Las Glucogenosis en España: Situación Actual y Guías Informativas

Figura 8. Esquema que muestra a la proteina
G6PT codificada por los 8 exones, con 66 de
las 69 mutaciones identificadas hasta ahora.
De izquierda a derecha: mutaciones de inser-
ción/deleción, splicing, missense y nonsense.
Las mutaciones que han sido funcionalmente
identificadas están en negrita Chou (2).

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estructural de las hélices transmembrana son críticas para la proteína. Las rela-

ciones con la disfunción neutrófilo/mieloide, que define a las GSD-Ib de manera
clara, permanecen sin delimitar clínicamente, así como el papel funcional de la
proteína (reconocimiento del sustrato, enlace y transporte al interior del lumen) (6).

Al igual que en la GSD-Ia, las mutaciones en la GSD-Ib muestran una varia-

bilidad étnica (ver tabla 2). En pacientes caucásicos, la 1042delCt (31%) y la
G339C ( 15%) son las mutaciones prevalentes, con alrededor del 40% de los casos,
mientras que en los pacientes japoneses la W118R es la prevalente con el 39% de
los alelos totales. El número de alelos en raza beduina, paquistaní, china y negra
es insuficiente para extraer ningún tipo de conclusión estadística, aunque otra vez
se manifiesta la especial propensión de estos grupos hacia unas determinadas mu-
taciones (R28H para beduinos, 936insA y IVS8+2del4 para paquistaníes, G88D
para la raza negra y H191L para la china) (6).

Tabla 2. Mutaciones de la G6PT identificadas en pacientes con GSD-1b caucásicos, japoneses, chinos, bedui-

nos, paquistaníes y de raza negra. Chou (6).

El análisis del perfil hidropático de la secuencia aminoacídica de la G6PT pre-

dice que este transportador es una proteína hidrofóbica anclada en la membrana
del retículo endoplasmático por 10 hélices transmembrana. La orientación de dicha
proteína, después de una serie de ensayos, se dedujo que era con el N y el C ter-
minales cara al citoplasma (ver figura 9). La masa molecular calculada de las proteínas G6PT de los mamíferos es de 46 kDa. El vG6PT que contiene 22
aminoácidos adicionales codificados en el exón 7 del gen es también activo en el
transporte de la glucosa-6-fosfato microsómica. Estudios cinéticos hechos sobre

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ambas proteínas, G6PT y vG6PT, indican que los 22 aminoácidos de dicho exón,
que constituyen una parte de curva de 30 aminoácidos extendidos orientados hacia
el lumen, no juegan un papel importante en el transporte microsómico. La trans-
cripción de la G6PT es expresada de forma ubicua en muchos tejidos y órganos
(por ejemplo, cerebro, corazón, músculo esquelético, placenta, páncreas, hígado,
riñón, glándula suprarrenal, nodulo linfático, neutrófilos/monocitos, intestino y
pulmón). Por otra parte, la transcripción de la vG6PT es expresada exclusivamente
en el cerebro, corazón y músculo esquelético. Estos resultados abren la posibili-
dad de que mutaciones en el exón 7 del gen de la G6PT, que no perturba la ho-
meostasis de la glucosa, podría tener otros efectos adversos en los tejidos en los
que expresa el gen de la vG6PT (2).

En tejidos gluconeogénicos, el papel principal de la G6PT es la de mediador

en el consumo de glucosa-6-fosfato en el retículo endoplasmático, mientras que
en otras células, incluidos los neutrófilos y monocitos, la G6PT podría funcionar
como un sensor/receptor de la glucosa-6-fosfato regulando el secuestro de iones
Ca²⁺, la glucólisis y la actividad de la desviación del monofosfato de hexosa (tam-
bién conocida como ruta del fosfogluconato o ruta de los fosfatos de pentosa, la
cual es ruta principal para la obtención de energía de la oxidación de la glucosa
en los tejidos animales). Esta es una hipótesis, aun no probada, descrita por el
equipo de la Dra. Chou (6). El papel de la G6PT en tejidos no gluconeogénicos es
mucho menos sensible al nivel de expresión que el papel del transportador de glu-
cosa-6-fosfato en tejidos gluconeogénicos. El umbral de actividad de la G6PT re-
querida para prevenir la disfunción mieloide es desconocido en la actualidad, sin
embargo la caracterización funcional del gran número de mutaciones de G6PT ya
identificados permitiría la generación de una base de datos de actividad residual
de la G6PT retenida por esas mutaciones. Dicha base de datos no sólo facilitaría
la delincación del genotipo-fenotipo sino también el aumento en la comprensión
del mecanismo molecular de la deficiencia de G6PT (6).

No se conocen animales que de forma natural tuviesen la GSD-Ib, aunque el

grupo de la Dra. Chou ha desarrollado un modelo de ratón genéticamente modi-
ficado (6).

1.2.3. Transportadores del fosfato o pirofosfato microsómico y de la glucosa.

Janecke y col. ( 16), en 1999, determinaron la secuencia genómica y la estruc-
tura exón-intrón del gen de la translocasa de la glucosa-6-fosfato, 11q23, y la pre-
sencia de 2 mutaciones homocigóticas en 2 pacientes con Glucogenosis tipo Ic
(una delección, 1211delCT, y un splicing, 317+1G>T). Con los datos obtenidos,
afirmaron que tanto la tipo Ib como la Ic resultan de las mismas mutaciones del
mismo gen. Siempre según este grupo de investigación, dichos resultados parecen
añadir peso a la presunción de que hay un transportador común para la glucosa-

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6-fosfato y el fosfato o pirofosfato inorgánico. Mientras, otro artículo escrito por
Marcolongo y col. ( 17), expresa una opinión contraria, pues afirman que la com-
pleta ausencia de función de una de las proteínas de transporte del sistema de la
G6Pasa no influye en el transporte de las otras 2 proteínas, con lo que demostra-
rían que la glucosa-6-fosfato, la glucosa y el fosfato inorgánico son transportados
por distintas proteínas.

En definitiva, todavía existen muchas discrepancias acerca de si existen o no

los transportadores del fosfato o pirofosfato microsómico y de la glucosa.