Mavzu: farmatsevtika bioinformatika
Yüklə 105,54 Kb.
|
|
MAVZU: FARMATSEVTIKA BIOINFORMATIKA Farmakoinformatika atamasi ko'pincha farmatsevtika sanoatida ma'lumotlarni qayta ishlash va tahlil qilish uchun biologiya, kimyo, matematika va axborot texnologiyalarini birlashtirgan fanni tavsiflash uchun ishlatiladi. Dori-darmonlarni kashf qilishda yuqori samarali tanlov sinovlaridan foydalanish turli xil kimyoviy kutubxonalarning mavjudligiga bog'liq (masalan, kombinatorial kimyo usullari bilan yaratilgan), chunki ular ma'lum bir protein maqsadi bilan o'zaro ta'sir qiluvchi molekulalarni topish imkoniyatlarini sezilarli darajada oshiradi. Kimyoviy xilma-xillikni aniqlash juda qiyin. Shunday qilib, ushbu muammoni "kimyoviy makon"tushunchasi yordamida hal qilishga urinishlar qilindi. Asosan, kimyoviy bo'shliq molekulalarning barcha potentsial faol joylarida to'plangan barcha mumkin bo'lgan kimyoviy xususiyatlarga ega kimyoviy birikmani o'z ichiga oladi. Shunday qilib, xilma-xillik darajasi yuqori bo'lgan kutubxona bunday molekulalarning bo'shliqlari va guruhlarini o'z ichiga olmaydigan kimyoviy bo'shliqni keng qamrab oladi. Miqdoriy jihatdan kutubxonalarning xilma-xilligi odatda atomlarning joylashishi va zaryadi va har xil turdagi kimyoviy bog'lanishlarni hosil qilish qobiliyati kabi parametrlar bilan tavsiflangan turli molekulalarning xususiyatlarini taqqoslashga asoslangan miqdorlar yordamida aniqlanadi. Ikki molekulani taqqoslash uchun Tanimoto k t koeffitsientidan foydalanish mumkin, bu ushbu molekulalarning bo'laklarining o'xshashlik darajasini aks ettiradi. Tanimoto koeffitsienti quyidagi formula bo'yicha hisoblanadi bu erda a - a birikmasidagi fragmentlar parametrlari soni; b - b birikmasidagi fragmentlar parametrlari soni, C - bu birikmalar fragmentlarining umumiy (o'xshash) parametrlari soni. Shuning uchun bir xil molekulalar uchun ga t = 1, umumiy parametrlari bo'lmagan molekulalar uchun ga T = 0. Ideal xilma-xillik indeksiga ega bo'lgan kimyo kutubxonasida juftlik taqqoslashlarining aksariyati Tanimoto koeffitsientini nolga yaqinlashtiradi. Agar maqsadli oqsilni bog'lashning o'ziga xosligi haqida deyarli hech narsa ma'lum bo'lmasa, qo'rg'oshinlarning samarali kashf etilishi xilma-xillikning yuqori ko'rsatkichiga ega bo'lgan eng katta kimyoviy kutubxonalar tomonidan ta'minlanishi mumkin. Agar qat'iy belgilangan turdagi ma'lumotlarni ketma-ketlik yoki maqsadning tuzilishi to'g'risida to'plash mumkin bo'lsa, unda siz umumiy kutubxonalardan kimyoviy makonning biron bir sohasini qamrab oladigan xususiy kutubxonalarni tanlashingiz mumkin. Misol uchun, agar ma'lum bir maqsadli oqsilning ketma-ketligi ma'lum bo'lsa, ma'lumotlar bazasida homologiyani izlash ko'pincha ilgari o'rnatilgan tuzilishga ega bo'lgan va kichik molekulalar bilan allaqachon tavsiflangan o'zaro ta'sirga ega bo'lgan tegishli oqsilni beradi. Bunday hollarda ma'lum ligandda mavjud bo'lgan joylarning nisbiy joylashishini saqlaydigan, ammo unga turli xil funktsional guruhlarni biriktirish orqali o'zgartirilishi mumkin bo'lgan bitta molekulyar iskala o'z ichiga olgan kimyoviy kutubxonani loyihalash mumkin. Ehtimol, ilgari ushbu guruhlarning ba'zilari dori-darmonlarni bog'lash uchun zarur ekanligi isbotlangan bo'lishi mumkin. Bunday joylar farmakoforlar deb ataladi. Farmakofor (pharmacophore) atamasi 1909 yilda Pol Ehrlich tomonidan kiritilgan. Erlich farmakoforni preparatning biologik faolligi (pharmaco) uchun mas'ul bo'lgan muhim xususiyatlarni (phore) o'z ichiga olgan molekulyar skelet sifatida aniqladi. 1977 yilda bu ta'rif Piter Gund tomonidan o'zgartirildi: farmakofor - bu biologik retseptorlari tomonidan tan olingan va molekulaning biologik faolligi uchun javobgar bo'lgan molekuladagi tarkibiy xususiyatlar to'plami. Iupacning zamonaviy ta'rifi (IURAS, xalqaro Fure va amaliy kimyo Ittifoqi) quyidagicha: farmakofor - bu o'ziga xos biologik maqsad bilan optimal supramolekulyar o'zaro ta'sirlarni ta'minlash uchun zarur bo'lgan fazoviy va elektron xususiyatlar to'plami bo'lib, uning biologik javobini keltirib chiqarishi (yoki bloklashi) mumkin. Farmakofor xususiyatlari odatda ushbu turdagi biologik faoliyatning namoyon bo'lishi uchun zarur bo'lgan farmakofor markazlari va ular orasidagi masofa intervallarini anglatadi. Bunday holda, odatdagi farmakofor markazlari: hidrofobik mintaqalar, aromatik halqalar, vodorod aloqasi donorlari va akseptorlari, anion va kation markazlari. Farmakoforni batafsilroq tavsiflash uchun ko'pincha hidrofobik va chiqarib tashlangan hajmlar, shuningdek vodorod aloqalari vektorlari va aromatik halqalar tekisliklarining burchak yo'nalishining ruxsat etilgan intervallari qo'llaniladi. Farmakoforik qidiruvda farmakoforik model va ruxsat etilgan konformatsiyalardagi ma'lumotlar bazasidagi molekulalarning xususiyatlari o'rtasidagi yozishmalar qidiriladi. Farmakoforga misol 1-rasmda keltirilgan. Farmakoforning funktsional guruhlari 1-rasmda turli radiusli sharlar shaklida tasvirlangan. Kompyuter dasturlari hidrofobik va hidrofilik hududlarga yoki musbat va manfiy zaryadlangan funktsional guruhlarga mos keladigan sharlarni ko'rsatish uchun turli xil ranglardan foydalanadi. Tor yo'naltirilgan vodorod aloqalari konuslar bilan tasvirlangan. Tegishli qo'rg'oshin molekulasi farmakoforik modelga kiritilgan. Farmakoforik skrining zarur qo'rg'oshinlarni qidirish vaqtini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin. Laboratoriya sharoitida skrining tajribalarini o'tkazishdan oldin, preparatning maqsad bilan potentsial o'zaro ta'siri haqida iloji boricha ko'proq ma'lumot to'plashga harakat qilish mantiqan to'g'ri keladi. Bunday ma'lumotlarni olish usullaridan biri kimyoviy ma'lumotlar bazalarida avtomatik ravishda tanlab qidirishdir (molekulyar nishonning ma'lum tuzilishga muvofiqligi uchun). 1-rasm-lid molekulasi bo'lgan farmakofor modeli Boshqa hollarda, birikmaning tuzilishini yaqin homologiyaning belgilangan tuzilishi bilan o'xshashlik bilan aniqlashga yoki uni cho'zish (cho'zish) algoritmi yordamida bashorat qilishga urinish mumkin. Agar maqsadli oqsilning tuzilishi ma'lum bo'lsa, unda "ratsional" deb ataladigan potentsial o'zaro ta'sir qiluvchi ligandlarni aniqlash uchun etarlilik mezonlariga asoslangan algoritmlar maqsadli oqsil tuzilishi (tuzilishga asoslangan dori dizayni) asosida dori vositalarini kompyuter yordamida loyihalashning to'g'ridan-to'g'ri usullari qo'llaniladi. Birinchidan, past molekulyar og'irlikdagi birikmaning (dori) maqsadli oqsil bilan bog'lanish joyi (retseptorlari) o'rnatiladi. Keyin docking (docking, docking) ishlatiladi-ular ligand-retseptorlari kompleksining molekulyar-grafik tahlilini o'tkazadilar-potentsial ligandni makromolekulaning faol markazining bo'shlig'iga joylashtirish qobiliyati va bunday kompleks uchun bog'lanish va yaqinlik energiyasini baholash. Yangi ligandlarni loyihalash, shuningdek, topilgan birikmalarning tuzilishini o'zgartirish orqali amalga oshirilishi mumkin. Bugungi kunga kelib, fazoviy cheklovlar va bog'lanish energiyasi haqidagi ma'lumotlarni tahlil qilib, bog'lanish joylariga kichik molekulalarni moslashtirishga harakat qiladigan ko'plab docking algoritmlari ishlab chiqilgan. Eng mashhur molekulyar docking dasturlari Internet orqali mavjud:
2-rasmda saratonning ayrim turlari uchun palliativ terapiya sifatida ishlatiladigan (bemorda kasallikning rivojlanishini engillashtiradigan) sitostatik preparat daktinomitsin (aktinomitsin D, antitumor antibiotiklar guruhidan, aktinomitsinlarning kichik guruhidan) molekulasini doking natijalarini vizualizatsiya qilish misoli keltirilgan. Docking dasturi har bir potentsial ligandni funktsional guruhlar biriktirilgan holda iskala sifatida ko'rib chiqadi. Birinchidan, algoritm van der vals sharlarining joylashishini tahlil qilish orqali mumkin bo'lgan ulanish variantlarini bashorat qiladi (faqat ramkada bo'lganlar), shundan so'ng u turli xil bog'lanish aylanishlaridan foydalangan holda individual funktsional guruhlarning sterik mosligini tekshiradi. Va nihoyat, algoritm docking qiladi va kompleksning umumiy hisobini hisoblab chiqadi. 2-rasm-DNK molekulasining tayanch juftlari o'rtasida interkalatsiyalangan daktinomitsin molekulasining Dokingi: a-old ko'rinish; b-yon ko'rinish Kimyoviy ma'lumotlar bazalarida siz nafaqat bog'lanish joyiga (bir-birini to'ldiruvchi molekulalarning o'zaro ta'sirini qidirish), balki ba'zi ligandlarga mos kelishini ham qidirishingiz mumkin. Ikki o'lchovli yoki uch o'lchovli tuzilmalarni taqqoslash va shunga o'xshash molekulalarning profillarini qurish uchun bir nechta algoritmlar ma'lum. Nishonning uch o'lchovli tuzilishini o'rnatish (rentgen strukturasini tahlil qilish, NMR-introskopiya) u bilan bog'lanishi yoki ta'sir qilishi kerak bo'lgan qo'rg'oshinni ishlab chiqish uchun zarur shartdir. Qo'rg'oshinlar mavjud kimyoviy birikmalar kutubxonasidan tuzilmalarni kombinatorial ulash orqali tanlanadi. Kutubxonaning etakchi variantlari navbat bilan molekulyar nishonning faol joyiga ulanadi (qo'shimcha bog'lanish variantlarini ko'rib chiqish orqali). Silico-dagi ushbu "Fit" in vitro sintez qilinishi va sinovdan o'tkazilishi kerak bo'lgan birikmalar sonini kamaytiradi, chunki ma'lumotlar bazalarida birikmalarning kimyoviy xossalari va sintez usullarining zarur (simulyatsiya uchun) tavsiflari mavjud. Lid bilan o'zaro ta'sir qilishi kerak bo'lgan molekulyar nishon yuzasi oqsil molekulasining kimyoviy xossalari bo'yicha turli sohalarga, masalan, hidrofoblik zonalariga, vodorod bog'lanish zonalari yoki katalitik faol markazga qo'shni bo'lishi mumkin. Ushbu sohalarda gipotetik birikmaning qismlari ketma-ket joylashtirilgan. Fragment yo'nalishini optimallashtirish qo'rg'oshinning yakuniy fazoviy tuzilishini tanlashga yordam beradi. Ba'zida butun molekula darhol retseptor yoki faol joyga to'g'ri keladi va docking dasturi ligandni retseptor joyiga moslashtirishning barcha mumkin bo'lgan usullarini ko'rib chiqadi. Retseptor yoki ferment molekulasidagi bog'lanish joyida vodorod bog'lanish joylari, shuningdek hidrofobik mintaqalar mavjud. Dastlab, dastur prototip molekulasini iloji boricha ko'proq bog'lanishlar hosil bo'ladigan tarzda faol joyga joylashtiradi va yo'naltiradi. Keyin ligandning maqsad bilan barcha kerakli aloqalari hosil bo'lguncha qo'shimcha funktsional guruhlarni ketma-ket qo'shib, moslashtiradi. Dastur nishonning faol qismi elementlarining joylashuvi variantlarini modellashtiradi va keyin ma'lumotlar bazasida bunday taqlidni qondiradigan kimyoviy tuzilmalarni qidiradi. Agar oqsilning fazoviy tuzilishi haqida ma'lumotlar bo'lmasa, unda kompyuter dizaynida turli xil qiyosiy modellashtirish usullari qo'llaniladi. Protein molekulasidagi funktsional muhim joylarni gomologik oqsillarning aminokislotalar ketma-ketligini qiyosiy tahlil qilish orqali aniqlash mumkin. Ma'lumotlar bazalarini ketma-ket ketma-ketliklar va tarkibiy ma'lumotlar bazalarida qidirish uchun BLAST dasturidan foydalaniladi. Berilgan aminokislotalar ketma-ketligiga ega bo'lgan oqsilning 3D modelini qurishda, bu polipeptid zanjiri dastlab dekodlangan fazoviy tuzilishga ega bo'lgan gomologik oqsilning aminokislota qoldiqlariga mos keladigan koordinatalarga "mos keladi", so'ngra strukturadagi mumkin bo'lgan kuchlanishlarni olib tashlash uchun ichki energiya minimallashtiriladi. Ligand retseptorlari o'zaro ta'sirini tahlil qilishda ligand molekulasining strukturaviy harakatchanligini hisobga olish kerak. Ligandning bog'lanishi uchun uning molekulasi oqsil tuzilishini to'ldiruvchi konformatsiyada bo'lishi kerak. Ligand retseptorlari o'zaro ta'sirining statik modeli konformatsion harakatchanlikni hisobga olmaydi. Ligandning konformatsion maydoni (konformatsion variantlar to'plami) molekulyar dinamikani modellashtirish va energiyani minimallashtirish orqali baholanadi. Ligandning turli pozitsiyalarda konformatsiyasini aniqlash amalga oshiriladi. Eng yaxshi pozitsiyalar ligand-oqsil kompleksini molekulyar dinamik modellashtirish uchun ishlatiladi. Simulyatsiya natijalari retseptor qaysi sharoitlarda ligandning konformatsion variantlari bilan eng ko'p bog'langanligini ko'rsatadi. Ligand borligida va yo'qligida retseptor tuzilishini modellashtirish, ligand bilan o'zaro ta'sir natijasida faollashganda oqsil konformatsiyasi qanday o'zgarishi haqida ma'lumot beradi. Klinik sinovlardan muvaffaqiyatli o'tgan va tibbiy amaliyotga kiritilgan bioinformatika texnologiyalaridan foydalangan holda ishlab chiqarilgan o'nlab dorilar allaqachon ma'lum. Dori-darmonlarni ishlab chiqishning tavsiflangan usuli, unda tajribali birikmalar molekulyar ramkaga turli funktsional guruhlarni qo'shish va har bir hosilaviy birikmaning biologik faolligini tekshirish orqali optimallashtiriladi, shuningdek, struktura-faollikni tahlil qilish tartibini o'z ichiga olishi kerak. Aks holda, agar modellashtirilgan molekulada funktsional guruhlar bilan almashtirilishi mumkin bo'lgan ko'plab ochiq pozitsiyalar mavjud bo'lsa, unda keyinchalik keng qamrovli tanlov tahlilida tekshirilishi kerak bo'lgan molekulalarning umumiy soni juda ko'p. Ushbu molekulalarning barchasini sintez qilish va sinovdan o'tkazish katta vaqt va ishlab chiqarish kuchini talab qiladi, ammo bu nomzod molekulalarning aksariyati foydali funktsiyaga ega emasligi aniq. Ligand strukturasining ikki o'lchovli (2d) yoki uch o'lchovli (3D) ko'rinishi, molekulyar maydonlarning qiyosiy tahlili (qiyosiy molekulyar maydon tahlili, CoMFA), molekulyar o'xshashlikning qiyosiy tahlili (qiyosiy molekulyar o'xshashlik ko'rsatkichlari tahlili, Komsiya) bilan miqdoriy tuzilish-faollik munosabatlarini tahlil qilish usullari (QSAR). va gologramma miqdoriy miqdoriy tahlil. struktura-faoliyat aloqasi (Hologram Quantitative Structure Activity Relationship, HQSAR) ligandning bog'lanish joyini fazoviy xaritalashni, farmakofor modelini yaratishni va kimyoviy ma'lumotlar bazalarida potentsial ligandlarni tekshirishni ta'minlaydi. QSAR ballari faqat foydali faollikka ega bo'lish ehtimoli yuqori bo'lgan molekulalarni tanlashga imkon beradi va shu bilan keyingi kimyoviy sintez uchun nomzod molekulalar sonini kamaytiradi. QSAR-bu molekula tuzilishining uning biologik faolligi bilan bog'liqligini tavsiflovchi matematik shaklda ifodalangan munosabat. Molekulalar jadval shaklida tashkil etilgan molekulyar xususiyatlar (parametrlar) to'plami sifatida qaraladi. QSAR dasturi ushbu ma'lumotlarni ko'rib chiqadi va individual parametrlar va biologik funktsiyalar o'rtasida mos keladigan munosabatlarni topishga harakat qiladi va shu bilan ularning potentsial faolligini baholashda yangi molekulalarga hisob-kitob qilish uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan qoidalar to'plamini aniqlaydi. QSAR odatda chiziqli tenglama sifatida ifodalanadi bu erda a-bioaktivlik; P i - har biri uchun o'rnatilgan parametrlar (molekulyar xususiyatlar) n to'plam molekulalari; C, - molekulalarning parametrlarini ularning biologik funktsiyalariga moslashtirish orqali hisoblangan koeffitsientlar. Qo'rg'oshin to'plami aniqlangandan so'ng, molekulalar ta'sir samaradorligi, selektivligi va farmakokinetik xususiyatlari uchun optimallashtirilishi kerak. Quyidagi to'rtta fazilatning mavjudligi yuqori biologik hazm bo'lishini (oshqozon-ichak traktida so'rilishini) ko'rsatadi: 1) vodorod bog'lanish donorlari soni < 5; 2) vodorod qabul qiluvchilar soni < 10; 3) nisbiy molekulyar og'irlik < 500; 4) lipofillik < 5. Markaziy asab tizimiga qaratilgan dorilar, qo'shimcha ravishda, qon-miya to'sig'ining etarli darajada o'tkazuvchanligiga ega bo'lishi kerak (qon-miya to'sig'i, BBB). Yüklə 105,54 Kb. Dostları ilə paylaş:
|