En diferentes enfermedades genéticas se ha visto una relación clara entre la
severidad clínica y el mecanismo NMD. En el caso de la ?-talasemia, existe una
forma causada por mRNA con PTC en el último exón que se escapa al mecanismo
NMD y que da lugar a un fenotipo más severo conocido con el nombre de ?-tala-
semia con cuerpos de inclusión [82]. Otro caso es el síndrome de Marfan, en el que
los pacientes portadores de mutaciones detectadas por NMD tienen un fenotipo
más benigno sin manifestaciones oculares o vasculares, mientras que los trans-
critos que no tienen PTC y que se traducen, producen proteínas aberrantes que
tienen un efecto negativo dominante y dan lugar a una clínica mucho más severa
[83 ]. Recientemente nuestro grupo HA caracterizado el efecto de NMD en 28 pa-
cientes españoles de McArdle, en los cuales se ha observado que NMD degrada
los ARNm del gen PYGM, en el 92% de los pacientes [84]. Debido al papel que
NMD juega en la severidad de algunas enfermedades, en los últimos años se han
empezado a desarrollar estrategias terapéuticas para manipular este mecanismo
transcripcional. Estas terapias están dirigidas a enfermedades en las que fuera pre-
ferible la síntesis de ciertos niveles de proteína aberrante, pero que retuviera cierta
funcionalidad, a la degradación completa del transcrito a través de NMD. Éste es
el caso de la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne, en las que se
ha comenzado a probar una nueva droga llamada PTC 124, que consigue la ex-
presión de ciertos niveles de proteína funcional en los pacientes [85], gracias a la
inhibición de NMD. La alta frecuencia de inhibición de la expresión del gen
PYGM por NMD encontrada en los pacientes de McArdle, hace de la enfermedad
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Las Glucogenosis en España
de McArdle un modelo adecuado para el estudio de este mecanismo y de aproxi-
maciones terapéuticas basadas en el uso este tipo de fármacos [84].
