Manual de Anatomie patologica

T U M O R I L E

I. CARACTERE GENERALE
Tumorile sau neoplasmele sunt formatiuni voluminoase care apar în diferite tesuturi si organe în urma unei proliferãri celulare excesive si fãrã tendintã de oprire numitã proliferare tumoralã. Ele produc cele mai variate tulburãri si de multe ori pot provoca moartea bolnavului.

Proliferarea tumoralã se deosebeste în mod esential de proliferãrile întâlnite în cursul cresterii sau regenerãrii fiziologice, ca si de proliferãrile patologice de naturã inflamatoare sau reparatoare. Spre deosebire de toate celelalte tipuri, proliferarea tumoralã nu este determinatã de o anumitã necesitate a organismului si apare ca urmare a unei reactii neadecvate fatã de factori exogeni sau endogeni patologici. Declansarea ei sub actiunea acestor factori presupune o alterare profundã a modalitãtii obisnuite de reactie a organismului.

Odatã declansatã, proliferarea tumoralã nu prezintã tendintã de oprire. Ea nu este controlatã de mecanismele care regleazã celelalte tipuri de proliferare care înceteazã când necesitãtile care le-au determinat au fost satisfãcute. Proliferarea tumoralã apare ca un fenomen autonom în cadrul proceselor interdependente fiziologice. Ca urmare, masele celulare rezultate depãsesc în volum majoritatea leziunilor apãrute în cadrul altor tipuri de proliferãri.

Foarte caracteristic pentru proliferarea tumoralã este si faptul cã ea se realizeazã de multe ori pe seama unui singur tip de celulã, interesat, nu rar, de diviziuni celulare anormale (amitoze, mitoze atipice). Din toate aceste proprietãti derivã aspectul cel mai caracteristic al tumorilor, acela de a îmbolnãvi si chiar a produce moartea organismului.

Denumirea de tumoare, provenind din cuvântul latin tumor care înseamnã umflãturã subliniazã tocmai faptul cã de cele mai multe ori simptomul principal al tumorilor este aparitia unei umflãturi. Termenul de neoplasm derivã de la expresia greceascã de neoplazie sau formare de tesut nou. Studiul tumorilor poartã numele de oncologie, în greceste onkos însemnând masã, umflãturã.

Importanta primordialã a tumorilor pentru practica medicalã constã în faptul cã unele din ele, tumorile maligne sau canceroase, reprezintã în multe tãri, inclusiv în tara noastrã, a doua cauzã de mortalitate, dupã bolile aparatului cardiovascular. Un bãrbat din 5 si o femeie din 4 prezintã riscul de a se îmbolnãvi si a muri de cancer. Spre deosebire de bolile cardiovasculare care sunt în general responsabile de decesul unor persoane de vârstã înaintatã, apãrând mai degrabã ca si forme naturale de deces, tumorile maligne produc nu rar moartea sau incapacitatea profesionalã în plinã perioadã de maturitate biologicã si profesionalã. Boala devine din ce în ce mai frecventã dupã 40-50 ani, dar un numãr important de tumori maligne apar si sub 40 de ani (cancerul mamar, uterin, tiroidian, rino-faringian, melanomul malign) sau chiar în copilãrie (limfoamele maligne si diferite forme de sarcoame si tumori teratoide). Dificultatea unui control terapeutic eficient în multe forme de cancer, imposibilitatea de a vindeca unele cazuri, conferã tumorilor maligne calitatea de cea mai importantã problemã a medicinii contemporane. Numerosi medici si biologi din lumea întreagã studiazã punerea la punct a unor metode eficiente de diagnostic timpuriu si tratament radical al tumorilor maligne, urmãrind în acelasi timp descoperirea cauzelor si întelegerea mecanismelor care duc la aparitia acestor leziuni. Pentru medicul practician, la ora actualã, este deosebit de important diagnosticul corect al tumorilor într-un stadiu cât mai timpuriu când cele mai multe din ele sunt curabile, cât si aplicarea celor mai potrivite metode de tratament în astfel de cazuri.

Importanta crestere a morbiditãtii si mortalitãtii prin tumori maligne în tãrile cu nivel superior de dezvoltare social-economicã observatã în ultimii 30-40 de ani este urmarea cresterii substantiale a mediei de vârstã a populatiei. Ca urmare a descoperirii unor tratament eficiente ale bolilor infectioase, în special prin utilizarea antibioticelor, ca si prin ameliorarea tratamentului altor boli, cum ar fi cele cu patogenezã imunã, din ce în ce mai multe persoane ajung la vârsta caracteristicã susceptibilitãtii la îmbolnãvirea prin cancer. În acest sens, cresterea incidentei tumorilor maligne este urmarea indirectã a succesului obtinut în ultimul timp de practica medicalã în prelungirea vietii.

Ameliorarea importantã a metodelor de diagnostic este desigur de asemenea responsabilã de cresterea incidentei tumorilor maligne care acum 30-40 ani nu erau recunoscute nici în timpul vietii, nici dupã moarte. Nu este însã exclus ca o realã crestere a incidentei cancerului sã fie urmarea unor conditii proprii societãtilor industrializate în care populatia este insuficient protejatã fatã de agentii carcinogeni. Astfel, se poate lega cresterea incidentei cancerului bronhopulmonar de atmosfera poluatã a marilor orase industrializate si de rãspândirea fumatului, dupã cum iradierea accidentalã în cazul exploziilor nucleare, dar si în conditii industriale insuficient protejate sau de aplicatii medicale exagerate poate fi responsabilã de o cresterea realã a incidentei leucemiilor, limfoamelor si altor tumori.

II. PRINCIPII DE CLASIFICARE A TUMORILOR
Existã mai multe criterii dupã care tumorile pot fi clasificate. Cel mai important este criteriul anatomo-clinic dupã care tumorile se clasificã în functie de proprietãtile lor clinice si anatomice; si mai ales dupã gravitatea evolutiei lor, conditionatã de aceste proprietãti. Criteriul histogenetic se referã la tesuturile care genereazã diferite tipuri de tumori, imprimându-le anumite proprietãti evolutive si permitând o mai bunã diferentiere a prognosticului si tratamentului.
A. CLASIFICAREA ANATOMO-CLINICÃ
În functie de evolutia lor, tumorile se clasificã în tumori benige care în lipsa unor complicatii particulare, nu pun în pericol viata organismului si tumori maligne, care în lipsa unui tratament timpuriu si adecvat si de multe ori în ciuda acestui tratament determinã moartea bolnavului. De cele mai multe ori urmãrirea evolutiei leziunilor tumorale, comportarea lor în functie de aplicare diferitelor metode terapeutice, în special în functie de exereza chirurgicalã, dar mai ales examenul atent al aspectului lor macroscopic si, prin excelentã, microscopic permite aprecierea corectã a naturii benigne sau maligne a unei tumori. Mai rar, evolutia clinicã si chiar aspectul macroscopic nu permite o apreciere corectã a naturii benigne sau maligne a unei tumori. În astfel de cazuri, în marea majoritate a lor, examenul histologic permite o apreciere sigurã. Foarte rar însã nici examenul histologic nu permite aprecierea exactã sau formuleazã doar supozitii asupra naturii tumorii. În aceste cazuri evolutia ulterioarã a bolnavului, urmãritã o perioadã îndelungatã de timp, va da un rãspuns cert sau aproximativ la aceastã problemã.
1. Proprietãti generale ale tumorilor benigne
Tumorile benigne sunt de obicei asemãnãtoare, macroscopic si microscopic, tesuturilor din care au plecat si pe care le reproduc în mare mãsurã. Acest aspect este urmarea caracterului diferentiat al proliferãrii tumorale benigne, care este foarte asemãnãtor cu proliferarea regenerativã sau reparatoare, cu exceptia faptului cã nu este indusã de necesitãtile organismului si nu are totdeauna tendinta sã se opreascã. În urma acestui fapt, masele de tesut tumoral benign prin configuratia lor exterioarã sau pe suprafata de sectiune permit de cele mai multe ori recunoasterea tesutului de origine pe care îl reproduc excesiv si cu modificare proportiilor normale.

La microscop, celulele care formeazã tumorile benigne apar mature, bine diferentiate, prezintã mitoze rare si totdeauna tipice. Vasele din tesutul tumoral prezintã un aspect normal, cu peretii bine conturati de cele mai multe ori asigurã o irigatie sanguinã suficientã. În urma acestui fapt modificãrile distrofice sau necrotice sunt fenomene rare.

Tesuturile pe care le reproduc tumorile benigne pot prezenta însã unele particularitãti. Astfel, celulele pot fi mai numeroase decât în tesutul normal corespunzãtor, aranjamentul lor în cadrul arhitecturii caracteristice este mai putin ordonat, uneori aceastã arhitecturã se recunoaste cu oarecare deficultate, mai ales dacã existã unele modificãri distrofice. În special unele proliferãri benigne glandulare prezintã importante variatii de forme si dimensiuni, precum si tendinta de dilatare chisticã.

Tumorile benigne se caracterizeazã de cele mai multe ori printr-o vitezã moderatã sau lentã de crestere, uneori oprindu-se din evolutie pentru lungi perioade de timp sau chiar definitiv. Aceastã proprietate nu le împiedicã uneori sã devinã voluminoase. Existã si exceptii în sensul cã cresterea poate sã fie rapidã, cu compresiunea tesuturilor învecinate, simulând malignitatea. Asa se întâmplã în cazul adenofibromului chistic gigant al glandei mamare, numit încã, din cauza aspectului macroscopic, sarcom chistic filod, în ciuda faptului cã în majoritatea cazurilor este benign. Tumoarea creste rapid deformând sânul si determinând ulceratia pielii, ceea ce poate induce în eroare asupra adevãratei sale naturi. Examenul histologic precizeazã însã fãrã dificultate caracterul benign sau malign al neoplasmului.

De cele mai multe ori, tumorile benigne sunt bine delimitate de tesuturile înconjurãtoare, fiind chiar separate print-o capsulã conjunctivã elaboratã partial de tumoare, partial de tesutul în care aceasta apare. Alteori tumoarea este delimitatã de o falsã capsulã formatã de tesuturile înconjurãtoare comprimate, atrofiate. În ambele împrejurãri, îndepãrtarea chirurgicalã a tumorii, care în aceste conditii îsi pãstreazã mobilitatea fatã de tesuturile înconjurãtoare, se face cu usurintã. În acest sens se spune cã cresterea tumorilor benigne are un caracter expansiv-compresiv, nu infiltrativ ca cea a tumorilor maligne.

Lipsa capsulei nu presupune însã în mod necesar malignitatea, întrucât existã si tumori benigne mai putin bine delimitate, cum sunt cele formate pe seama vaselor sanguine, fibroamele dermice sau adenoamele pleomorfe de glandã salivarã. În aceste cazuri, de fapt, îndepãrtarea chirurgicalã este mai dificilã si se produc recidive. În ciuda acestui aspect, tumorile respective nu metastazeazã niciodatã si, în conformitate cu aspectul microscopic, trebuie considerate benigne.

Delimitarea de cele mai multe ori netã a tumorii benigne de organul sau tesutul în care a apãrut, este responsabilã de faptul cã exereza chirurgicalã nu este urmatã de obicei de refacerea tumorii. Tumorile benigne nu au tendintã la recidivã.

Cea mai importantã proprietate a tumorilor benigne si cel mai important criteriu de diferentiere a lor de tumorile maligne constã în faptul cã ele nu au tendinta de a se rãspândi la distantã sub formã de leziuni secundare sau metastaze: tumorile benigne nu metastazeazã. Tulburãrile patologice mai reduse, foarte rar cu urmãri letale, pe care le produc tumorile benigne se datoresc în primul rând circumstantei cã ele nu infiltreazã tesuturile învecinate si nu metastazeazã, în consecintã ele pot fi îndepãrtate în mod eficient.

Aceastã proprietate nu exclude însã diferitele urmãri neplãcute pe care aceste leziuni le produc în organism. Astfel, dupã cum s-a mentiont, ele comprimã si produc atrofia tesuturilor înconjurãtoare, produc tulburãri mecanice în functia organelor înconjurãtoare sau ischemii de compresiune urmate de complicatii distrofice, inflamatoare sau hemoragice. Tumorile benigne ale glandelor endocrine produc de multe ori în cantitãti patologice hormonii caracteristici ducând la aparitia de diverse sindroame sau boli endocrine. Existã, în cazul unor tumori benigne, riscul transformãrii lor maligne (polipii intestinului gros, papiloamele laringiene ale adultilor, unele hiperplazii limfoide aparent benigne etc.). Proprietãtile principale ale tumorilor benigne permit însã în majoritatea cazurilor aplicarea unui tratament radical si vindecarea bolnavului, ceea ce justificã atributul de benign aplicat acestor leziuni.
2. Proprietãtile generale ale tumorilor maligne
Tumorile maligne au fost numite încã din antichitate cancere, de la cancer, numele latin al racului. Nu se stie precis dacã aceastã denumire vine de la asemãnarea tumorii maligne care infiltreazã tesuturile înconjurãtoare cu configuratia animalului respectiv sau de la faptul cã aderenta leziunii de organism este la fel de insistentã ca si înclestarea racului, dupã cum durerea, cel putin în ultima perioadã a bolii, este la fel de lancinantã si ireductibilã ca si cea produsã de agresiunea animalului respectiv.

Natura cu totul deosebitã a tumorilor canceroase a fost foarte plastic subliniatã de Galenus, în secolul II e.n., când a clasificat umflãturile sau tumorile care pot apãrea în organism în tumori conforme naturii (secundum naturam), cum sunt hipertrofiile fiziologice (hipertrofia sânilor fetelor la pubertate, hipertrofia uterului gravid), tumori alãturi de naturã (praeter naturam) cum sunt leziunile inflamatoare (flegmoane, abcese) sau tumorile benigen (polipi) si tumori contra naturii (contra naturam), ducând implacabil la moartea bolnavului, cum sunt tumorile canceroase.

Tumorile maligne nu seamãnã cu tesuturile din care apar si se deosebesc de orice tesut normal din organism. Aceastã diferentã este aparentã atât cu ochiul liber, cât si la microscop. Existã si importante deosebiri ultrastructurale, biochimice si moleculare.

De obicei, tumorile maligne apar ca mase voluminoase de formã neregulatã, imprecis delimitate de tesuturile înconjurãtoare, ele cresc rapid si infiltreazã, invadeazã si distrug aceste tesuturi. Au o culoare rozã-albicioasã, un aspect cãrnos, sângereazã la cea mai micã atingere. Când apar la exteriorul corpulul sau la suprafata unor cavitãti sunt interesate de zone de necrozã, ulceratie, hemoragii si supuratii. Consistenta lor este de cele mai multe ori durã, de o duritate lemnoasã, dar se întâlnesc si cancere de o consistentã mai moale, în special unele tumori maligne de naturã conjunctivã sau tumori epiteliale degenerate mucos.

Când tumoarea apare ca o excrescentã de formã neregulatã, de conopidã, cu bazã largã de implantare se vorbeste de formã vegetantã a cancerului; uneori întreaga regiune centralã a tumorii este înlocuitã cu o ulceratie de formã neregulatã, cu aspect de farfurie cu margini grosolane, cãrnoase si fond hemoragic-necrotic-purulent, constituid forma ulcero-vegetantã. În alte cazuri, examinatorul este impresionat în primul rând de procesul ulcerativ, leziunea apãrând ca o ulceratie care se extinde progresiv în suprafatã si profunzime distrugând tesuturile înconjurãtoare si având o formã caracteristicã de crater de vulcan. Aceastã formã ulcerativã se întâlneste constant în unele cancere cutanate si a fost numitã ulcus rodens.

În sfârsit, existã forme de cancer care se dezvoltã în masa organelor compacte sau în peretii organelor cavitare ca niste formatiuni voluminoase constituind formele infiltrative (carcinoame ale oraganelor interne cum sunt rinichiul sau ficatul, diferite forme de sarcom). În unele cazuri, tumoarea infiltrazã peretii organelor cavitare îngrosându-i aproape uniform si conferindu-le duritate si rigiditate, cum se întâmplã în stomac. Ateori infiltreazã organele compacte indurându-le si producând în mod paradoxal retractia lor, cum se întâmplã în mod special cu glanda mamarã. Astfel de tumori infiltrative care produc invadarea organului respectiv fãrã sã determine o crestere importantã de volum sau chiar determinând retractii sau scãderi de volum, poartã numele de tumori schiroase sau schirusuri, de la cuvântul grecesc skiros care înseamnã dur. ªi formele infiltrative se pot ulcera transformându-se în forme ulcero-infiltrative.

Aspecte microscopice ale tumorilor maligne

Întrucât uneori modificãri macroscopice similare celor produse de tumorile maligne pot fi realizate si de unele tumori benigne sau chiar de procese inflamatoare, diagnosticul de certitudine se stabileste prin examenul microscopic. Acesta pune în evidentã în tesutul canceros o anaplazie sau lipsã de diferentiere mai mult sau mai putin exprimatã care face ca acest tesut sã se deosebeascã, uneori foarte mult, de tesutul de origine.

În comparatie cu celulele constituente ale tesuturilor normale si de multe ori chiar cu cele care formeazã tumori benigne, celulele canceroase sunt mai numeroase si mai mari existând între ele mari variatii în ce priveste dimensiunea citoplasmei si nucleilor, raportul dintre citoplasmã si nuclei, continutul în cromatinã al nucleilor si colorabilitatea lor. Viteza mare de crestere este expresia unei cantitãti crescute de acizi nucleici, care determinã aparitia de nuclei mari în raport cu citoplasma: fatã de celulele normale în care raportul nucleo-citoplasmatic variazã între 1:4 -- 1:6, celulele canceroase prezintã nuclei mari, apropiindu-se de un raport 1:1. Cantitatea mare de ADN nuclear determinã de obicei hipercromazia nucleilor cancerosi dupã cum cantitatea mare de ARN determinã aparitia de nucleoli mari, multipli si de numerosi ribosomi în citoplasmã, cãreia îi conferã un caracter bazofil sau pironinofil. Numãrul mitozelor este crescut în comparatie cu tesuturile normale si se întâlnesc constante mitoze atipice caracterizate prin fusuri multiple si dezordonate de diviziune care duc la dispunerea cromozomilor în figuri de X sau Y. Aparitia de celule gigante cu nuclei mari sau multipli, de cele mai bizare forme, cu citoplasmã vacuolarã sau intumescentã, permite sã se vorbeasã despre celule monstruoase caracteristice unor tumori maligne.

Toate aceste abateri ale celulelor canceroase de la aspectul obisnuit al celulelor normale constituie atipia caracteristicã tesutului tumoral malign. La aceasta se adaugã atipia tisularã sau arhitecturalã a tesutului canceros caracterizatã prin faptul cã celulele reproduc cu totul atipic, caricatural sau nu reproduc deloc un anumit tip de tesut, în urma lipsei aranjamentului celulelor tumorale. În functie de abaterile mai mari sau mai mici de la structura tesutului din care provine si în functie de atipia celularã mai mult sau mai putin exprimatã, tumorile maligne pot fi clasificate în forme bine, moderat sau putin diferentiate.

Întrucât de multe ori existã o concordantã între lipsa de diferentiere a tumorii respective si o agresivitate mare, stabilirea gradului de diferentiere microscopicã are în multe forme de cancer o valoare practicã, permitând aprecieri prognostice si conditionând tratamentul.

În legãturã cu atipia mitozelor întâlnitã în celulele canceroase, s-au studiat prin determinarea cariotipului, prin aprecierea numãrului si structurii cromozomilor, aberatiilor pe care aceste celule le prezintã de la numãrul normal, euploid si de la aspectul normal al acestor structuri. Problema este cu atât mai interesantã cu cât se cunoaste faptul cã la baza transformãrii canceroase a celulelor existã una sau mai multe mutatii.

În general, desi majoritatea celulelor canceroase sunt aneuploide, deci contin un numãr anormal de cromozomi, de obicei mai numerosi, se întâlnesc si celule canceroase cu continut normal, diploid de cromozomi, mai ales în tumorile maligne surprinse într-un stadiu timpuriu. Anomaliile cromozomiale par sã fie concomitente sau chiar sã preceadã transformarea malignã. Existã dovezi experimentale cã astfel de modificãri, numerice sau de formã, nu sunt întâmplãtoare ci intereseazã anumite grupe de cromozomi, anumiti cromozomi sau anumite locuri din structura unui cromozom în functie de factorul responsabil de transformarea canceroasã.

Cu rare exceptii, aceste modificãri nu sunt caracteristice, nu constituie un "semn" (marker) pentru o anumitã formã de cancer. Cea mai importantã exceptie este leucemia granulocitarã cronicã în care "semnul" cariotipic specific este cromozomul Philadelphia (Ph) caracterizat printr-un brat scurt al unuia din cromozomii perechii 22. Modificarea este prezentã în aproximativ 90 % din cei suferind de boala mentionatã în toate celulele de origine mieloidã inclusiv în eritroblasti si megacariocite. Ea apare ca urmare a unei translocatii de pe cromozomul 22 pe cromozomul 9. Formele de leucemie granulocitarã cronicã lipsite de aceastã anomalie par sã fie forme diferite de boalã si, de fapt, au un prognostic mai defavorabil. Acest aspect sugereazã cã leucemia granulocitarã cronicã, ca si alte forme de leucemie, ar fi boli monoclonale, urmarea înmultirii exagerate a descendentilor unei singure celule care a suferit mutatia malignã, în cazul respectiv exprimatã printr-o anomalie cromozomialã caracteristicã. Mai putin constant, la persoanele la care virusul Epstein-Barr determinã limfom Burkitt sau alte forme de limfom, pe fondul unei imunodeficiente congenitale sau dobândite, se întâlnesc translocatii de pe cromozomul 8 pe cromozomul 14, uneori pe cromozomii 2 sau 22. Se întâlnesc de asemenea modificãri ale cromozomului 22 la bolnavi cu meningioame sau ale cromozomului 13 în unele retinoblastoame.

Microscopul electronic confirmã de asemenea atipia celulelor canceroase precizând caracterul de multe ori monstruos al nucleilor si nucleolilor si punând în evidentã deformãri importante ale mitocondriilor, reticulului endoplasmatic sau ale aparatului Golgi. Celulele canceroase se caracterizeazã si electronooptic prin deosebita bogãtie în ribozomi, exprimând o sintezã proteicã exageratã.

Utilizarea în diagnosticul microscopic al tumorilor maligne a unor metode imunohistochimice sau de biologie molecularã a mãrit foarte mult gradul de exactitate al acestui diagnostic: se poate preciza cu multã certitudine natura malignã a tumorii, de multe ori nesigurã pe preparate microscopice clasice, cât si originea ei, ceea ce oferã pretioase informatii prognostice si terapeutice.

În cadrul metodelor imunohistochimice, utilizarea anticorpilor monoclonali care pun cu precizie în evidentã existenta unor structuri prin reactii enzimatice, permite evidentierea, pe lângã antigenele oncofetale (antigenul carcinoembrionar, fetoproteina) si a altor structuri apãrute în urma unor mutatii canceroase, cum este proteina 53. Alteori, natura tumorii maligne este recunoscutã prin evidentierea unor structuri caracteristice tesutului de origine: cheratina pentru carcinoame sau mezotelioame, desmina pentru tumori musculare, vimentina pentru tumori mezenchimatoase, neurofilamentele sau bombesina pentru tumori de origine nervoasã. Utilizarea sistemului CD de anticorpi monoclonali permite descifrarea exactã a tumorilor limfoide, dupã cum evidentierea antigenului Ki 67 în majoritatea celulelor tumorale indicã o tumoare cu proliferare rapidã, deci foarte malignã.

Aplicarea pe sectiuni a unor tehnici de biologie molecularã a permis obtinerea de rezultate si mai subtile. Combinarea reactiei pentru punerea în evidentã a lanturilor de polimerazã (PCR) cu hibridarea in situ permite detectarea pe sectiuni microscopice de tesuturi a unor modificãri minime sugerând transformarea malignã a celulelor. Astfel, punerea în evidentã a oncogenelor N-myc sau c-erb B2 atrag atentia asupra unui neuroblastom, respectiv carcinom mamar, dupã cum gena de fuziune bcr-aH este caracteristicã leucemiei granulocitare cronice; gena Myo D1 indicã natura rabdomiosarcomatoasã a unei tumori, prezenta genei K-ras indicã un carcinom de intestin gros. Modificãri metabolice ale tesutului canceros

Importanta modificãrilor metabolice din tumorile maligne, în special ale matabolismului glucidic a fost subliniatã în special de cãtre Warburg, care a insistat asupra exagerãrii proceselor fermentative cu diminuarea respiratiei si acumularea de acid lactic în majoritatea tesuturilor maligne. Aceastã observatie a determinat studii sistematice asupra biochimiei tesuturilor canceroase în scopul punerii în evidentã a unor modificãri caracteristice transformãrii maligne.

Aceste studii au arãtat cã nu existã modificãri biochimice caracteristice tuturor tesuturilor canceroase si numai tesuturilor canceroase. Tulburãrile metabolice descoperite de Warburg si considerate de el cauza transformãrii maligne se întâlnesc de fapt si în alte tesuturi caracterizate printr-o proliferare activã, cum sunt, de exemplu, tesuturile embrionare. În acest sens, nu se poate invoca astãzi o modificare biochimicã caracteristicã transformãrii maligne si existã mari deosebiri în ce priveste abaterile celulelor canceroase de la metabolismul si compozitia chimicã a celulelor normale, în functie de lipsa mai mare sau mai micã de diferentiere a diferitelor tumori.