Las Glucogenosis en España: Situación Actual y Guías Informativas

4. Genética

4.1 El gen PYGM

El gen humano que codifica la GP muscular fue identificado por Lebo y cola-

boradores en 1984 [35]. Localizado en el cromosoma 11, PYGM es un gen for-
mado por 20 exones que contiene una región codificante de 2529 pares de bases
(pb) [36] y que da lugar a una proteína de 842 aminoácidos. En células C2C12 se
ha mapado el lugar de inicio de la transcripción a 76 pb a 5' del punto de inicio de
la traducción |37] y entre 570 y 612 pb del inicio de traducción se piensa que exis-
ten las secuencias para la unión de elementos reguladores [37]. Otros trabajos de-
terminan que los dominios para los elementos reguladores se encuentran en una
región comprendida entre 211 pb antes del ATG y 62 pb después [38]. A pesar de
ser un gen que se expresa exclusivamente en la musculatura esquelética no se han
encontrado lugares de unión para el factor de transcripción MyoD [37], que activa
transcripcionalmente numerosos genes que participan en el metabolismo y la es-
tructura del músculo esquelético (i.e. creatina quinasa, troponina I, cadena ligera
de la miosina).

4.2 Herencia

La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva, no obstante se han

descrito algunos casos de pacientes heterocigotos manifiestos. Éstos son pacien-
tes sintomáticos en los que sólo se ha identificado la mutación causal, en uno de
los alelos del gen PYGM. Estos casos pueden explicarse por una herencia autosó-
mico dominante, causada por mutaciones que producen una actividad GP muscu-
lar anormalmente baja, por debajo del umbral que provoca la aparición de
síntomas, que se ha establecido entre el 20 y el 40% de la actividad GP muscular
139]. Otra explicación puede ser que se trate de un caso de herencia pseudodomi-
nante. Tres familias con casos de herencia pseudodominante se han descrito [9,40,
41 ], en las cuales la transmisión era aparentemente dominante, pero el diagnóstico
molecular mostró que se trataba de herencia autosómico recesiva.

En un trabajo publicado recientemente, se evaluó si los individuos portadores

de un alelo mutado en el gen PYGM tenían síntomas de enfermedad de McArdle
[42]. Para ello se sometió a 11 individuos portadores a una prueba de ciclismo. Los
resultados demostraron que los portadores tenían una capacidad oxidativa y un
incremento de lactato idéntico a los individuos control y que por lo tanto no pre-
sentaban síntomas de la enfermedad.

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Las Glucogenosis en España

4.3 La mutación común, p.R50X

En la población caucásica, la substitución de guanina por timina en el nucleótido 148

del exón 1 (secuencia de referencia NP.005600.1 GeneBank) es la mutación más fre-
cuente identificada en estos pacientes. Esta mutación conocida como p.R49X ha sido
renombrada como p.R50X siguiendo las recomendaciones de den Dünnen and Anto-
narakis |43], en las que la primera metionina se considera el primer aminoácido. Aun-
que los primeros artículos sugirieron que la mutación seguía un gradiente de distribución
norte-sur en Europa, estudios posteriores con largas series de pacientes mostraron una
distribución más homogénea de la mutación entre los diferentes países (Tabla 1 ). Esta
observación tiene importantes consecuencias diagnósticas, ya que dicha mutación es la
que debe ser estudiada en primer lugar en estas poblaciones. Un diagnóstico fácil se
puede realizar mediante un análisis de fragmentos de restricción, ya que la mutación
p.R50X genera una diana de restricción para la enzima Nlalll. Esta mutación nunca ha
sido identificada en población japonesa.

Tabla 1. Frecuencia alélica de p.R50X en diferentes poblaciones caucásicas.

Población	Frecuencia alélica de la p.R50X	Referencia