarak bulunmakta
İnsan & Maya’da (Saccharomyces cerevisiae) Hsp90 yapısının karşılaştırılması
Stress
Stress canlının sahip olduğu gücün ortaya çıkması
Biyolojide stress, evrim ve adaptasyon sürecinde sürükleyici güç olarak tanımlanmakta
Isı şok proteinleri, streste unstabil veya denatüre olmuş proteinlerin yapılarını korumaya yönelik işlev görmektedir. Bu nedenle protein hasarlarına karşı koruyucu gibi fonksiyonu bulunmakta
Isı şok proteinleri nelerdir ve nasıl işlevleri vardır?
Isı şok proteinleri [Heat shock proteins (Hsps)], stress proteinleri olarakta adlandırılmakta ve tüm hücrelerde ve hücrelerin tüm yaşam formunda bulunan bir grup proteinlerdir
Hsp’ler proteinleri stabilize eder ve denatüre proteinlerin katlanmasını sağlar
Hsp’ler asıl olarak ısıya yanıt olarak sentez edilmektedir
Stress proteinleri (SP)
“Stress proteinleri”nin birkaçı çeşitli streslerde ortak iken bazıları ise spesifik bir strese yanıt olmaktadır
Bazıları da spesifik organellerde lokalizedir
Şaperonlar (Chaperones)
Birkaç Hsp fonksiyonel olarak sellüler şaperon aktivitesine bağlıdır
Şaperonlar hücrenin değişik kompartımanları boyunca proteinlerin katlanmasına yardımcı olmaktadır
Protein katlanmasında Hsp’ler
Stress Proteinlerinin Diğer Fonksiyonları
SP hücrenin bir kompartımanından diğerine şatıl (shuttle) proteinleri olarak işlev görmekte ve eski ile proteinlerin transportunda görev almaktadır
Hspler hücre yüzeyinde hastalıklı hücrelerin tanıyan immün sisteme yardımcı olmak için proteinlerin yapısında yer almakta
Farklı Hsp’ler moleküler büyüklüklerine, yapılarına ve fonksiyonlarına göre farklı ailelerde sınıflandırılmakta
Bunlar:
Hsp100,
Hsp90,
Hsp70,
Hsp60,
Hsp40 ve
Küçük hsp ailesi
Son zamanlarda yapılan çalışmalar Hsp’lerin klinikte çeşitli kullanım alanları bulunmuş:
Son zamanlarda yapılan çalışmalar Hsp’lerin klinikte çeşitli kullanım alanları bulunmuş:
* Hsp’ler beyin, kalp ve diğer organları iskemi hasarlardan belirgin bir şekilde koruduğu tespit edilmiş. Bu da tedavi ve organ transpalantasyonunda yeni uygulamalar bulmuştur
* Farklı Hsp’ler birkaç otoimmün bozuklukları kapsamaktadır
Memeli beyninde Hsp’ler (özellikle Hsp70) ya gelişim boyunca düzenli sentezlenmekte yada strese yanıt olması strese bağlı beyin hasarını azaltmakta
Memeli beyninde Hsp’ler (özellikle Hsp70) ya gelişim boyunca düzenli sentezlenmekte yada strese yanıt olması strese bağlı beyin hasarını azaltmakta
* Çeşitli kirleticiler (pollutants) stress proteinlerinin düzeyini tespit edilebilir bir artışa neden olduğundan çevresel kirlilikte önemli bir bio-marker olarak kullanılabilir
* Farklı Hsp’ler (Hsp70, Hsp90 ve Gp/Grp94) immün yanıtta önemli bir rol aldığı gösterilmiştir. Kompleks peptidlere karşı aşı geliştirilmekte
İmmün yanıt oluşumunda ısı şok proteinleri nasıl işlev görmektedir?
Hsp’ler immün yanıt oluşumunda nasıl rol oynar?
Hsp’ler hücre içinde (intrasellüler) ve hücre dışında (ekstrasellüler) immün yanıt aktivitesinde tetikleyici rol almakta
İntrasellüler Aktivite
Hücre içinde Hsp’lerin normal fonksiyonlarından dolayı (protein katlanması, protein atılımına yardımcı olmak gibi), Hsp’ler neredeyse hücre içinde yapılan her proteinin bağlanmasında rol almakta
Araştırmalar, Hsp’ler hücre içinde peptidleri tutmakta ve başka bir gruba aktarıldığını göstermektedir. Ayrıca sadece hasarlı hücrelerde bulunan anormal peptidleri tutmakta ve hücrenin iç yüzeyinden dış yüzeyine de taşımaktadır
Anormal peptidler bu yolla aktarıldığı zaman, bunlar hücrenin yıkılımı için immün sistemi için bir uyarı olmakta
Anormal peptidler bu yolla aktarıldığı zaman, bunlar hücrenin yıkılımı için immün sistemi için bir uyarı olmakta
Bu anormal peptidler antijen olarak adlandırılmakta ve immün yanıt için tetikleyici olabilecek bir substans olarak tanımlanmakta
Ekstrasellüler aktivite
Hsp’ler normalde hücre içinde bulunur
Ekstrasellüler Hsp’ler, infekte olmuş veya hastalıklı hücrelerin yıkımı için immün sisteme “tehlike sinyali”ni göndermenin bir yoludur
Isı Şok Proteinleri ve İmmün Yanıt
Hsp-peptid kompleksine sahip hücreler yakalanır
Bu ekstrasellüler Hsp ve peptid kompleksi, antigen-presenting cells (APC) olarak adlandırılan sirkülasyondaki immün sistem hücreleri tarafından tespit edilir
Bu APC’ler makrofaj olarak adlandırılan hücreleri içermektedir
Hsp kompleksleri APC hücre yüzeyinde bulunan CD91 reseptörüne bağlanır
Hsp kompleksleri APC hücre yüzeyinde bulunan CD91 reseptörüne bağlanır
APC’ler Hsp komplekslerini tutukları zaman lenf noduna hareket eder
T hücreleri bu peptidleri arayıp bulmaya programlı hücrelerdir
Bundan dolayı kanser kişiden kişiye değişiklik göstermektedir
Bundan dolayı kanser kişiden kişiye değişiklik göstermektedir
Antijenik peptidlerin sahip oldukları çeşitlilikten dolayı her bir hastanın spesifik kanser izi (fingerprinting) olduğu görülmektedir
T hücreleri bu izi taşıyan kanser hücrelerinin hedeflenmesi ve yıkılması için aktive edilir
Isı Şok Proteinleri ve Kanser
Hsp ile ilgili ilk araştırmalar
1940’lı yıllarda başladı
Tümör hücreleri zayıflatıldı ve aşı gibi farelere enjekte edildi. Güçlü aynı tümör hücresi fareye enjekte edildiğinde tümör hücreleri reddedildi ve kanser gelişmedi
Şayet fare bu şekilde aşılanmadığı zaman, tümör hücreleri enjekte edildiğinde kanser geliştirmiştir
Kansere karşı aşı
Farelerin farklı ırkları ve diğer türlerinde de denenerek doğrulandı
Bunun merkezinde kanser immünolojisi bulunmakta
Bu çok çeşitli dokularda (deri, kolon, meme, KC, böbrek ve beyin gibi) ve spontan orijinli kanserler ile karsinojene neden olan tümörler için doğrulandı
Bu çalışmalar kanserlerin çok çeşitli olduklarını gösterdi
Bu çalışmalar kanserlerin çok çeşitli olduklarını gösterdi
Ayrıca hücreler tümör X’e karşı aşılandığı zaman tümör X gelişemezken, tömür Y gelişimini önleyememekte
20 yıl önce başlayan araştırmalar fareleri koruyan elementin Hsp’ler olduğu bulundu
20 yıl önce başlayan araştırmalar fareleri koruyan elementin Hsp’ler olduğu bulundu
Sonra ısı şok proteinleri sadece kansere karşı özgül aşılama yapmamakta, peptidler olarak adlandırılan proteinlerin kısa parçalarını bağlamaktadır (Antijenik)
1998’de kanserin tedavisi için Hsp’lerin kullanıldığı aşı patenti alındı
Hsp90 ailesi prokaryotlarda bir ökaryotlarda iki proteindir
Ökaryotlarda,
Hsp90, α ve β iki izoformu sitozolde bulunmakta
Grp94 ER’de bulunmakta
Hidrofobik veya pozitif yüklü proteinleri bağlamakta
Hsp90
En iyi bilinen etkileşimi, östrojen, PRG ve glukokortikoid reseptörelerini içeren streoid hormon reseptörleri ile olmaktadır
Bu reseptörlerin hormon-bağlayıcı domainlerine bağlanmakta, onları kısmi katlanmamış bir konfügrasyonda tutarak hormonal ligandları en yüksek affinitede bağlanmasını sağlar
Hsp70
Hsp70 anti-apoptotik şaperon proteinidir
Hsp70 değişik orijinli malignant insan tümörlerinde aşırı ekspresse edilmekte, oysa normal hücrelerdeki ekspressiyonu temelde stres göstergesidir
Tüm hücreler 70-kDa Hsc (heat shock cognate protein), veya Hsp 73 olarak bilinen proteini ekspresse etmekte,
Hsc yüksek oranda Hsp70 ile homoloji göstermekte
Değişik streslerde katlanamamış/denatüre proteinlerin konsantrasyonlarının artmasıyla Hsp70 birikimi artmakta
Değişik streslerde katlanamamış/denatüre proteinlerin konsantrasyonlarının artmasıyla Hsp70 birikimi artmakta
Ayrıca Hsp70’in ekspressiyonu artan hücre proliferasyonu, zayıf differansiyonda, lenf nodu metastazı ile ilişkilidir
