Partea a ii-a

5.2. Aerosoli

5.2.1. Generalităţi

A. Definiţie

Aerosolii farmaceutici sunt sisteme disperse eterogene la care faza internă este un lichid sub formă de picături fine dispersate în faza externă gazoasă cu ajutorul unor dispozitive speciale. În terapie aerosolii sunt utilizaţi pentru tratamentul diferitelor afecţiuni ca: astm, traheite, laringite, bronşite, pneumonii cât şi în complicaţii pulmonare pre şi postoperatorii. Substanţele active administrate sub această formă sunt din cele mai diferite clase farmacodinamice ca simpatomimetice, parasimpatolitice, anestezice locale, antituberculoase, antibiotice, antihistaminice, hormoni, vitamine etc. Aerosolii sunt utilizaţi şi în dermatologie sub formă de „spray”-uri pentru tratarea diferitelor micoze, dermatite bacteriene cât şi cu efect sicativ, emolient etc.

B. Istoric

Aerosolii au fost utilizaţi încă din antichitate. Hipocrates utilizează fumurile medicamentoase (dispersie „solid în gaz”) iar Galenus a folosit ceaţa medicamentoasă sub formă de inhalaţii. Bazele teoretice ale acestui gen de terapie s-au pus însă în sec. al XX-lea. În 1945 Abramson utilizează penicilina sub formă de aerosol. Această formă este oficinală în unele farmacopei (americană, franceză, cehă), în F.R. X nu este oficinală.

C. Avantaje

Aerosolii prezintă următoarele avantaje:

- acţiune rapidă comparabilă cu medicamentele administrate parenteral;

- se pot administra în acest mod medicamente neabsorbabile digestiv (adrenalina);

- substanţele active nu sunt supuse acţiunii sucurilor digestive;

- aerosolii sunt o formă elegantă şi eficace pentru tratamente ale căilor respiratorii;

- prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al fazei disperse, se poate dirija punctul de atac al medicamentului.

D. Dezavantaje

- pentru administrare e nevoie de aparatură specială şi costisitoare;

- uneori apare fenomenul de intoleranţă locală.

E. Clasificare. Aerosolii se pot clasifica după următoarele criterii:

a. După modul de administrare:

- extern;

- intern;

b. După modul de preparare:

- aerosoli obţinuţi prin dispersie;

- aerosoli obţinuţi prin condensare.

c. După diametrul particulelor:

- aerosoli cu diametrul mediu al particulelor de 5m sau inferior (aerosoli adevăraţi) destinaţi administrării transpulmonare;

- aerosoli cu diametrul particulelor mai mare decât 5m (pseudoaerosoli) folosiţi în tratamente dermice sau pe mucoase

- spray-uri.

5.2.2. Formularea aerosolilor

Pentru obţinerea aerosolilor farmaceutici este nevoie de:

A. substanţe active (soluţii medicamentoase);

B. propulsor;

C. recipient.

A. Substanţele active sunt utilizate sub formă de soluţii, emulsii sau suspensii. Ca solvenţi pot fi utilizaţi: apa, serul fiziologic, glicerina, alcoolul, propilenglicolul, uleiuri vegetale sau alte soluţii lipofile când substanţa activă este prelucrată sub formă de emulsii U/A.

B. Propulsorii constituie faza gazoasă elastică formată dintr-un amestec de gaze comprimate sau lichefiate care exercită asupra conţinutului o presiune superioară presiunii atmosferice. Propulsorii realizează forţa necesară pentru pulverizarea soluţiei medicamentoase în momentul deschiderii valvei.

Propulsorii trebuie să fie: inodori, incolori, inerţi din punct de vedere chimic şi fiziologic, netoxici, neinflamabili etc.

Ca propulsori se pot utiliza:

B₁. gaze comprimate. Aceste gaze sunt insolubile sau parţial solubile în produsul dispersat (de exemplu dioxidul de carbon sau oxidul de azot). În domeniul farmaceutic mai frecvent utilizat este azotul.

B₁. gaze lichefiate. În cazul utilizării gazelor lichefiate presiunea din recipient este realizată de presiunea de vapori a propulsorului, nu de cantitatea acestuia. Când se deschide valva se evacuează o cantitate de soluţie medicamentoasă şi propulsor presiunea internă rămânând aceeaşi. În cazul aerosolilor miscibili cu soluţii medicamentoase dispersarea are loc în două faze:

- la început agresiv prin apăsarea valvei;

- apoi prin evaporarea spontană a gazului propulsor dispersarea este fină, propulsorul mărindu-şi volumul de până la 300 de ori.

Gazele lichefiate pot fi hidrocarburi alifatice simple sau derivaţi clorofloruraţi de metan sau etan. Aceşti propulsori sunt numiţi FREONI. Această denumire este urmată de un număr format din 3 cifre.

Prima cifră = numărul de atomi C – 1;

A doua cifră = numărul de atomi H + 1;

A treia cifră = numărul de atomi de Fluor.

Exemple:

- diclordifluormetanul (CCl₂F₂) Freon 12;

- diclordifluoretanul (ClCF₂ – CClF₂) Freon 14.

Iniţial freonii au fost consideraţi netoxici. Totuşi în timp s-au constatat şi fenomene toxice apărute în urma administrării îndelungate a aerosolilor.

C. Recipiente. Un recipient pentru aerosol poate fi confecţionat din metal, sticlă sau plastic. Recipientele sunt prevăzute cu o valvă cu deschidere calibrată. Valva asigură o închidere etanşă a recipientului şi permite dispersarea conţinutului prin simpla acţiune de apăsare pe capul valvei. Sunt diferite tipuri de valve dar în principal are câteva părţi componente (vezi figura 5.2.).

1 - cap de apăsare; 2 - capsula de sertizare (fixă); 3 - jiclorul; 4 - corpul valvei; 5 - resortul; 6 - tubul plonjor

Figura 5.2. Valvă pentru aerosoli cu gaz propulsor
(după Stănescu V., Tehnică farmaceutică, 1983)

Capsula de sertizare fixează valva de deschidere a flaconului. Corpul valvei este fixat de capsula de sertizare. În interiorul capului valvei se află jiclorul şi resortul care acţionată de capul de apăsare (la apăsare cu degetul) permite pulverizarea conţinutului.

După modul de eliberare a conţinutului avem:

- valve cu debit continuu;

- valve dozatoare.

5.2.3. Prepararea aerosolilor

Aerosolii pot fi obţinuţi „ex-tempore” în momentul utilizării de către bolnav sau personalul medical.

Prepararea se poate realiza prin două metode:

A. Metoda de condensare a fost utilizată mult în trecut, dar de importanţă mai scăzută în prezent. Cea mai simplă metodă este realizarea aerosolului prin aducerea soluţiei volatile la suprafaţa apei fierbinţi şi inhalarea componentelor volatile care în contact cu căile respiratorii se condensează.

B. Metoda de dispersare. Dispersarea fazei lichide poate fi realizată mecanic utilizând un curent de aer sau alt gaz care sub presiune obligă faza lichidă să străbată o duză fină sau un orificiu capilar.

Dispozitivele pentru aerosoli sunt de două tipuri:

B₁. Dispozitive generatoare de aerosoli. Principiul de funcţionare a acestor tipuri de dispozitive este prezentat în figura 5.3.:

Figura 5.3. Principiul de funcţionare a unui pulverizator
(după Adriana Ciurba, Emese Sipos, Tehnologie farmaceutică pentru asistenţi de farmacie, 2003)

Un curent de aer sau gaz sub presiune este dirijat printr-un tub care este îngustat la extremitate. Acest tub se ţine la capătul superior a unui capilar introdus în soluţia de aerosolizat Datorită îngustării tubului prin care este introdus aerul sub presiune se creează o depresiune care antrenează lichidul din vas prin intermediul capilarului şi este pulverizat sub formă de particule fine. Există şi alte tipuri de aerosoli în care presarea aerului se face cu ajutorul unei pare de cauciuc, sau prin comprimarea pereţilor flaconului când acesta este confecţionat din material elastic. Pentru a obţine aerosoli cu grad de dispersie mai ridicat este necesar să se utilizeze agenţi de propulsare mai energici (cu aer comprimat). Schema unui astfel de generator este prezentat în figura 5.4.:

Figura 5.4. Aparat de aerosolizare Popper-Davidson

Acest generator are la partea inferioară un tub scurt prevăzut cu un mic orificiu prin care este antrenată soluţia medicamentoasă datorită aerului comprimat introdus în tub pe la partea inferioară.

Datorită presiunii soluţia medicamentoasă este proiectată pe suprafaţa unei bule de sticlă care dispersează picături de lichid în particule mai mici.

B₂. Dispozitive generatoare de aerosoli şi de condiţionare a fluidelor de dispersare

Aceste dispozitive numite şi flacoane sub presiune permit în afară de obţinerea aerosolului în momentul dorit şi păstrarea medicamentului pentru aerosol.

Prepararea aerosolului poate avea loc în următorul mod. Substanţa activă se prelucrează sub formă de soluţii, emulsii sau suspensii împreună cu gazul propulsor până rezultă un amestec omogen. Amestecarea se face la temperaturi scăzute sau la temperatura camerei dar fără suprapresiune.

Umplerea recipientului se face la temperaturi scăzute şi sub presiune.

În funcţie de miscibilitatea formei farmaceutice de aerosolizat cu propulsorul avem două tipuri de aerosoli:

- aerosoli cu două faze

- aerosoli cu trei faze.

B_2.1. Aerosoli cu două faze

Figura 5.5. Aerosoli cu două faze
(după Stănescu V., Tehnică farmaceutică, 1983)

În cazul sistemului bifazic faza lichidă este gazul lichefiat în care se găseşte dizolvat principiul activ sau amestecul omogen al gazului lichefiat şi a soluţiei medicamentoase. Deasupra fazei lichide se găseşte faza gazoasă constituită din proprii vapori ai propulsorului. În momentul acţionării valvei soluţia este dispersată foarte fin datorită depresiunii create prin acţionarea valvei şi datorită evaporării propulsorului. Pentru a mării miscibilitatea propulsorului cu soluţia medicamentoasă se pot utiliza cosolvenţi (alcool etilic, glicerină etc.).

B_2.2. Aerosoli cu trei faze

Cele trei faze sunt:

- soluţia medicamentoasă;

- gazul lichefiat;

- faza gazoasă a propulsorului nemiscibil cu gazul lichefiat adus la o presiune superioară presiunii atmosferice.

Figura 5.6. Aerosol cu trei faze
(după Stănescu V., Tehnică farmaceutică, 1983)

Avem sisteme trifazice în situaţia în care propulsorul nu este miscibil cu soluţia apoasă ca de exemplu când se utilizează Freonii. La aceste sisteme faza gazoasă formează totdeauna stratul superior creând suprapresiunea necesară expulzării aerosolului în timpul acţionării valvei. Stratul inferior este format din soluţia medicamentoasă şi freonul lichid, poziţia fiecărei faze depinzând de densitate.

5.2.4. Controlul aerosolilor

La controlul aerosolilor se urmăreşte calitatea următoarelor componente:

- substanţe active;

- propulsori;

- recipiente

La produsele finite se verifică: etanşeitatea, funcţionarea, corectitudinea dozării, mărimea particulelor şi viteza de emisie etc.

5.2.5. Tipuri de aerosoli

A. Aerosoli utilizaţi în afecţiuni respiratorii (aerosoli de inhalaţie)

Aerosolii utilizaţi în afecţiuni respiratorii sunt introduşi în tractul respirator odată cu aerul inspirat. Gradul de penetraţie depinde de mărimea particulelor fazei interne cât şi de forţele care acţionează asupra lor (energie cinetică). Utilizarea aerosolilor pe tractul respirator urmăreşte atât efecte sistemice (la unele substanţe medicamentoase) cât şi efecte topice. Pentru efectele sistemice este important ca aerosolul să ajungă în alveolele pulmonare prezente în număr de aproximativ 400.000.000 la omul sănătos ceea ce corespunde unei suprafeţe de 100 m².

Alveolele sunt bogat vascularizate factor important pentru absorbţia sistemică. Pentru ca aerosolii să fie absorbiţi sistemic trebuie să ajungă în alveole, iar pentru a se îndeplini această condiţie este important ca diametrul fazei interne să fie cuprins între 1-5m. În funcţie de mărimea particulelor fazei interne aerosolii penetrează în tractul respirator în următorul mod:

- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se reţin în trahee;

- particulele cu diametrul între 20m şi 30 m ajung în bronhii;

- particulele cu diametrul între 10m şi 20 m ajung în bronhiole;

- particulele cu diametrul între 5 m şi 10 m ajung în canalele alveolare;

- particulele cu diametrul între 1 m şi 5 m ajung în alveole;

- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.

Pentru o bună penetrare în tractul respirator este nevoie de o respiraţie lentă şi profundă.

Pentru tratament local este importantă cunoaşterea gradului de dispersie pentru a trata o anumită porţiune a tractului respirator. Pentru tratamentul sistemic se utilizează aerosoli cu: substanţe cardiotonice, vasodilatatoare, hormoni, antibiotice etc. Tratamentul local utilizat mai ales în terapia astmului bronşic utilizează diferite substanţe medicamentoase ca:  adrenergice, corticosteroizi, antihistaminice etc.

B. Aerosoli uz extern

Aerosolii sunt utilizaţi din ce în ce mai mult topic în dermatologie prezentând o serie de avantaje dintre care amintim:

- eliminarea contactului manual cu suprafaţa tratată;

- produsul este izolat de atmosfera exterioară

- administrarea este comodă.

În dermatologie aerosolii sunt utilizaţi în diferite afecţiuni ale pielii şi mucoaselor. Aerosolii pentru uz dermatologic sunt cunoscuţi sub denumirea curentă de „spray”-uri.