Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita

*IV-2. VesCoag

Princip : Endovaskulárně zavedená elektroda využívá radiofrekvenčního (RF) proudu . Je zapojena v bipolárním (obě elektrody jsou pracovní a jsou zavedeny do místa aplikace) nebo monopolárním režimu (jedna elektroda je v místě aplikace, je pracovní, a druhá je referenční např. na stehně s výrazně větší plochou a tak se zcela nevýznamnou hustotou proudu). RF proud působí na základě tepelných ztrát při průchodu tkání Q = R.I² tepelnou koagulaci bílkovin, vysušení tkáně a uzavření cév.

Předpokládali jsme, že elektroda zavedená endovaskulárně do živící tepny nádoru je schopna aplikací RF proudu obliterovat tepnu a způsobit selektivní ischémii nádoru případně zabránit flush out fenoménu u cytostatik. Výhledově by mohla elektroda zavedená přes výživnou cévu do centra nádoru v jinak nepřístupném místě aplikací dostatečného RF proudu prohřát samotné nádorové ložisko, a tak ničit nádor (nitrolebně, páteř, atd.)

V současné době používané metodiky superselektivní embolizace využívají k uzávěru cév živících nádor různé materiály od akrylátů, přes gelové pěny, mikrosféry akrylátové nebo skleněné a lipiodol, po kovové či plastové spirálky. Komplikace spojené s neselektivní embolizací jako byla ischemie jater s jejich dysfunkcí, nedokonalá ischemizace s kolaterálním oběhem s nemožností opakovat léčbu přes již uzavřenou tepnu byla odstraněna technologickým pokrokem v konstrukci mikrokatetrů, které umožňují provedení superselektivní – subsegmentární embolizace. Výhody jsou dvojí. Jednak zůstává stále otevřená přístupová cesta k ložisku pro opakované výkony, jednak dochází k intenzivní lokální ischemizaci i s tenkou slupkou zdravých jater v okolí. S výhodou se používají mikročástice nebo gelová pěna (Gelfoam), které se vychytávají až v presinusoidách - tedy embolizují cévy přímo v místě nádoru. Takováto embolizace je jen velmi těžko kolateralizovatelná. V současnosti stále asi nejpoužívanější iodizovaný olej – Lipiodol má navíc výhodu průniku až do portálních venul, takže vyřazuje také portální systém. Tento efekt je sice jen dočasný, nicméně dostatečný k ischemizaci a retenci cytostatika. I tak ale existuje riziko zanesení embolizačních částic do nežádoucích oblastí. Může tak docházet ke zhoršení funkce cirrhotických jater (až 7,5% pacientů s HCC), ischemizaci okolních orgánů (cholecystitida u 4,6%) nebo krvácení do horního GIT (Marelli 2007, Sakamoto 1998). U nádorů centrálního nervového systému může mít zanesení embolizačního materiálu mimo oblast zájmu fatální. Jako alternativa embolizace cizorodým materiálem proto začal být vyvíjen katetr využívající k uzavření cévy radiofrekvenčního proudu – VesCoag,.
Konstrukce katetru VesCoag: Jde o katetr k endovaskulární aplikaci RF proudu a uzavírání žil i tepen, který je vyvíjen ve spolupráci s Imperial College London. Prototyp byl úspěšně testován na zvířecím modelu popliteální arterie laboratorního prasete se 100% účinností bez jakýchkoliv komplikací.

Jde o 5Fr katetr pro endovaskulární použití, jehož konstrukce a materiály vycházejí z konstrukce standardních endovaskulárních katetrů pro diagnostiku i léčbu. Konstrukčně se liší pouze platinovou elektrodou na svém konci s možností napojení na generátor RF proudu. Tato konstrukce umožňuje uzavírání cílových cév, a to tepen i žil, pomocí RF proudu bez zanechání cizího materiálu v těle pacienta. Účinek je komplexní – jednak teplem indukovaná koagulace, jednak teplem indukovaný kolaps cévy a její zatažení.

VesCoag může být používán pouze s doporučeným zařízením, v současnosti jsou to RF generátory Radionics Cosman Coagulator CC-1 a Rita 1500 s příslušnými adaptačními kabely.

VesCoag je v principu ekvivalentní zařízení jako VNUS Medical Technologies VNUS Closure™ System K974521. Shoduje se jak v použití, tak v materiálech a principu, na kterém obě zařízení pracují. Hlavním rozdílem je použití VesCoag pro uzávěr nejen žil, ale také tepen. Oba přístroje jsou blíže porovnány v Dodatku 6. Ves Coag umožňuje zapojení v monopolárním i bipolárním módu. Má centrálně po celé délce kanál pro 0,014 ´´ vodicí drát.

Materiál a metodika: Od ledna do listopadu 2007 bylo ošetřeno 21 pacientů v rámci prospektivní multicentrické nerandomizované nezaslepené studie. Ve FN Brno Bohunice bylo ošetřeno celkem 14 z těchto pacientů. Do studie byli nabíráni pacienti s neresekabilním primárním nebo sekundárním nádorem jater. U všech byla indikace k léčbě diskutována v rámci interdisciplinární indikační onkologické komise. V preklinickém sledování se bipolární mód ukázal jako málo efektivní, proto byli všichni pacienti ošetření v monopolárním módu. U všech byl výkon kombinován s některou ze standardních technik chemoembolizace. Katetr byl zaveden z pravého třísla za skiaskopické kontroly v místním znecitlivění. Z experimentu na zvířeti vyplynula základní hodnota použité energie – 1W s aplikací do doby, než se impedance tkáně zvýšila o 10% bazální hodnoty. Po ukončení bylo provedeno DSA s následným rozhodnutím o změně parametrů dle výsledků. Sledována byla mimo demografických dat charakteristika aplikace RF proudu – délka a intenzita, typ a velikost nádoru, úspěšnost aplikace. Data byla zpracována popisně statistickými metodami.

Výsledky: Medián věku pacientů byl 69 let s extrémy 48 a 80 let. Ze 21 pacientů se podařilo katetr zavést do místa aplikace jen 15x (primární úspěšnost 71,4%). Z nich se podařilo přívodnou cévu uzavřít ve 12 případech (sekundární úspěšnost 80%, celková úspěšnost 57,1%). Z 15 pacientů s úspěšně zavedeným katetrem mělo 5 metastatické onemocnění jater, z toho 3 pacienti měli jaterní metastázu kolorektálního karcinomu, 1 renálního a 1 laryngeálního karcinomu. Primárním hepatocelulárním karcinomem trpělo 8 pacientů, všichni v terénu cirrhózy. Primární intrahepatální cholangiokarcinom měli 2 pacienti. Medián velikosti ošetřované leze byl 5,1cm s extrémy 2,0cm a 18,0cm měřeno dle CT v nejdelší ose. Pouze u jednoho pacienta nebyl tento výkon kombinován s žádným jiným zákrokem. U všech ostatních případů bylo použití VesCoag kombinováno s předchozí standardní technikou chemoembolizace, nebo alespoň embolizací lipiodolem. U žádného z pacientů nedošlo po výkonu ke klinicky nebo laboratorně významnému zhoršení jaterních funkcí.

U všech 3 pacientů, kde nebylo dosaženo uzavření cílové tepny byl výkon přerušen dříve. U jednoho z nich to bylo pro výraznou bolestivost v pravém podžebří. O dalších dvou docházelo k významnému zahřívání katetru až se sklonem k tavení jeho pláště. Základní charakteristiky části pacientů s úspěšně zavedeným katetrem ukazuje tabulka IV-2:

Tabulka IV-2: charakteristiky pacientů s úspěšným zavedením VesCoag. ( RCC – renální karcinom, HCC – hepatocelulární karcinom, CC – intrahepatální cholangiokarcinom, CLM – metastáza karcinomu tračníku, DC beads – mikrosféry s navázaným Doxorubicinem, PVA – polyvinylalkohol)

Věk	Po hla ví	Tumor	ASA	Child	Velikost (cm)	Trvání aktivace (s)	Výkon (W)	Komplikace výkonu	Okluze potvrzená DSA	Kombinace s další léčbou	Hospit. (dny)
72	Ž	RCC	2	n/a	5.1	215	20-60	Ne	Ano	chemo + lipiodol	1
59	M	HCC	3	A	5	156	20-60	Ne	Ano	chemo + DC beads	2
48	M	CC	3	n/a	13	130	40	Ne	Ano	chemo + lipiodol	1
69	Ž	HCC	3	B	8	66	40	Ne	Ano	chemo + DC beads	2
70	Ž	CLM	2	n/a	5.5	20	40	Ne	Ano	chemo + DC beads	2
80	M	HCC	3	B	3.7	20	40	Ne	Ano	Žádná	2
79	M	CLM	3	n/a	2	240	10-40	Bolest	Ano	chemo + lipiodol	1
72	Ž	HCC	3	B	2	240	10-40	Bolest	Ne	lipiodol	2
65	M	HCC	3	A	7	600	25-60	Bolest	Ano	chemo + lipiodol	1
72	M	Laryngeální karcinom	2	n/a	2.2	480	60-120	Ne	Ano	chemo + lipiodol	1
63	M	HCC	3	A	10	360	35-50	Bolest	Ano	chemo + lipiodol	1
74	Ž	CC	4	n/a	18	180	2	Ne	Ano	chemo + coils	6
68	M	HCC	4	A	15.6	240	2	Ne	Ano	chemo + PVA	5
61	M	CLM	3	n/a	8.4	300	35	zahřívání katetru	Ne	chemo + lipiodol	1
68	Ž	HCC	3	B	4.5	280	40	zahřívání katetru	Ne	chemo + DC beads	2

U 3 z pacientů, kde se katetr zavést nepodařilo byl příčinou příliš rigidní konec katetru, který neumožnil projít anatomicky nevýhodně vinutým řečištěm do subsegmentární větve. U ostatních 3 se sice podařilo zavést katetr do žádané oblasti, nebylo však pro příliš těsný prostor pro vodicí drát možné tento drát odstranit. Efekt uzavření feeding vessel viz následující obrázek (Obr.IV-1).

Obr.IV-1: Efekt VesCoag – vlevo před aplikací RF proudu, vpravo po proceduře.


Diskuse: Nejprve je třeba říci, že studie měla posoudit především aplikovatelnost využití endovaskulární RFA k uzavírání cév a ischemizaci nádorů nejen v játrech. Nebyl zkoumán vliv na léčbu. Proto také bylo použití VesCoag prakticky vždy spojeno s použitím některé z klasických metod chemo-embolizace, ke které bylo pacientovo onemocnění indikováno. Byla prokázána bezpečnost, neprojevily se žádné významné nežádoucí účinky nebo komplikace. Pouze u jednoho pacienta musel být výkon předčasně přerušen pro bolest. Tato komplikace však je dle nás odstranitelná vhodnou premedikací a analgetizací během výkonu.

Technická úspěšnost zavedení katetru byla nižší, než je zvykem u standardních mikrokatetrů používaných k superselektivní embolizaci –71,4% vs. více než 95%. Předpokládáme na základě našich zkušeností, že pokud by byl použit katetr standardních vlastností, bylo by i zde dosaženo primární technické úspěšnosti nad 95%. Hlavním důvodem byla rigidita konce katetru, kde musely být umístěny 2 pracovní elektrody vzhledem k původně předpokládanému, ale nakonec neúčinnému bipolárnímu použití. Další důvod technického selhání byl příliš těsný kanál pro vodicí drát, který po zavedení katetru do vinutější tepny již nebylo možno vytáhnout. U dvou pacientů, kde nedošlo k uzavření cévy, byla procedura předčasně ukončena pro tavení pláště drátu při aplikacích energií 40W. To ukazuje na přílišné proudové hustoty v katetru. Na zvířecím modelu popliteální tepny guinejského prasátka se ukazovaly účinné výkony kolem 1W při použití bipolárního módu. Tomu byla uzpůsobena konstrukce katetru. Tato konstrukce je dle všeho také zodpovědná za technické selhání metody u lidí. Tyto nedostatky jsou však odstranitelné a ve spolupráci s Imperial College London bude nyní připraven další prototyp katetru, kde budou zapracovány naše připomínky. Především bude katetr 3Fr s vnitřním kanálem pro 0,0145´´ vodicí drát a ne jen 0,014´´, tak aby bylo možno extrahovat vodicí drát i po zavedení do vinutého řečiště. Dále bude vybaven asi 0,5cm dlouhým měkkým konickým koncem tak, aby katetr bylo možno zavést i do vinutého řečiště. Zahřívání katetru lze vyřešit několika způsoby. Buď snížením používaného výkonu, nebo snížením proudových hustot ve vodiči k elektrodě. Vzhledem k tomu, že proud ve vodiči katetrem k elektrodě není určován jeho odporem, ale přístrojem, který se snaží dodat naprogramovaný výkon bez ohledu na impedanci, je vyšší hustota produkce tepla větší ve vodiči o menším průřezu. Omezení celkového výkonu lze dosáhnout například omezením proudící krve, která ochlazuje okolí elektrod. To lze dosáhnout například okluzním balónkem zabudovaným do konce katetru.

Konstrukce katetru bude tedy změněna tak, aby vodič k elektrodě byl silnější a tím se méně zahříval. Pokud nebude používán VesCoag v bipolárním módu, je zbytečné, aby měl 2 elektrody a bude tedy prostor po jednom z vodičů možno využít buď pro rozšíření ponechaného vodiče k elektrodě, nebo pro kanál pro okluzní balónek.

Tato studie prokázala, že endovaskulární RFA je schopna klinického využití. Odhalila ale konstrukční chyby katetru, které nebyly odhaleny při preklinických testech. Bude potřeba ozřejmit technickou dokonalost nového prototypu katetru. Není také zatím zcela jasné, jak dlouhou dobu okluze trvá. Nicméně na základě klinicky efektivní dočasné okluze dosahované lipiodolem se zdá, že i v tomto případě by mohla být délka trvání ischemizace příslušného úseku jater dostatečná jednak k retenci cytostatika, jednak k samotnému ischemizačnímu efektu. V případě osvědčení VesCoag pak bude následovat zhodnocení jeho pozice v rámci léčebných algoritmů lézí nejen v oblasti jater. Určitou nevýhodou této metody je především uzavření přístupové cesty k opětovnému ošetření ložisek. Může také docházet k nedostatečné ischemizaci ložiska. Při uzavření kmene přívodné tepny ale ne periferie může docházet živení nádoru dále kolaterálním oběhem, který může být dostatečný i k zajištění flush out fenoménu a tedy i k rychlému vyplavení cytostatika z oblasti nádoru. Nicméně k uzavření sinusoid nádoru může docházet 1. jednak mikroembolizací drobnými koaguly vzniklými během aplikace RF proudu a zanášenými krevním proudem do oblasti nádorových kapilár a 2. anterográdním nárůstem trombu. Ani jeden z těchto efektů zatím nebyl sledován. Vzhledem k anatomicky velmi těsnému vztahu větví jaterní tepny a větví portální žíly, může při aplikacích větších dávek RF proudu dojít k trombotizaci také příslušné větve portální žíly a tak ke kompletnímu (až na možné kolaterály) zastavení přívodu krve do oblasti. To by mohlo potencovat efekt RFA. Také tento efekt zatím nebyl studován.

Možnou významnou oblastí aplikace VesCoag by mohl být uzávěr větví vena portae jako příprava před resekcí. V tomto případě by byla více než výhodná konstrukce VesCoag s obturačním balónkem. Výhodou katetru je absence cizorodého embolizačního materiálu, který by se jinak mohl dostat do oblastí, kde není žádoucí. V případě malignit jater může být VesCoag již nyní využit k portální embolizaci. Po zhodnocení déledobějších výsledků se pak tato metoda může stát určitou alternativou konvenčních embolizací bez rizika úniku embolizačního materiálu mimo cílovou oblast.
V. Extrakorporální Iradiační metody
Játra jsou významně radiosenzitivní orgán. Není možno proto provézt jejich ozáření, pokud metoda neumožní vyloučit difuzní ozáření parenchymu biologicky významnou dávkou (která je pro játra velmi nízká). Je však možné ozářit ložiska selektivně. Toto by mohlo mýt význam především pro metastázy kolorektálního karcinomu, který je relativně vysoce radiosenzitivní. Selektivní dodávky záření do tumoru lze dosáhnout například brachyterapií ¹⁹²Ir (zde jsme publikovali velmi dobré výsledky u inoperabilních nádorů extrahepatálních žlučových cest (Válek 2000, Válek 2007), nebo navázáním zářiče na mikrosféry (Příloha VII). Další možností je ozáření urychlenými částicemi (Příloha VIII). Vysokoenergetické částice interagují se tkání jen pokud mají velmi úzké spektrum energií. U nabitých částic lze velmi přesně nastavit energii částic ozařujícího paprsku a jeho šířku. Tím lze i velmi přesně nastavit hloubku, ve které částice uvolní svou energii a budou destruovat biologickou tkáň. Lze tak stereotakticky velmi selektivně ošetřit jakékoliv zobrazitelné ložisko s minimálním dopadem na okolí. Tohoto principu by měl využívat projekt MEDAUSTRON (www.medaustron.org) viz níže. Určitou syntézou klasických metod a mimotělního ozáření je pak boronová neutronová záchytová terapie BNCT (Příloha IX), která je dostupná také v České repulice.

VI. Fyzikální metody lokální destrukce nádoru
Prakticky výbec není využíváno pro nízkou efektivitu UZ kavitace a UZ indukovaná termální terapie a MRI termální terapie (teplo je generováno hysterezními ztrátami na feromagnetickém materiálu dodaném do nádoru – SPION). Prakticky jsou dnes využívány tyto metody : irreverzibilní elektroporaci (první kliniké využití 2008), mikrovlny (teplo je generováno na základě optických vlastností tkáně), radiofrekvenční ablace (teplo je generováno průchodem elektrického proudu), laserem indukovaná termální terapie (teplo je opět generováno optickými vlastmostmi tkáně – absorbcí světelné energie), fotodynamická terapie (světlo přímo neničí tkáň ale indukuje změny tzv fotosenzitizéru jehož výsledkem je produkce volných radikálů ničících buňku) a kryopterapie (podroně Příloha X). Účinnost je zhruba stejná u všech metod včetně dlouhodobého přežití (Dodd 2002, Shibata 2002, Vogl 2004, Dodd 2000, Harewood 2005, Suzuki 2004, Lencioni 2004,Gillams 2004,Sorensen 2007) s velmi vysokou účinností u lezí v průměru do 2-3cm. Přežití se tak pohybuje v 5 letech podle valikosti a počtu ložisek v širokém romezí kolem 45% a roční rekurence kolem 10-15%. Metody se liší snadností aplikace, délkou jednoho sezení a cenou vybavení. U všech termálních metod není žádoucí co nejrychlejší ošetření léze, ale naopak pozvolná aplikace zajišťující co největší objem ošetřené tkáně. Komplikace jsou nízké obvyklá peripocedurální morbidita je kolem 10% a mortalita pod 1% s vyjímkou kryoterapie především díky chladovému šoku s celkovou systémovou zánetlivou odpovědi a možným rozvojem ALI/ARDS, renální insuficience, koagulopatie, především při ošetření více než 30% objemu jater. Dochází k aktivaci Kupfferových buněk, které stimulují produkci cytokinů. Byla zaznamenána významná elevace sérových hodnot IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, p55 a p75, MIP-2, TNF a NF-B po kryoterapii s těsnou korelací s výskytem systémových zánětlivých komplikací. Tyto elevace nebyly nikdy zaznamenány po RFA . Eleveace IL-8, MIP2 nebo NF-B přímo korelují s tíží plicního postižení ALI/ARDS. Nevýhodou foodynamiké léčby je především fotosenzibilizace trvající až 30 dní. (Photo-barr, Foscan).

K dosažení uspokojivé účinnosti všech těchto metod je potřeba ošetřit tkáň průměrem alespoň o 2cm větší než je velikost ložiska na zobrazovacích metodách (1cm bezpečnostní lem, Dodd 2001).

U všech termálních metod snižuje efektivitu přítomnost velké cévy v blízkém okolí, povrchová lokalizace ložisek a zvyšuje riziko komplikací blízká přítomnost citlivých struktur jako střevo, žlučník, žlučové cesty. To neplatí pouze pro fotodynamickou terapii a irreverzibilní elektroporaci. Je proveden výčet a diskuze metod zvyšujících efektivitu termálně ablačních technik.(Terraz 2007).

*VII. Chirurgická resekce
V současnosti je považována chirurgická resekce stále za jedinou potenciálně kurabilní metodu léčení izolovaných jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. Na jedné straně dochází k rozšíření indikačních kritérií jaterních resekcí při prokázaném prodloužení přežití při takovém postupu (metastázy nad 5cm, více než 3, pokud to nelze technicky dosáhnout není požadován bezpečnostní lem 1cm, důležitá je R0 resekce, případně lze kombinovat lokálně ablační techniky s resekcí), na druhé straně vznikají otázky, zda zatěžovat určité skupiny pacientů rizikovou resekcí, když stejného přežití lze možná dosáhnout kombinací lokálně ablačních technik a nové farmakologické léčby. Hlavními úkoly současné jaterní chirurgie je zvýšení resekability nádorů a zajistit bezpečnou a co nejméně zatěžující operaci.