Mediatorii chimici care faciliteaza transmiterea impulsului nervos de la nivelul fibrei preganglionare la fibra postganglionara si de aici la celulele efectoare. Mediatorii vegatativi sunt:
Colinergici (acetilcolina Ach)
Adrenergici (noradrenalina NA)
Receptorii vegetativi – sunt structuri localizate la nivelul membranelor presinaptice si postsinaptice, pe care se fixeaza selectiv, mediatorii chimici. Corespunzator celor doua tipuri de mediatori chimici, exista doua tipuri de farmacoreceptori vegetativi: colinergici si adrenergici
Receptorii muscarinici
· sunt acţionaţi specific de muscarină (substanţă toxică extrasă din Amanita muscaria);
· subtipuri de receptori muscarinici: M1, M2, M3, M4, M5;
· sunt situaţi:
- în sinapsele neuroefectoare parasimpatice din muşchii netezi, miocard, glande exocrine;
- în sinapsele neuroefectoare simpatice din glandele sudoripare şi în creier.
Receptorii nicotinici:
· sunt acţionaţi specific de nicotină;
· subtipuri de receptori nicotinici:
- receptorii NM = R de tip muscular / R de placă terminală; sunt situaţi în sinapsele neuroefectoare somatice;
- receptorii NN = R de tip neuronal / R de tip ganglionar; sunt situaţi în sinapsele interneuronale din toţi ganglionii vegetativi (parasimpatici, simpatici) şi din medulosuprarenală.
Toxicitate foarte ridicată – acută (15 minute – 1 oră de la expunere)
Doza DL 50 sub 1mg/kg m.c pentru majoritatea produselor
Animale tinere – risc crescut datorita imaturitatii sistemelor enzimatice hidrolitice
Tablou clinic
Simptome muscarinice – 30 minute – 6 ore de la expunere
Ptialism, epiforă, jetaj, transpiraţii, mioză, crampe intestinale şi diaree, poliurie, vomă, bronhospasm şi bronhoree, bradicardie, hipotensiune
Simptome nicotinice – tremurături musculare, tetanie generală, pareză şi paralizie.
Simptome nervoase centrale – depresie corticală; rar excitaţie corticală
Neurotoxicitate întârziată produsă de o grupă de organofosforice (Leptophos, Cyanofenophos, Salition, etc.)
este implicată esteraza neurotoxică
degenerarea axonului nervilor – demielinizare
pareză, paralizie – simptomatologie asemănătoare cu cea a carenţelor de tiamină şi acidului nicotinic.
Semnele clinice se datoreaza suprastimularii sistemului nervos vegetativ colinergic, a musculaturii scheletice si intr-o masura mai mica a SNC
Cauza mortii – insuficienta respiratorie (edem pulmonar) sau stop cardiac
Animalele care supravietuiesc se recupereaza complet dupa 3-6 ore in cazul intoxicatiei cu carbamati si in 24 de ore in cazul intoxicatiei cu organofosforice
Prezenta in continutul gastric al unor materiale “suspecte” in continutul gastro-intestinal – cereale contaminate, fire de par, etc.
Diagnostic
Semnele clinice si anamneza
Detectarea insecticidelor in continutul gastric sau in tesuturi
Terapeutic- prin administrarea anticolinergicelor (Atropina)
Probe de trimis la laborator: - de la animale in viata: sange integral, continut gastric (voma), urina, materialul suspect.
- postmortem: creier, glob ocular, ficat, continut gastric (toate probele se trimit refrigerat si nu congelat)
determinarea activităţii colinesterazei (sânge şi creier) – scade ireversibil în intoxicaţia cu organofosforice; reversibilă în intoxicaţia cu carbamaţi.
Modificari biochimice: hipokalemie, hipermagneziemie, cresterea concentratiei de CPK (creatinfosfokinaza) si ASAT - nespecifice
Toxicologie analitica:
izolare – antrenarea cu vapori de apă;
- solvenţi organici în mediul acid.
identificare – spectrofotometrie în UV şi IR
- cromatografie în strat subţire (CSS)
- gazcromatografie
Diagnostic diferential fata de intoxicatia cu organoclorurate
Evitatarea contactului cu recipientele care contin insecticide
Respectarea dozelor terapeutice si a protocoalelor de dezinsectie
Evitarea folosirii furajelor sau a apei contaminate
Instituirea terapiei de urgenta in caz de expunere
Etichetarea corespunzătoare a recipientelor cu pesticide
Restrictionarea accesului persoanelor si a animalelor la pesticide
Intoxicaţii cu insecticide organoclorurate
Substantele organoclorurate se folosesc ca si insecticide din anii 1940
Derivati din hidrocarburi clorurate, care sunt compuși chimici care conțin clor, carbon și hidrogen
Persista in mediu timp indelungat si se acumuleaza in lantul trofic
Are efect imunosupresiv si cancerigen
Diclorodifeniltricloroetan (DDT)
- liposolubil
- extrem de eficient, dar persista in mediu timp indelungat (timp de injumatatire – 10 ani)
- interzis in SUA din 1972
- toate organismele vii contin reziduuri de DDT
La om – legaturi intre folosirea DDT si
Tumori: limfom, tumori mamare si pancreatice
Afectiuni genitale
Afectiuni nervoase
Calea de patrundere in organism este cea digestiva sau cutanata, calea inhalatorie nu este importanta datorita volatilitatii reduse a organocloruratelor
Dupa absorbtia digestiva sau cutanata se distribuie in ficat, creier, rinichi si in tesutul adipos
Datorita liposolubilitatii au efect cumulativ – toxicitate acuta si cronica
Metabolizarea se realizeaza la nivel hepatic sub actiunea oxidazelor microzomale cu functii multiple (MFOs), in functie de structura chimica unele sufera reactii de glucuronoconjugare, sulfuronoconjugare sau reactii de declorinare
Eliminarea – pe cale digestiva prin bila ( poate intra in ciclul enterohepatic)
- metabolitii se pot acumula in tesutul adipos (eliberare treptata)
Doua mecanisme diferite de actiune:
Organocloruratele de tip DDT: - actioneaza la nivelul nervilor periferici si a creierului prin incetinirea influxului de sodiu si inhibarea efluxului de potasiu, rezulta un exces intraneuronal de potasiu care depolarizeaza partial celula – se reduce potentialului de actiune cu depolarizarea prematura a neuronilor
Hidrocarburile arilice: - pe langa scaderea potentialului de actiune neuronal, inhiba GABA (acidul gamma amino-butiric) - efect colinergic
GABA – neurotransmitator inhibitor
Pisicile sunt cele mai sensibile – doza DL50 pentru edrina 3-6 mg/kg mc
Organocloruratele de tip cicloidina sunt mai toxice decat cele de tip DDT
La om doze incepand de la 10 mg/kg mc determina manifestari clinice
Metaboliti ai DDT – necroze in zona fasciculata si reticulata a medulosuprarenalei
Efect cumulativ – timp de injumatatire de 7 luni-30 de ani
Cancerigen, tulburari de reproductie (efect estrogenic)
La pasari – interfereaza cu metabolismul steroizilor - oua cu coaja moale
Este utilizat în compoziţia antigelului, dar şi a unor solvenţi industriali sau soluţii de developare a filmelor, cosmetice, etc.
sursă naturală de etilenglicol-Tricholoma matsutake
Una din cauzele cele mai frecvente ale intoxicaţiei la carnasierele domestice este consumul accidental
Mortalitatea este foarte ridicată (96 % la pisică şi 70 % la câine)
Incidenţă mai mare toamna şi primăvara
Intoxicaţia a fost descrisă şi la porc, rumegătoare şi pasăre
TOXICOCINETICĂ
Calea de pătrundere este cea digestivă, foarte rar cea respiratorie.
Se absoarbe rapid pe cale gastro-intestinala, atingând concentraţia maximă în sânge la 4 ore de la ingestie
Se distribuie la toate ţesuturile, mai ales în creier
Eliminarea din organism se realizează preponderent pe cale urinară (40% în 16-24 ore)
60% este biotransformat cu ajutorul alcool-dehidrogenazei (ADH)
Timpul de înjumătăţire este de 2-4 ore
Mecanismul toxicitaţii
etilenglicolul netransformat traversează bariera hemato-encefalică şi produce edem cerebral
Agentul toxic major nu este compusul original ci metaboliţii acestuia
acid glicolic - principala cauza a acidozei metabolice
oxalatul, care este responsabil de instalarea leziunilor renale şi de hipocalcemie
Aldehidele (glicoaldehida, acidul glicolic şi glioxilatul) inhibă fosforilarea şi respiraţia oxidativă
Doza letală de etilenglicol este:
câine 6,6 ml/kg mc
pisica este 1,5 ml/kg mc
om 1-1,4 ml/kg mc
păsări: 7-8 ml/kg mc
Doza letală la etilenglicol este corespondentul a 1-1,5 g acid oxalic care ia naştere prin metabolizare etilenglicolului.
Rata mortalităţii este de aproximativ 70,4% la caine şi de 96% la pisică.
Stadii clinice
Faza I-Neurologica (30 minute-12 ore) - semne clinice asociate cu leziuni ale sistemului nervos central, cum ar fi: depresia, tremurături voma, ataxie, tahicardie, slăbiciune musculara şi convulsii, se întâlneşte de asemenea polidipsie, poliurie, tahipnee, hipotermie, acidoză sau deshidratare.
Faza II - Cardio-pulmonara (12-24 ore) - semnele clinice sunt produse de acumularea acizilor organici formaţi în timpul metabolismului etilenglicolului. Semnele clinice includ: anorexia, voma (lichid albăstrui-verde), depresie, hipotermie, mioză, convulsii, tulburări de ritm cardiac (foarte frecvent bradicardie sinusală), congestie si edem pulmonar.
Faza III –Renala (24-72 ore)
- apare la 24-72 de ore de la ingerarea substanţei toxice
- se caracterizează prin insuficienţă renală acută (IRA)
-La palparea trans- abdominală rinichii sunt măriţi în volum şi dureroşi
- La examenul ecografic, rinichii par mariţi în volum
- La 72-96 de ore de la ingestie apare anuria.
Diagnostic de laborator - Examenul sângelul ,Examenul urinei
Osmolalitate crescută (normal 280-310 mOsm / kg): o osmolalitate crescută cu mai mult de 60 mOsm / kg, este caracteristic intoxicaţiei cu etilenglicol.
Creşterea deficitului anionic (normal de 10-12 mEq / L): un deficit anionic> 40-50 mEq / L caracteristic intoxicaţiei cu etilenglicol.
Acidoza: pH sanguin de obicei <7,3, pH urinar de obicei <6,5.
Afectare renală: creşterea ureei şi creatininei, greutatea specifică urinară scazută, proteinurie, glucozurie, hematurie şi albuminurie.
edem cerebral, edem pulmonar, degenerescenţă miocardică şi renală
Rinichii sunt măriţi în volum, palizi, iar pe secţiune corticala este mai deschisă la culoare faţă de medulară având un aspect striat datorită evidenţierii tubilor urinari
Diagnostic diferenţial
traumatisme craniene, encefalite, gastroenterita acuta, pancreatita, diabetul zaharat cu cetoacidoză şi fată de insuficienţă renală acută de alta etiologie.
Prognostic
Grav la manifestarea semnelor clinice, rezervat dacă pacientul e adus în primele 1-2 ore post-ingestie.
Analiza toxicologică
probe: urină, sânge
izolare: antrenare cu vapori de apă în mediul acid
identificare şi dozare:
prin oxidare cu acid periodic la formaldehidă şi determinarea acesteia cu fenilhidrazină sau acid cromotropic
gazcromatografie
- spectrofotometrie în UV şi vizibil
TRATAMENT
Evacuarea toxicului
2. Administrarea antidotului
3. Terapia de susţinere
TRATAMENT – masuri preliminare
cateter i.v., de preferat intra-jugular (se poate măsura şi presiunea venoasă centrală)
provocarea vomei la animalele conştiente (primele 2 ore)
Apomorfină: 0,05 mg / kg corp intravenos sau i.m.; 0,1 mg / kg greutate corporală S.C.
Xilazină: Doză: 0,2 mg / kg corp intravenos; 0.5-1 mg/kg greutate corporală i.m. sau S.C.
spălătura gastrică cu suspensie de cărbune activat 1g/5 ml apă călduţă (5-10 ml/Kg) – repetă la 4-6 h
dializa peritoneală (manoperă instituită urgent)(1,5%, 4 sau 7% soluţie Dextroză călduţă) – A SE LUCRA STERIL
2. Administrarea antidotului
Etanolul (alcoolul etilic) 7% - antidot specific
competiţionează cu etilenglicolul pentru alcooldehidrogenază, prevenind apariţia metaboliţilor toxici, acesta fiind eliminat ca atare prin urină
eficienţa maximă are in cazul administrării în primele 12 de ore de la ingestie (Nu are nici un efect dacă etilenglicolul a fost deja metabolizat)
cel mai eficient – primele 4-8 ore
nu se administrează la câinii cu insuficienţă renală.
Administrarea antidotului -Dozaj:
Oral - sol. 40%, 0,8-1,0 ml/kg mc, cu repetare din 3 în 3 ore
Perfuzie continuă - sol. 5%, în sol. bicarbonată izotonă, cu menţinerea alcoolemiei la 10%
i.v. - câine – sol. 20%, 5,5 ml/kg mc, la interval de 4 ore (5 tratamente), apoi la interval de 6 ore (4 tratamente)
sau o doză initială de etanol 20% în cantitate de 1.4 ml/kg greutatea corporală i.v. timp de 15 minute urmată de o perfuzie i.v. de 0,62 ml/kg corp timp de 48-56 ore.
i.v. - pisică – sol. 20%, 5 ml/kg mc, la fiecare 6 ore (5 tratamente), apoi la fiecare 8 ore (4 tratamente)
4 Metilpirazolul (4 MP, Fomepizole, Antizol Vet)
deşi este mult mai scump şi nu este omologat pentru animale, este foarte eficient ca antidot în intoxicaţia cu etilenglicol la câini
nu este recomandat la pisici
are o cinetică cunoscută, nu necesită măsurarea nivelului din ser şi nu are efectele adverse ale etanolului
diluat în NaCl 0,9%
3. Terapia de susţinere
bicarbonat de sodiu, 6,2mEq/kg la 4-6 ore cu menţinerea pH-ului urinar între 7,5-8,0
glucoză, 40mg/kg mc, iv, pentru corectarea hipoglicemiei induse de alcool
soluţii macromoleculare (Reomacrodex 6%, Dextran 40%) pentru corecţia hipotensiunii arteriale
şoc hipovolemic sever – rapid fluidoterapie (70-90ml/kg i.v. în prima oră, la câine, 30-40 mg/kg i.v. în prima oră la pisică)