KARBONHİDRAT VE LİPİD METABOLİZMASININ ENTEGRASYONU.
Dr. V.Kenan ÇELİK
vkcelik@cumhuriyet.edu.tr
Adipoz doku TAG 9000 337,000 34 10.8 4018
Kc Glikojen 90 1500 0.15 0.05 18
Kas Glikojen 350 600 0.6 0.20 71
Kan ve hüc.arası
Glukoz 20 320 0.03 0.01 4
Vücut proteini 880 150.000 15 4.8 1800
Bu tablo niçin glukoz ve lipid metabolizması entegre olmalıdır sorusuna bir yanıt oluşturur mu?
Diğer dokular (beyin,kalp,eritrosit..) kullansın diye kan dolaşımına glukoz veren yegane organ nedir?
Diğer dokular (beyin,kalp,eritrosit..) kullansın diye kan dolaşımına glukoz veren yegane organ nedir?
Dokuların günlük karbonhidrat kullanım miktarı ~ 300 g dır. Bu durumda karbonhidrat depo rezervleri bu gereksinimi karşılayabilir mi?
Tabi ki karşılayamaz, öyle ise hücreler enerji kaynağı olarak mobilize olan TAG’leri kullanmak zorundadır.
Eğer bir de açlığın 12 saat sonrasında kahvaltı da kaçırılmış ise kandaki değerleri yükselecektir.
Kan glukoz derişimi, yağ asit miktarına oranla yüksek olmasına rağmen istirahat ya da egzersiz anında yağ asitleri kullanılırmı?
Glukoz / yağ asit döngüsü.
Pirüvat← Θ←glu←
↓
↓
↓
Θ
↓
↓
↓
CO2 ← ←← ←s.y.a
Yeni konsept: Karbonhidrat stresi.
Kan glukoz düzeyi hangi sınırlar da olmalı ki strese maruz kalmayalım.
45-50 mg/ dL nin altı HİPOGLİSEMİ
105 -110 mg / dL nin üzeri HİPERGLİSEMİ nedenidir.
Metabolizmanın entegrasyonu kan glukoz düzeyinin 45 mg/dL nin altına düşmemesinde önem kazanır. Aksi takdirde koma gelişir.
Kan glukoz düzeyi bu sınırlara yaklaştığında ve kc glikojen depoları yetersiz kaldığında, KARBONHİDRAT STRESİ gelişir. Bu koşulda adipoz dokudan yağ asitleri mobilize olur ve kaslarda oksidasyon oranı artar.
Artan yağ asit oksidasyonu glukoz kullanımını inhibe eder. Böylece kan glukoz düzeyi korunur.
Yağ asitleri tarafından glukoz kullanımının kontrol mekanizması:
Glikoliz akış hızının azaltılması:
-Hücreler arası glukoz konsantrasyonun da artışa
-Hücre içerisinde glukoz, fruktoz-6-P ve pirüvat konsantrasyonunda artışa neden olacaktır.
Bu ürünlerin birikimi ve yağ asitlerinin oksidasyonu sonucu artan ATP ve Asetil CoA allosterik olarak enzim inhibisyonlarına yol açacaktır.
HK, inhibe olur. Hangi molekül ile?
Sitrat ve ATP tarafından 6-fosfofrukto kinaz inh.
Pirüvat dehidrogenaz kompleksi artan Asetil CoA/CoA dan dolayı asetil CoA tarafından inhibe edilir.
Egzersiz anında yakıt olarak yüksek oranda yağ asitleri kullanılır.
Dinlenmede, beyin,böbrek, ince barsak ve süt verme süresince meme bezleri gibi dokularda glukoz kullanımı yüksektir.
Uzun süreli açlıkta glukoz kullanımı düşen dokular bu dokular yağ asitlerinin metabolize olması sonucu artan KETON cisimciklerini enerji olarak kullanırlar.
Günde bir insan beyni ~ 100 g glukozu CO2 ve H2O ya oksitler.
Günde bir insan beyni ~ 100 g glukozu CO2 ve H2O ya oksitler.
Bir keton olan 3-hidroksibütirat’ın kandaki derişimi arttığında glukoz kullanımı azalır. Gerekli olan enerjinin % 70 i bu yolla karşılanır.
Bir keton olan 3-hidroksibütirat’ın kandaki derişimi arttığında glukoz kullanımı azalır. Gerekli olan enerjinin % 70 i bu yolla karşılanır.
Günlük ~ 30 g glukoz kullanımında tasarruf sağlar.
Keton parçacıkları tarafından glukoz kullanımının kontrolü kaslarda olduğu gibi eşit olmasa da benzerdir.
- Sitrat tarafından PFK inhibe edilir.
- Asetil CoA/CoA oranı PDH inhibe edilir.
-G-6-P tarafından HK inhibe edilir.
Yağ asit Metabolizmasında Keton Cisimciklerinin rolü.
Kan glukoz konsantrasyonu azalırsa ……….salınımı artar.
Kan glukoz konsantrasyonu artarsa ……….salınımı azalır.
Yağ asitlerinin mobilizasyon oranının düzenlenmesinde baskın etki, glukoz kullanımının baskılanması ve kaslarda enerji gereksiniminin karşılanmasına bağlıdır.
Yağ asit mobilizasyonunu düzenlemede önemli rol oynayan hormonların miktarlarındaki değişimlerdir.
Bu düzenlemede en önemli rol yine 3-hidroksibütirat ile olmaktadır.
Glukoz / yağ asit / keton cisimcikleri döngüsün de bu 3 yakıt molekülünün kullanımı, kandaki oranlarına bağlı olduğu kadar FİZİKSEL ve PATALOJİK durumlarda entegrasyonu da önemlidir.
Glukoz / yağ asit / keton cisimcikleri döngüsün de bu 3 yakıt molekülünün kullanımı, kandaki oranlarına bağlı olduğu kadar FİZİKSEL ve PATALOJİK durumlarda entegrasyonu da önemlidir.
Günün belirli bir zamanında egzersiz yapıldığında hatta perhizde karaciğer glikojeni bir gecelik gereksinimi karşılar.
Kahvaltı öncesi yapılan JOGGİNG hatırı sayılır ölçüde yağların mobilize olmalarına neden olur.
Glukoz / yağ asit döngüsünün aktif hale gelmesi metabolizmayı HİPOGLİSEMİ ye karşı korur.
AÇLIK:
Egzersiz yokluğunda bir gecelik açlık yağ asit mobilizasyon oranında küçük bir artışa neden olacaktır.
Glikojen yıkımı enerji gereksiniminin çoğunu karşılayabilir. Kahvaltı yapıldığında depolar yenilenecektir
Eğer kahvaltı yapılmazsa ve açlık 12-18 saate uzatılırsa glukoz/yağ asit döngüsü glukozdaki ciddi düşüşü engelleyecektir.
24-48 saatlik açlık sonrası kanda artan keton cisimleri Kas,Böbrek,İnc.Barsak ve Beyin için önemli bir yakıt olacaktır.
AÇLIK (Diyet) SONRASI BESLENME:
Açlık süresince glukoz korunmuştur, Şayet diyet sonlanması ile birlikte karbonhidratca zengin bir yemek yenirse kan glukoz düzeyindeki ani artış sonucu idrarda glukoz kaybı ile birlikte dehidratasyon, iyon kaybı gibi sorunlar ortaya çıkabilir.
Glukoz absorplanması ile İnsülin sekrasyonu artar, lipoliz ve buna bağlı olarak yağ asiti ve keton cisimciklerinin kan düzeyleri düşer.
Glukoz kullanımı tekrar Kas ve diğer dokularda artar.
STRES:
Stres de yağ asitlerinin artan konsantrasyonu ile aktif hale geçen glukoz/yağ asit döngüsü her ne kadar hipoglisemi riskini azaltsa da, epinefrin nedeniyle “fight or flight” etkisi yaratılırsa ciddi bir hipoglisemi ortamı yaratılabilir.
HİPOGLİSEMİ:
Kan glukoz düzeyi normalin altına (45 mg/dL) düştüğünde ciddi patalojik durumlar ortaya çıkmaktadır.
Artan yağ asit ve keton cisimleri glukoz/yağ asit/keton cisimleri döngüsü ile hem enerji sağlanır hem de kan glukozunun ani düşmesi engellenir.
DİABETES MELLİTUS:
İnsülin-bağımlı diabetik hastalar da artmış kan glukoz konsantrasyonuna rağmen enerji gereksinimi yağ ve keton cisimciklerin den sağlanır, dolayısı ile bu tür hastalarda hemglukoz hem de yağ asiti ve keton cisimlerinin konsantrasyonları daima yüksektir.
Artan yağ asiti ve keton cisimlerinin oksidasyonu kas ve diğer dokular tarafından glukozun oksidasyonunu azaltacaktır.Böyle bir döngü metabolizmanın karakterini oluşturduğunda HİPERGLİSEMİ kaçınılmazdır.
ADİPOZ DOKUDAN YAĞ ASİTLERİ SALINIMININ KONTROLÜ:
Glukoz / yağ asit / keton cisimleri döngüsü adipoz dokuda “triaçilgliserol lipaz (TAG-Lipaz)” tarafından katalizlenen reaksiyonun kontrolündedir.
Lipaz aktivitesi antilipolitik hormonlar tarafından azaltılır ve lipolitik hormonlar tarafından artırılır.
Yağ asitlerinin adipoz dokudan mobilize olmalarında sinirsel kontrolün ADRENALİN aracılığı ile olduğu ileri sürülmektedir.
Kaslarda dinlenme ve egzersiz durumları arasında enerji gereksinimi ~ 80 kattır.
Yağ asitlerinin mobilizasyonundaki değişme 12-18 saatlik açlık sonrasında yada 40 dakikalık jogging sonrasında yapılan kahvaltı ile meydana gelmektedir.
Böyle bir durumda yağ asitlerinin mobilizasyonu hızla kandan yağ asitlerini esterleşmek üzere çekilmesi yönüne döner.
TAG’lerin esterleşmesi ve aktivasyonu:
Noradrenalin ve Glukagonun TAG/Yağ asit döngüsü üzerine etkisi (Rat adipoz dokusu)
Döngü hızı
İnkübasyon koşulu µmol / saat g yaş doku
KONTROL 3.8
Noradrenalin 8.4
KONTROL 3.4
Glukagon 11.0
Ayrıca katakolaminlerde lipoliz hızını TAG/YA sentezini artırarak sağlar.
KETON CİSİMLERİ:
KETOGENEZ HIZININ DÜZENLENMESİ.
Uzun zin.ya yağ-açilCoA
KETON CİSİMCİKLERİNİN ASETİL-CoA ya dönüşümü
Uzun süreli egzersiz anında yağ asitlerinin mobilizasyonunda ki artış KETOGENEZ hızınıda artırırmı?
Uzun süreli egzersizde dokuların enerji ihtiyacları göz önüne alınırsa, ve kanda ki yağ asit konsantrasyonunun artması kaslarda yağ asit kullanım oranını da artıracaktır.
Buna karşın karaciğerde yağ asit kullanımı azalacaktır.
Dolayısı ile uzun süreli egzersizde ketogenezis gerçekleşmeyecektir.
Egzersiz sonrası ketogenezis hızı ve oranı artar. Bu fenomen “Post-egzersiz ketozis” olarak bilinir.
Egzersiz sonrası kasta yağ asit kullanımı azalacağından plazma düzeyi yüksek olan yağ asitleri fizyolojik olarak tehlikeli seviyelerde olacaktır.Bu olumsuz koşulu karaciğer bir yandan yağ asitlerini okside ederek ketogenezin aktifleşmesini sağlamakta diğer taraftan da lipoprotein (VLDL) sentezini oluşturarak kandan yağ asitlerini uzaklaştırmaktadır.
Yağ asitleri okside olabilmeleri için mitokondri içine karnitin transferaz I ve II tarafından alınmaları gerekmektedir.
Bu transferazlar iç mitokondri membranının dış yüzeyine lokalizedirler.İnsülin ve malonil-CoA tarafından inhibe edilebileceği ileri sürülmektedir.
İleri sürülen iddiaa, karaciğerde yağ asit sentezi ve buna bağlı olarak esterifikasyon oluştuğunda malonil-CoA konsantrasyonuda artar ve buda karnitin palmotoiltransferaz-I ‘in allosterik inhibisyona uğratarak oksidasyon hızının ve oranının azalmasına neden olur.
İnsülinin KPT-I üzerinde direkt olarak benzer etki göstermektedir.
0 10.7 4.0
0 10.7 4.0
1 9.5 3.6
2 7.8 2.9
3 6.0 3.0
4 5.0 2.6
5 2.7 1.0
6 2.3 0.8
Özetle İnsülin keton cisimlerinin oluşumunu en az 3 yönde azaltmaktadır.
Özetle İnsülin keton cisimlerinin oluşumunu en az 3 yönde azaltmaktadır.
Mevcut yağ asitlerinin azaltılması (antilipolitik etki)
Esterleşmenin stimülasyonu
Hepatik yağ asit oksidasyonunun inhibisyonu.
Keton cisimlerinin oluşumu dallanmış metabolizma yapısındadır. Ve mitokondri içerisinde oluşur.
Keton cisimlerinin oluşumu dallanmış metabolizma yapısındadır. Ve mitokondri içerisinde oluşur.
Yağ asitlerinin β –oksidasyonu sonucu ile oluşan asetil-CoA tamamen okside olması için TCA döngüsüne girebilir yada HMG-CoA döngüsü ile keton cisimleri oluşturabilir.
Artan ketozis TCA döngüsünü inhibe edebilir, bu olay ketozis nedeni ile değilde ketozis sonucunda meydana gelmektedir.
Bu nedenle HMG-CoA yolu fizyolojik bir öneme sahiptir.
HMG-CoA döngüsünde reaksiyonun ilk enzimi asetil-CoA nın asetoasetil-CoA ya dönüşümünü sağlayan “asetil-CoA asetiltransferaz” enzimdir.
HMG-CoA döngüsünde reaksiyonun ilk enzimi asetil-CoA nın asetoasetil-CoA ya dönüşümünü sağlayan “asetil-CoA asetiltransferaz” enzimdir.
Asetoasetil-CoA derişimi keton cisimlerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Çünkü iki enzim “HMG-CoA sentaz” ve “asetil-CoA asetiltransferaz” bu bileşik tarafından inhibe edilir.
