Partea a ii-a

6.3. Granulate. Granulata (F.R. X)

Sinonime: zaharuri granulate, granule.

6.3.1. Generalităţi

A. Definiţie

Granulele sunt preparate farmaceutice solide, constituite din particule de formă neregulată, vermiculară, cilindrică sau sferică care conţin substanţe active şi substanţe auxiliare destinate administrării interne.

B. Avantaje. Granulele prezintă următoarele avantaje:

- sunt mai conservabile decât pulberile;

- maschează gustul şi mirosul neplăcut a unor substanţe;

- administrare comodă (utilizate mai ales în pediatrie);

- dirijarea absorbţiei.

C. Dezavantaje:

- granulele nu asigură o repartizare exactă în doze unitare a substanţei active, fapt pentru care nu se utilizează pentru administrarea substanţelor toxice sau puternic active.

6.3.2. Formularea granulatelor

Sub formă de granulate se prelucrează de obicei substanţele medicamentoase utilizate în doze mai mari ca: vitamine, tonice, extracte vegetale etc., iar conţinutul de substanţă activă este în general 10-20%. Pentru a deosebi diferite tipuri de granulate se utilizează diferiţi coloranţi şi de asemenea diferite arome.

F.R. X prevede următoarele aspecte legate de formularea granulelor:

La formularea şi prepararea granulatelor se pot folosi corectori de gust, miros şi coloranţi aprobaţi de M.S.

În formula de preparare următoarele substanţe nu trebuie să depăşească limitele prevăzute:

- talcul 3% din masa granulatelor;

- acidul stearic, stearatul de calciu şi stearatul de magneziu cel mult 1% din masa granulatelor;

- aerosilul cel mult 10% din masa granulelor.

În funcţie de scopul terapeutic urmărit avem două tipuri de granulate:

- zaharuri granulate;

- granulate acoperite.

A. Zaharurile granulate sau granule neacoperite, sunt formate din substanţe active, zahăr şi alţi auxiliari. În funcţie de compoziţie pot fi:

- zaharuri granulate obişnuite;

- zaharuri granulate efervescente care conţin în compoziţie pe lângă alţi auxiliari şi o substanţă acidă şi una bazică care în contact cu apa reacţionează eliberând bioxid de carbon şi producând efervescenţă.

B. Granulate acoperite. Sunt constituite din substanţe active şi excipienţi dar acoperite cu o peliculă protectoare care poate fi gastrosolubilă sau enterosolubilă în funcţie de conţinutul granulatelor.

6.3.3. Prepararea granulatelor

6.3.1.1. Prepararea granulatelor neacoperite

Pentru obţinerea acestei forme se utilizează două metode oficializate de F.R. X:

- granularea pe cale uscată;

- granularea pe cale umedă.

A. Granularea pe cale uscată

Metoda se utilizează pentru substanţe sensibile la umiditate şi căldură. Pentru asigurarea unei aderenţe corespunzătoare între particulele individuale este nevoie de lianţi care sunt adăugaţi sub formă de pulberi uscate. Granularea pe cale uscată comportă două faze:

- comprimarea amestecului;

- zdrobirea comprimatelor.

A₁. Comprimarea amestecului se poate realiza în diferite moduri, de exemplu:

- comprimarea propriu-zisă când amestecul de substanţă activă + excipient este comprimat obţinându-se comprimate mari numite brichete;

- prin presare între cilindrii – când materialele sunt introduse între 2 cilindri orizontali care se rotesc în sens opus. Pulberea din pâlnie este condusă între cilindrii cu ajutorul unui dispozitiv melc, este presată şi apoi colectată într-un recipient. Schema unui astfel de aparat este prezentată în figura 6.16.:

a – ştuţ de umplere; b – alimentator cu spirală; c – cameră de dezaerare; d – valţuri de compactizare

Figura 6.16. Schema compactorului Hutt cu 2 cilindri
(după Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutică, 2004)

A₂. Brichetele sau plăcile obţinute se transformă în granulate prin zdrobire, apoi separarea granulatelor de pulbere se face prin cernere.

Granularea pe cale umedă

Substanţa activă se amestecă cu auxiliarii necesari (aglutinanţi, dezagreganţi, edulcoranţi, coloranţi, aromatizanţi) şi sunt transformaţi în granulate. Procesul se desfăşoară în următoarele faze:

B₁. Omogenizarea pulberilor şi aglutinarea: substanţa activă se amestecă cu excipienţi solizi, apoi se aglutinează cu un liant lichid potrivit (siropul simplu) până la obţinerea unei paste omogene plastice.

Aglutinarea se mai poate realiza şi cu:

- solvenţi (apă, alcool de diferite concentraţii);

- soluţii aglutinante (gelatină 1-10%, gumă arabică 10%, metilceluloză 4%, C.M.C. sodică 2-6% etc.);

- cu pulberi care măresc aderenţa (lactoză, zaharoză, carbonat de calciu etc.).

B₂. Granularea: constă în transformarea masei umede în conglomerate numite granulate. Operaţia se poate realiza:

a) manual (la nivel de farmacie) când materialul supus granulării este presat pentru a traversa o suprafaţă perforată (sită, plasă perforată).

Pentru obţinerea granulelor în farmacie se utilizează sita III iar granulele obţinute sunt colectate în tăvi.

b) în industrie obţinerea granulatelor se face cu diferite aparate adaptate la obţinerea unor cantităţi mari de granulat.

În continuare vor fi prezentate câteva tipuri de granulatoare utilizate în industrie.

b₁) Granulatorul clasic – prezentat în figura de mai jos, este compus dintr-un tambur cilindric perforat, cu ax de rotaţie orizontal sau vertical, sau cu piston având o mişcare rotativă. Acest tip de aparat este prezentat în figura 6.17.:

Figura 6.17. Granulatorul clasic
(după Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutică, 2004)

b₂) Granulatorul oscilant – format dintr-un corp metalic semicilindric aşezat orizontal în interiorul căruia oscilează cu o frecvenţă de 50-150 semirot/min o piesă metalică formată din 4-6 bare metalice paralele cu suprafaţă perforată. Mişcările piesei metalice sunt semirotative în dublu sens. Acest tip de aparat este prezentat în figura 6.18.

Figura 6.18. Granulatorul oscilant
(după Faulii Trillo, 1993)

b₃) Granulatorul rotativ – este format dintr-un rotor cu palete care se învârtesc cu viteză mică în interiorul unui cilindru de pânză perforată (vezi Figura 6.19.).

Figura 6.19. Granulatorul rotativ
(după Faulii Trillo, 1993)

b₄) Granulatorul rotativ cu cilindru – este format din 2-3 cilindrii perforaţi paraleli şi apropiaţi care se învârtesc în sens opus. Amestecul de granulat este adus între cilindrii de unde în urma presiunii cilindrului este forţat să traverseze cilindrii de la exterior spre interior.

Figura 6.20. Granulatorul cu cilindrii
(după Faulii Trillo, 1993)

b₅) Granulatorul cu ciocane – obţinerea granulatelor se realizează datorită lovirii amestecului supus granulării de către ciocane care se rotesc cu viteză foarte mare.

c) Metode speciale de granulare

c₁) Granularea în turbină. Materialul supus granulării se introduce sub formă de pulbere în turbina care se roteşte cu viteză de 30 rot/min, după care pulberea este umectată cu lichid prin intermediul unui pistol de pulverizare. După umectare în turbină se introduce un curent de aer cald până la uscarea granulatelor.

c₂) Procedeul Wurster – utilizează aparatul prezentat în figura 6.21. Aparatul este compus dintr-o coloană cilindrică mai îngustă la partea inferioară decât în partea superioară. Prin partea de jos a aparatului este introdus aerul încălzit, care menţine în suspensie particulele de pulbere introduse printr-un tub lateral (4,5) şi care sunt acoperite de soluţia introdusă din rezervor (1) cu ajutorul pompei (2) şi pulverizată cu dispozitivul de pulverizare (3). După uscare particulele cad în porţiunea lărgită a coloanei datorită diferenţei de presiune, de unde sunt colectate cu ajutorul unui ventilator de absorbţie (10) şi colectate într-un recipient.

Figura 6.21. Schema dispozitivului de granulare Wuster

B₃) Uscarea granulatelor

Granulatele sunt supuse uscării. Uscarea se realizează în funcţie de cantitatea şi compoziţia granulatelor. Pentru uscare granulele se pun pe tăvi emailate în grosime de până la 2 cm. Operaţia se realizează în etuvă sau în camera de uscare. Uscarea se realizează încet la temperatură constantă de aproximativ 30-40⁰C şi poate dura până la 6-12 ore.

B₄) Cernerea şi sortarea granulatelor

După uscare granulatele se cern prin sita nr. IV pentru a îndepărta pulberea (care se regranulează) apoi se trec prin sita nr. I pentru uniformizarea granulatelor.

6.3.3.2. Obţinerea granulatelor efervescente

Zaharurile efervescente conţin substanţe care în mediu apos reacţionează eliberând bioxid de carbon. În compoziţia acestor granulate intră substanţe cu caracter bazic (bicarbonat de sodiu) şi substanţe cu caracter acid (acid citric, acid tartic etc.).

Pentru prepararea granulatelor efervescente se va evita utilizarea apei.

Pentru obţinerea acestui tip de granulate se pot utiliza mai multe metode:

- aglutinarea amestecului de pulbere cu alcool concentrat;

- granularea separată a substanţei acide de cele bazice;

- prin încălzirea amestecului de pulbere, când granularea se produce prin înmuierea componentelor.

6.3.3.3. Obţinerea granulatelor acoperite

Granulatele acoperite numite şi „obduse” sunt granulate obişnuite care sunt acoperite cu un film de polimer. Acoperirea se realizează din diferite motive:

- protejarea conţinutului de pH-ul gastric;

- mascarea mirosului şi gustului neplăcut;

- dirijarea absorbţiei;

- motive de ordin estetic etc.

Ca substanţe utilizate la acoperire pot fi;

- acetoftalat de celuloză în solvenţi organici;

- ulei de silicon în solvenţi apolari etc.

6.3.4. Caractere şi control. Conservare

A. F.R. X prevede controlul următorilor parametrii:

A₁. Aspect. Granulatele se prezintă sub formă de fragmente vermiculare, cilindrice sau sferice, uniforme cu gustul, mirosul şi culoarea componentelor. Granulatele acoperite trebuie să aibă un înveliş uniform şi continuu,

A₂. Mărimea particulelor. Se examinează conţinutul unui recipient sau pe 20 g granulat care se aduc pe o sită cu latura ochiului de 0,8 mm (sita nr. 4). Se agită uşor şi se cântăreşte din nou. Diferenţa între cântăriri poate fi maxim 10% raportat la masa luată în lucru.

A₃. Dezagregarea. Se determină pe 3 g granulat.

Zaharurile granulate trebuie să se dezagrege în apă în cel mult 15 minute.

Zaharurile efervescente în maxim 5 minute.

Zaharurile acoperite în cel mult 1 oră.

Granulele acoperite enterosolubile trebuie să reziste cel puţin 2 ore într-o soluţie acidă de pepsină şi să se dezagrege în maxim 1 oră într-o soluţie bazică de pancreatină.

A₄. Masa totală pe recipient. Se stabileşte prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Faţă de greutatea declarată pe recipient se permit următoarele abateri:

Tabel 6.12.

Masa declarată pe recipient	Abatere admisă
Până la 10 g	± 5%
10 g până la 50 g	±3%
50 g până la 100 g	± 2%
100 g şi mai mult de 100 g	± 1%

A₅. Dozarea. Conţinutul în substanţă activă se determină conform monografiei folosind amestecul obţinut prin omogenizarea conţinutului din cel puţin 3 recipiente. Faţă de cantitatea de substanţă activă declarată se admit următoarele abateri:

Tabel 6.13.

Conţinut declarat în substanţă activă	Abatere admisă
Până la 0,1%	± 10%
0,1% până la 0,5%	±7,5%
0,5% şi mai mult de 0,5%	± 5%

B. Conservarea. Se realizează în recipiente bine închise. Granulele efervescente se conservă în recipiente bine închise în prezenţa substanţelor deshidratante.

C. Administrarea. Se realizează la volum cu lingura sau linguriţa.

Granulele efervescente nu se administrează ca atare ci numai după dizolvarea lor în apă.