Las Glucogenosis en España: Situación Actual y Guías Informativas

TERAPIAS EN FASE DE INVESTIGACIÓN

En el campo de la enfermedad de Von Gierke, tanto la terapia de substitución enzimática como la terapia génica se encuentran en estadios de investigación aún muy in-

cipientes. Cabe esperar, sin embargo, que, a medio y largo plazo, estas terapias den
lugar a tratamientos más efectivos para la GSD-I, de igual forma que las mismas ya han
alcanzado cierto desarrollo en el ámbito de otras enfermedades raras, o incluso para
otros tipos de glucogenosis, como la glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe.

• 
  Terapia enzimática. Consiste en reponer en el hígado la enzima que falta (G-
  6-Fosfatasa). El problema que se presenta, en este caso, es que resulta muy difí-
  cil hacer llegar una enzima producida en laboratorio al lugar adecuado de la célula,
  para que allí realice su función. Esto es así porque que el complejo enzimático de
  la Glucosa 6-Fosfatasa no está en el torrente circulatorio, ni libre en el citoplasma,
  sino que forma parte de la membrana del retículo endoplasmático, concretamente
  de la cara interna de dicha membrana. Esta dificultad añadida complica enorme-
  mente la viabilidad terapéutica de la substitución enzimática en el tratamiento de
  la glucogenosis tipo I, ya que no bastaría con administrar la enzima a los afecta-
  dos, sino que, además, habría que conseguir "instalarla" en su lugar adecuado.
  Hasta la fecha, no se han logrado resultados aceptables en este campo, situación
  que se ve enormemente dificultada por los escasos recursos económicos que se de-
  dican a promover la investigación en una enfermedad catalogada como rara, y,
  por tanto, considerada poco rentable.
  
• 
  Terapia génica: Consiste en preparar el gen en laboratorio y luego colocarlo
  en el lugar adecuado para que sintetice la enzima G-6-Fosfatasa. La dificultad, en
  este caso, estriba en conseguir que los genes utilizados se mantengan en un nivel
  terapéutico y por un tiempo prolongado y, por otra parte, en prevenir la respuesta
  del sistema inmunológico para que ésta no impida la transferencia de los genes.
  

118

Las Glucogenosis en España

De cualquier modo, se han obtenido resultados prometedores en varios mode-
los animales, en los que a ratones glucogénicos, y más recientemente también en
perros glucogénicos, se les ha infundido con un vector adeno-vírico portador del
gen de la Glucosa 6-Fosfatasa. De esta forma, se ha conseguido en los ratones tra-
tados un incremento en su actividad enzimática, con disminución de los depósi-
tos en hígado y riñón, descenso de los niveles sanguíneos de triglicéridos, ácido
úrico y colesterol, y elevación de la glucosa. Esta terapia se presenta como una de
las grandes esperanzas de cara a la futura curación de esta enfermedad, y buena
parte de los trabajos de investigación recientes sobre la enfermedad de Von Gierke
se han centrado en dicho campo [43] [44] [45] [46] [47] [48].

• Terapia celular. Consiste en introducir en el hígado del individuo, afectado

con la glucogenosis tipo I, células madre hepáticas de un individuo sano adulto,
lo que conlleva menos riesgo que un transplante hepático, y los primeros resulta-
dos observables demuestran una corrección en los niveles de glucosa sanguínea,
con ausencias de hipoglucemia e incluso posibilidad de tener una dieta y vida nor-
males [49]. Aunque se necesitan hacer más ensayos para comprobar la eficacia de
esta terapia, no cabe duda que es una nueva posibilidad en el camino de búsqueda
de una terapia curativa de la enfermedad.

PARA MÁS INFORMACIÓN

Aquellos médicos interesados en obtener más información sobre la enferme-
dad y su tratamiento, pueden ponerse en contacto con el siguiente profesional, de-
bido a su acreditada experiencia con pacientes afectados por la glucogenosis tipo
I:

Dr. Leopoldo García Alonso

Jefe de la Unidad de Gastro-Nutrición Pediátrica

Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo

As Xubias,84

15006 La Coruña

Teléfono: 981 17 80 00

119

Las Glucogenosis en España
REFERENCIAS

[1] Hers H et al (1989) "Glycogen storage diseases",en Scriver CR et al.eds. The

metabolic basis of inherited disease. 6^th ed. New York. McGraw-Hill; pp. 425-
452.

[2] Reis CV et al (1999) "Glicogenose tipo I", Jornal de Pediatria; 75 (4): 227-

236

[3| Von Gierke EO (1929) "Glykogenspeicherkrankheiter leber und Nieren",

Beitrage zur Pathologischen Anatomie und zur Allgemeinen Pathologie; 82: 497-
513.

[4] McKusick, VA ed. (2004) Online mendelian inheritance in man (OMIM). Bal-

timore. The Johns Hopkins University. Entry nº 232200.

[5] Senior B y L Loridan (1968) "Functional differentiation of glycogenoses of the

liver with respect to the use of glycerol". New England. Journal of Medicine; 279:
965-970.

|61 Chen YTet al (1988) "Renal disease in type I glycogen storage disease". New

England Journal of Medicine; 318: 7-11.

[7] Chen YT y JL Van Hove (1995) "Renal involvement in type I glycogen stor-

age disease". Advances in Nephrology from the Necker Hospital; 24: 357-365.

[8] Guven AG et al (2006) "Severe lactic ácidosis and nephrolithiasis in an in-

fant—etiology?: type 1 glycogen storage disease (GSD)", Pediatric Nephrology;
21 (6): 761-765.

[9] Badolato R et al (2004) "Congenital neutropenia: advances in diagnosis and

treatment". Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology; 4 (6): 513-521.
[10] Smit GP et al ( 1993) "The long-term outcome of patients with glycogen stor-
age disease type la", European Journal of Pediatrics; 152: S52-S55.

[11] Moraru E et al (2007) "Glycogen storage disease type I—between chronic

ambulatory follow-up and pediatric emergency", Journal of Gastrointestinal and
Liver Diseases; 16(1): 47-51.

[12] Hou JW et al ( 1996) "Glycogen storage disease type Ia (Von Gierke Disease)

complicated by gouty arthritis and xanthomatosis", Archives of Pediatrie and Ado-
lescent Medicine; 150: 219-20.

120

Las Glucogenosis en España

[13] Franco LM et al (2005) "Hepatocellular carcinoma in glycogen storage disease

type Ia: a case series", Journal of Inherited Metabolic Disease; 28 (2): 153-162.

[14] Lin CC et al (2005) "Renal sonographic findings of type I glycogen storage

disease in infancy and early childhood", Pediatric Radiology; 35 (8):786-791.

[15] Hara T et al (2007) "Unsuccessful management for renal failure induced by

glycogen storage disease type-I (Von Gierke disease) in peritoneal dialysis", Nip-
pon Naika Gakkai Zasshi; 96 (4): 775-777.

[16] Burchell A y ID Waddell (1990) "Diagnosis of a novel glycogen storage dis-

ease: type IaSP", Journal of Inherited Metabolic Diseases,13: 247-249.

[17] Golbus M et al (1988) "The prenatal determination of glucose-6-

phosphatase activity by fetal liver biopsy", Prenatal Diagnosis; 8: 401-404.

[18] Pan CJ et al (1998) "Ontogeny of the murine glucose-6-phosphatase system",

Archives of Biochemistry and Biophysics; 358: 7-24.

[19] Lam CW et al (2000) « Prenatal diagnosis of glycogen storage disease type

1b using denaturing high performance liquid chromatography", Prenatal Diagno-
sis; 20: 765-768.

[20] Lei KJ et al (1993) "Mutations in the glucose-6-phosphatase gene that cause

glycogen storage disease type la", Science; 262 (5133): 580-583.

[21 ] Chou J Y et al (2002) "Type I Glycogen Storage Diseases: Disorders of the

Glucose-6-Phosphatase Complex", Current Molecular Medicine; 2: 121-143.

[22] Hidaka F et al (2005) "A novel mutation of the PHKA2 gene in a patient with

X-linked liver glycogenosis type 1", Pediatrics International; 47 (6): 687-90.

[23] Han SH et al (2005) "A novel mutation (A148V) in the glucose 6-phosphate

translocase (SLC37A4) gene in a Korean patient with glycogen storage disease
type 1b". Journal of Korean Medical Science; 20 (3): 499-501.

[24] Melis D et al (2005) "Genotype/phenotype correlation in glycogen storage

disease type 1b: a multicentre study and review of the literature", European Jour-
nal of Pediatrics; 164 (8): 501-508.

[25] Lam CW et al (2006) "Resequencing the G6PT1 gene reveals a novel splic-

ing mutation in a patient with glycogen storage disease type Ib", Clínica Chim-
ica Acta; 374 (1 -2): 147-148.

121

Las Glucogenosis en España

[26] Greene HL et al (1976) "Continuous nocturnal intragastric feeding for man-

agement of type 1 glycogen-storage disease", New England Journal of Medicine;
294: 423-425.

[27] Folk CC y HL Greene (1984) "Dietary management of type I glycogen stor-

age disease", Journal of the American Dietary Association; 84: 293-301.

[28] Chen YT et al (1984) "Comstarch therapy in type I glycogen-storage dis-

ease", New England Journal of Medicine; 310: 171-175.

[29] Stanley CA ( 1985) "Intragastric feeding in glycogen storage disease and other

disorders of fasting", en: Walker WA y JB Watkins JB eds. Nutrition in Pediatrics.
Boston. Little-Brown; pp: 781-791.

[30] Haymond MW y WF Schwenk (1986) "Optimal rate of enterai glucose ad-

ministration in children with glycogen storage disease type I", New England Jour-
nal of Medicine; 314: 682-685.

[31 ] Folk C y S Rarback (1988) "Dietary management of glycogen storage disease

type I", Top Clinical Nutrition ; 3 (4):77-81.

[32] Smit GP et al (1988) "Complex carbohydrates in the dietary management of

patients with glycogenosis caused by glucose-6-phosphatase deficiency", Ameri-
can Journal of Clinical Nutrition; 48 (1): 95-97.

[33] Wolfsdorf JI et al ( 1990) "Continuous glucose for treatment of patients with

type I glycogen-storage disease: comparison of the effects of dextrose and un-
cooked cornstarch on biochemical values", American Journal of Clinical Nutri-
tion; 52:1043-1050.

[34] Wolfsdorf Jl et al (1990) "Glucose therapy for glycogenosis type I in infants:

comparison of intermittent uncooked comstarch and continuous overnight glu-
cose feedings", Journal of Pediatrics; 117: 384-391.

[35] Hayde M y K Widhalm (1990) "Effects of comstarch treatment in very young

children with type I glycogen storage disease", European Journal of Pediatrics;
149: 630-633.

[36] Johnson MP et al (1990) "Metabolic control of Von Gierke disease (glycogen

storage disease type IA) in pregnancy: maintenance of euglycemia with corn-
starch". Obstetrics and Gynecology; 75: 507-510.

122

Las Glucogenosis en España

[37] Wolfsdorf JI y F Crigler (1997) "Cornstarch regimens for nocturnal treat-

ment of young adults with type I GSD", American Journal of Clinical Nutrition;
65:1507-1511

[38] Correia CE,et al. (2008) "Use of modified cornstarch therapy to extend fast-

ing in glycogen storage disease types la and Ib", American Journal of Clinical
Nutrition; 88 (5): 1272- 1276.

[39| Muraca M y AB Burlina (2005) "Liver and liver cell transplantation for glyco-

gen storage disease type IA", Acta Gastroenterologica Belgica; 68 (4): 469-472.

[40] Martin AP et al (2006) "Successful staged kidney and liver transplantation for

glycogen storage disease type Ib: A case report", Transplantation Proceedings;
38 (10): 3615-3619.

[41] Carreiro G et al (2007) "Orthotopic liver transplantation in glucose-6-

phosphatase deficiency —Von Gierke disease—with multiple hepatic adenomas
and concomitant focal nodular hyperplasia", Journal of Pediatric Endocrinology
and Metabolism; 20 (4): 545-549.

[42] De Diego Fernández P et al (2001 ) "Tratamiento continuo con factores esti-

mulantes de colonias (G-CSF) de la neutropenia asociada a la glucogenosis tipo
Ib", Anales Españoles de Pediatría; 55: 282-284.

[43] Chou JY et al (2002) "Adenovirus-mediated gene therapy in a mouse model

of glycogen storage disease type la", European Journal of Pediatrics; 161: S56-
S61.

[44] Koeberl DD et al (2006) "Early, sustained efficacy of adeno-associated virus

vector-mediated gene therapy in glycogen storage disease type la", Gene Therapy;

13. 
    (17): 1281-1289. Erratum en: Gene Therapy; 13 (19): 1430 y Gene Therapy;
    
14. 
    (3): 281.
    

[45] Ghosh A et al (2006) "Long-term correction of murine glycogen storage dis-
ease type la by recombinant adeno-associated virus-1-mediated gene transfer",
Gene Therapy; 13 (4): 321-329.

[46] Chou JY y BC Mansfield (2007) "Gene therapy for type I glycogen storage

diseases". Current Gene Therapy; 7 (2): 79-88.

[47] Koeberl DD et al (2007) "Efficacy of helper-dependent adenovirus vector-

mediated gene therapy in murine glycogen storage disease type la", Molecular
Therapy; 15 (7): 1253-1258.

123

Las Glucogenosis en España

[48] Koeberl DD et al. (2008) "AAV vector-mediated reversal of hypoglycemia in

canine and murine glycogen storage disease type la", Molecular Therapy; 16 (4):
665- 672.

[49] Lee KW et al. (2007) "Hepatocyte transplantation for glycogen storage dis-

ease type Ib", Cell Transplantation; 16(6):629-637.

OTRAS FUENTES

• 
  Asociación Francesa de Glucogenosis: http://www.glycogenose.org
  
• 
  Asociación Americana de Glucogenosis: http://www.agsdus.org
  
• 
  Sistema de Información de Enfermedades Raras (SIRE):
  http://cisat.isciii.es
  
• 
  Mediine Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/
  

124

Las Glucogenosis en España

Se autoriza la reproducción de la información contenida en esta guía infor-
mativa, siempre que se cite como fuente expresa a la AEEG

Asociación Española de Enfermos de
Glucogenosis (AEEG)

CI Pepe de Santos, 18, 1^a escalera, 1^o B

30820 Alcantarilla

Murcia (España)

Telf. 677 60 20 39

Fax [phone]

http:// www.glucogenosis.org

Correo-e: [e-mail]

Correo-e: [e-mail]

La Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis se encuentra inte-

grada en:

• Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER)

http://www.enfermedades-raras.org

• European Organization for Rare Diseases (EURORDIS)

http:// www.eurordis.org

125

GUIA INFORMATIVA PARA
LA GLUCOGENOSIS TIPO II
(ENFERMEDAD DE POMPE)

4^a edición

Javier Fernández Salido

Febrero de 2009

Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)
Guías Informativas de la AEEG

• 
  Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo I. Enfermedad de von Gierke.
  
• 
  Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo II. Enfermedad de Pompe.
  
• 
  Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo III. Enfermedad de Cori -
  Forbes.
  
• 
  Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo V. Enfermedad de McArdle.
  
• 
  Guía Informativa para la Glucogenosis Tipo IX. Deficiencia de Fosforilasa
  Kinasa.
  

Estas guías se suministran gratuitamente. Para conseguir copias adicionales
puede contactarse con:

Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)

C/ Pepe de Santos, 18, 1^a escalera, 1^o B

30820 Alcantarilla

Murcia (España)

Telf. 675 62 96 85

Fax [phone]

Página web: www.glucogenosis.org

Correo-e: [e-mail]

Correo-e: [e-mail]

La AEEG está constituida por pacientes y familias de pacientes afectados por

los distintos tipos de glucogenosis, así como por personal sanitario con interés en
el tratamiento de estas enfermedades.

La AEEG persigue los siguientes objetivos:

129

Las Glucogenosis en España

• 
  Difundir información médica entre pacientes en un lenguaje comprensible.
  
• 
  Facilitar el acceso de pacientes y del personal sanitario a fuentes de informa-
  ción y grupos de apoyo.
  
• 
  Promover el contacto entre pacientes, médicos y las autoridades sanitarias.
  
• 
  Difundir entre los enfermos y la comunidad médica los últimos avances cien-
  tíficos en el tratamiento de los distintos tipos de glucogenosis.
  
• 
  Ayudar a la financiación de estudios y proyectos de investigación que pro-
  muevan un mejor conocimiento de estas enfermedades y el desarrollo de nue-
  vas terapias para su tratamiento.
  
• 
  Organizar congresos y reuniones que faciliten el contacto entre el personal sa-
  nitario y los investigadores interesados en el tratamiento de las distintas glu-
  cogenosis.
  
• 
  Publicar guías informativas para su difusión entre los pacientes y la comuni-
  dad médica.
  
• 
  Promover el apoyo mutuo y el asociacionismo entre pacientes y familias de pa-
  cientes afectados por los distintos tipos de glucogenosis, así como la colabo-
  ración con otras asociaciones centradas en la lucha contra las enfermedades
  raras.
  

INTRODUCCIÓN

La proliferación del uso médico de Myozyme, el primer tratamiento de substi-

tución enzimática disponible para la enfermedad de Pompe, ha creado grandes
expectativas entre las personas afectadas por esta dolencia. A pesar de ello, en opi-
nión de la AEEG, no hay suficiente información entre la comunidad médica es-
pañola sobre los avances científicos que se están produciendo en la lucha contra
esta terrible enfermedad. Esta situación, característica de la mayor parte de las en-
fermedades minoritarias, resulta especialmente preocupante en el caso de la en-
fermedad de Pompe, pues por primera vez se puede generalizar el acceso a una
terapia efectiva para una enfermedad que, hasta hace poco, era considerada mor-
tal.

La AEEG considera prioritario que no se pierda ni una sola vida durante los

próximos años, y que ningún paciente tenga que sufrir innecesariamente las se-
cuelas de la enfermedad como consecuencia de una falta de información y de co-
municación entre pacientes, médicos, y las autoridades sanitarias. El objetivo
principal de la presente guía consiste, por tanto, en llevar a cabo una labor de di-
vulgación entre los enfermos y entre aquellos médicos españoles que ejerzan su
actividad profesional dentro de especialidades que permitan el seguimiento de al-
guno de los múltiples síntomas de la enfermedad. En aquellos países en los que se
ha puesto en práctica la terapia de substitución enzimática mediante Myozyme, el
espectro de especialistas que se han responsabilizado del tratamiento de los pa-
cientes afectados es bastante amplio, incluyendo especialistas en cuidados inten-

130

Las Glucogenosis en España

sivos, en cardiología, en errores innatos del metabolismo, en medicina interna, en

neumología y en neurología, tanto en sus variantes pediátricas como adultas.

Esta guía realiza una descripción pormenorizada de los diferentes aspectos de

la enfermedad, incluyendo el diagnóstico, la prognosis, la prevención, y el trata-
miento, e incidiendo, de una manera especial, en los avances científicos que se
están produciendo y que determinarán el tratamiento de la enfermedad de Pompe
durante los próximos años. Nuestro ánimo no es otro que contribuir a que el tra-
tamiento de esta patología en nuestro país se sitúe al mismo nivel que en los paí-
ses de nuestro entorno, y a que se cree un caldo de cultivo favorable para la
proliferación de estudios epidemiológicos, publicaciones médicas y participacio-
nes en congresos que permitan impulsar, también desde España, la investigación
científica en la lucha contra la enfermedad de Pompe.

¿QUÉ ES LA ENFERMEDAD DE POMPE?

La enfermedad de Pompe es una enfermedad metabolica hereditaria que con-
siste en una deficiencia congénita de la enzima alfa 1,4 glucosidasa, traducién-
dose la misma en una acumulación creciente de glucógeno en el ámbito lisosomal,
que afecta, principalmente, al tejido muscular [1] [2] [3] [4]. Hay unas 50 enfer-
medades genéticas producidas por deficiencias en las enzimas lisosomales y la
enfermedad de Pompe es una de ellas.

SINÓNIMOS

Glucogenosis Tipo II.
Deficiencia de Maltasa ácida
Deficiencia de Alfa Glucosidasa

Entrada n" 232300 en McKusick's catalogue: Mendelian Inheritance in Man
(OMIM) [5].

Símbolo del gen: GAA (glucosidase-acid-alpha)

La enfermedad de Pompe puede incluirse en cualquiera de las siguientes cate-

gorías:

• 
  Glucogenosis.
  
• 
  Enfermedades lisosomales.
  
• 
  Miopatías.
  
• 
  Enfermedades metabólicas.
  
• 
  Enfermedades de depósito.
  
• 
  Enfermedades genéticas.
  
• 
  Enfermedades raras o minoritarias.
  

131

Las Glucogenosis en España

INCIDENCIA

Se estima que la incidencia de todos los subtipos clínicos es de uno por cada

40.000 nacimientos |6]. La enfermedad de Pompe se da en todas las razas, y, al ser
una enfermedad autosómica recesiva, afecta por igual a hombres y mujeres. Se
calcula que, tan sólo en los países desarrollados, puede haber entre 5.000 y 10.000
enfermos vivos. Se han detectado casos en distintas especies animales, incluyendo
peces, aves y mamíferos.

* Distribución geográfica de la enfermedad de Pompe en España según datos

de la AEEG.

De acuerdo con los datos de la AEEG, en España la enfermedad presenta su

mayor incidencia en las comunidades autónomas de Andalucía, Madrid y Mur-
cia, siendo la provincia de Jaén el mayor foco aparente de esta patología, particu-
larmente en sus variedades más graves.

CAUSA DE LA ENFERMEDAD DE POMPE

La enfermedad de Pompe es un error innato del metabolismo que afecta al gen
encargado de dar la orden de síntesis de la enzima alfa 1,4 glucosidasa en los li-
sosomas. Dicho gen (GAA) se encuentra localizado en el brazo largo del cromo-
soma diecisiete ( 17q). Dependiendo del tipo de mutación en el gen, existirá una
deficiencia total o parcial de la actividad de la enzima lisosomal alfa 1,4 glucosi-
dasa en todas las células del organismo. Esta deficiencia puede tener consecuen-
cias sobre diferentes tejidos, aunque el efecto más notable se produce en las células
musculares, pues en ellas se acumula gran cantidad de glucógeno residual que es
absorbido por los lisosomas para su transformación en glucosa. El depósito cre-
ciente de glucógeno en los lisosomas interfiere con la función celular y causa
daños en las células que pueden llegar a ser incluso irreversibles si no se aplican
a tiempo los tratamientos médicos disponibles en la actualidad.

132

Las Glucogenosis en España

Se han identificado cerca de 200 mutaciones del gen GAA [7] [8] [9], que pue-

den encontrarse en la siguiente base de datos: http:// www.pompecenter.nl.

SUBTIPOS CLÍNICOS

Existen tres variedades de la enfermedad de Pompe: la infantil, la juvenil y la