Las Glucogenosis en España: Situación Actual y Guías Informativas

Magnitud de la dosis. Diversos estudios sugieren una posible correlación po-
sitiva entre la cantidad de medicamento suministrado por kilogramo y la eli-
minación de glucógeno en el músculo [76] [77] [78] [79] [80]. Además, se
estima que no necesariamente tiene por que existir una dosis universal, y que
distintos pacientes pueden necesitar diferentes dosis por kilogramo del medi-
camento, dependiendo, entre otros factores, del grado de afectación en el mo-
mento de empezar el tratamiento.

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En lo referente a los posibles efectos adversos del medicamento, en general
éste ha sido bien tolerado por la mayoría de los pacientes que lo han recibido, aun-
que en algunos casos ha provocado reacciones alérgicas, principalmente de tipo
cutáneo, que pueden complicarse hasta generar espasmo bronquial. Estas reac-
ciones alérgicas son independientes de la cantidad de medicamento suministrada,
y está demostrado que son menos frecuentes en los pacientes CRIM (+) y que son
más proclives a aparecer si la velocidad de infusión es rápida. Una cuestión que
no está clara es si, a largo plazo, la administración de dosis agresivas del medica-
mento pudiera tener efectos secundarios sobre algún órgano concreto. Está docu-
mentado un caso de síndrome nefrótico reversible bajo una administración del
medicamento en una dosis equivalente a 100 mg/kg bisemanales [81]. Por otro
lado, algunos pacientes infantiles han recibido dosis equivalentes a 80 mg/kg bi-
semanales con buena tolerancia por su parte.

Se ha comprobado, igualmente, que la barrera sanguínea cerebral dificulta que

el medicamento penetre en el sistema nervioso central (SNS), estando documen-
tado que, para algunos pacientes afectados por la variedad infantil, puede produ-
cirse acumulación de glucógeno en el cerebro y en la médula espinal como
consecuencia de la enfermedad. Sin embargo, se desconocen las derivaciones que
podría tener este depósito de glucógeno a medio y a largo plazo, aunque aparen-
temente no afecta la capacidad intelectual de los pacientes infantiles. Hasta la
fecha, se han detectado contados casos de fallecimientos por hipertermia maligna
de pacientes no tratados con la TSE y uno de una paciente tratada con la TSE. Se
ha intentado relacionar estos fallecimientos con las posibles consecuencias neu-
rológicas de la variedad infantil de la enfermedad [82], aunque no existen prue-
bas conciuyentes. La realidad es que los pacientes tratados con la TSE que han
cumplido los diez años de vida han tenido un desarrollo que podría considerarse
normal y no presentan secuelas neurológicas [83] [84]. Existe incertidumbre, sin
embargo, sobre si síntomas de una afectación neurològica pudieran aparecer más
a largo plazo. Además, se ha comprobado que algunos pacientes infantiles también
presentan ciertas pérdidas auditivas que, quizás, pudieran ser una consecuencia
de la acumulación de glucógeno en el SNS, o incluso directamente en la cóclea,
hipótesis ésta última que parece refrendada por investigaciones recientes [85].

TERAPIAS GÉNICAS

Buena parte de la investigación reciente sobre la enfermedad de Pompe se ha
centrado en el desarrollo de terapias génicas que pudieran proporcionar una co-
rrección duradera del defecto genético que causa la deficiencia enzimática. La
mayor parte de los estudios se ha basado en la utilización de virus adeno-asocia-
dos capaces de infectar las células y permitir la introducción del gen que da la
orden para la síntesis de la enzima alfa 1,4 glucosidasa.

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Siguiendo este enfoque, se han logrado muy buenos resultados en ensayos pre-

clínicos con modelos animales en los que, mediante infusión endovenosa, se logra
una notable absorción del gen en el hígado con el objeto de hacerle fabricar la en-
zima para que ésta sea distribuida por el resto del organismo [86] [87] [88] [89]
[90] [91] [92] [931 [94] [95] [96] [97] [98], o bien en los que se ha logrado infec-
tar directamente a ciertos músculos del organismo que, una vez alcanzados por el
vector vírico, son capaces de generar la enzima [99] [100] [101] [102] [103] [104]
[ 105| [106] [107] [ 108]. Una de las técnicas más originales consiste en introducir
el gen directamente en los músculos del diafragma mediante un vector vírico que
se distribuye a partir de un gel, evitando así cualquier tipo de inyección [ 109].
Igualmente, también se han llevado a cabo ensayos con modelos animales en los
que se ha logrado insertar el gen directamente en las células musculares mediante
métodos de inducción génica no víricos, tales como la utilización de un cañón de
partículas [ 110] o el uso de vectores de oligonucleótidos [111]. En todos estos en-
sayos se ha logrado una corrección duradera (de al menos seis meses) del defecto
genético y un aumento notable de la actividad de la enzima alfa 1,4 glucosidasa,
con el consiguiente descenso del depósito de glucógeno en el músculo.

En cualquier caso, aunque los resultados son esperanzadores, todos los inten-

tos recientes de desarrollo de una terapia génica contra la enfermedad se han lle-
vado a cabo exclusivamente con modelos animales, y ninguno de ellos ha sido
probado todavía directamente con seres humanos, si se exceptúa un intento que
tuvo lugar, sin éxito, en 1996. Las terapias génicas todavía presentan problemas,
como la reacción del sistema inmunológico frente a la infección con vectores ví-
ricos, la toxicidad de dichos vectores en las dosis utilizadas, el control de los efec-
tos secundarios que podrían tener este tipo de terapias, o la consecución de una
persistencia duradera de los genes introducidos en el organismo. No cabe duda,
aun así, de que los avances en este campo están siendo espectaculares, y de que,
en los próximos años, el tratamiento de la enfermedad de Pompe vendrá a través
de este tipo de terapias en combinación con la TSE.

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