Reactiile de hipersensibilitate

CURS 12

Bolile autoimune (BAI)

Clasificarea bolilor autoimune: 2 criterii importante: cauza procesului autoimun si in originea autoAg ce declanseaza procesul autoimun.

1. 
   BAI idiopatice primitive (primare):90% din totalul BAI; nu au o cauza bine precizata; Intotdeauna au un debut brusc nefiind declansate de un proces anterior cunoscut.
   
2. 
   BAI secundare: procese autoimune declansate de o boala pre existenta, caracterizata prin desechestrarea autoAg indiferent daca ea se realizeaza prin mecanims imun propriu zis sau non imunologic (necroza etc)
   

Clasificarea in functie de de criteriul nr. 2:

1. 
   BAI organo specifice: procese inflamatorii cronice cu mediatie imunologica strict locaizate la un tesut sau un organ. Ex: tiroida – boala Basedow, tiroidia Hashimoto; pancreas – Diabet zaharat de tip I; tesutul cutanat – pemfigus bulos. AutoAg care stau la baza acestor procese au 3 particularitati mai importante:
   

1. 
   Sunt caracteristice organului respectiv
   
2. 
   Sunt identice la toti membrii aceleiasi specii
   
3. 
   Intre autoAg intalnite la om si cele la animale exista de foarte multe ori o asemanare foarte mare.
   

2. 
   BAI difuze: Lupus eritematos, poliartrita reumatoida. In acest caz, autoAg declansatoare au o foarte mare raspandire in organism indiferent de tesut/organ: AutoAg mitocondriale, ADN dublu catenar.
   

Bolile autoimune organospecifice

Schema de principiu a desfasurarii proceselor autoimune organospecifice.

Caracteristica fundamentala a BAI autospecifice o reprezinta faptul ca ele se datoreaza ruperii sau alterarii tolerantei imunologice a LT, spre deosebire de BAI sistemice, unde cauza primara o reprezinta alterarea tolerantei LB.

Toleranta LT (autoreactive) se realizeaza in 3 etape diferite:

1. 
   Toleranta intratimica – deletia LT care ori sunt reactive fata de moleculele MHC, ori sunt reactive fata de autoAg aduse intratimic. Toleranta intratimica nu este un proces perfect, pentru ca in timus nu pot fi prezentate toate autoAg din organism si atunci, toleranta intratimica este imbunatatita de a 2a etapa de toleranta care se realizeaza in perioada adulta, fata de aceasta acre se realizeaza in perioada fetala
   
2. 
   Toleranta intratisulara – deletia LT remanente care nu au fost eliminate in timus si mai exista o sansa ca ele sa vina in tesuturi si sa fie distruse aici
   
3. 
   Toleranta intraggl. – sunt deletate/inhibate LT care au scapat distructiei lor in timus sau tesut. Aici este inhibata imunitatea fata de Ag self.
   

Distingem 3 etape mai importante ale BAI:

1. 
   Etapa de initiere a procesului autoimun. Aceasta are loc intratisular, in tesutul tinta unde sunt expuse autoAg
   
2. 
   A doua etapa deriva din alterarea tolerantei intraggl. Se numeste etapa de amplificare a procesului autoimun. Are loc in ggl. Locoregionali
   
3. 
   Etapa de desfasurare propriu zisa a procesului autoimun. Rezulta alterarea grava a celulelor locale si in final se ajunge la o desechestrare a autoAg. Prin eliberarea unei cantitati foarte mair de autoAg => intretinerea in timp a procesului autoimun
   

Etapa de initiere

Debuteaza intratisular – in tesuturile tinta unde exista si procese inflamatorii. Aceste tesuturi nu numai ca expun diverse autoAg dar ele sunt si sediul unor procese inflamatorii. Celulele parenchimatoase locale incep sa expuna diverse autoAg in cantitati initial mici, pentru ca aceste celule exprima exagerat molecule MHC in cantitati foarte mari (MHC II – anormal pentru o celula somatica). Prin aceste molecule, aduc la suprafata diverse autoAg care altfel ar fi ramas sechestrate intratisular. Expresia de molecule MHC II este indusa de procesul inflamator cronic. Tot procesul inflamator cronic favorizeaza modificari unor EVP care favorizeaza patrunderea aleatorie in tesutul respectiv a LT si LB, iar printre acesteLT care patrund in tesut, patrund si LT autoreactive. Aceste limfocite vin in contact cu aceste celule somatice pseudo prezentatoare de Ag si pot recunoaste autoAg. Aceste LT trebuie sa fie helper, iar acestea sunt intotdeauna naive. In mod normal, LT naive sunt distruse ca urmare a contactului cu celulele somatice, iar in felul acesta se instaleaza toleranta. Insa, daca exista defecte ale apoptozei mediate FAS, atunci are loc initierea procesului ( LT sunt distruse ca urmare de angajare de legaturi intre FAS si FAS L si apare distructie LTh. Daca exista defecte calitative cantitative FAS sau FAS L, toleranta nu se mai realizeaza, LT nu mai sunt distruse si astfel apare initierea procesului autoimun. Cauza cea mai importanta a initierii sunt defecte de FAS si FAS L. LT autoreactive trec intraggl. Fiind antrenate pe calea limfaticelor aferente si aici se stabilesc in paracorticala, unde vin in contact cu APC profesionale/MF care au transportat local diverse autoAg de la nivelul tesutului Ag. Aceste celule coopereaza intre ele si exista posibilitatea activarii acestora. La normal, asa ceva nu se intampla pentru ca LT autoreactive, chiar daca ajung in ggl. Sunt mentinute strict sub controlul mai ales a 2 categorii de LT, care franeaza procesul autoimun:LT reglatorii, LT supresoare. In cazul BAI exista o scadere marcata a activitatii LT cu rol inhibitor asupra LT autoreactive. Deficitul lor functional are la baza 2 cauze:

1. 
   Defecte calitative/cantitative ale moleculelor CTLA 4
   
2. 
   Expresie crescuta de molecule MHC II suprastimulatoare pentru LTh.
   
3. 
   Scaderea activitatii LTs in raport cu LTc ar (autoreactive)
   

Apare o crestere marcata a LTh autoreactive, pe cand LT reg au o activitate foarte diminuata, pentru ca exista diferite variante de MHC II (HLA DR2,3,5) care stimuleaza intens, in general LTh, astfel pot fi activate si LTh reg.

Datorita scaderii activitatii LTs si Ltreg, LTar se activeaza si devin niste celule cu memorie. Fiind celule cu memorie, ele sunt lansate in circulatie, ca in toate situatiile si ajug in final in tesutul tinta, unde recunosc celulele Agenice si de data aceasta, LTar le distrug prin eliberare de perforina.

Ajungem astfel la etapa de desechestratre a Ag

Distructia celulelor de catre LT ar pune in libertate o cantitate mare de autoAg.

Initial celula distrusa este LT ar, dar ulterior, celula tinta este omorata. Se intampla pentru ca ele trec din stadiul de celule naive in celule cu memorie. Intre aeste celule, naive si cu memorie, esista o diferenta foarte mare in privinta apoptozei: cele naive sunt predispuse la apoptoza pentru ca au un nivel de activitate BCL 2 (protooncogena si proteina care joaca un rol antiapoptotic) foarte scazut. LT cu memorie sunt protejate apoptotic pentru ca au un nivel foarte crescut de activitate BCL 2.

PATOLOGIA TIROIDIANA AUTOIMUNA

Boala Basedow – hipertiroidia

Are incidenta foarte mare la femei in jur de 30-40 de ani. Se mai intalneste si la barbati dar foarte rar. Raportul incidentei femei-barbati e de 7:1. Dpdv functionala boala se caracterizeaza printr o hipertiroidie pronuntata care este reflectata in cresterea titrului hormonilor tiroidieni (tiroxina, tironina) iar pe de alta parte, scade mult concentratia plasmatica, pana la absenta, a TSH ca urmare a inhibitiei prin feedback a adenohipofizei, ea fiind inhibata de titrurile foarte mari de hormoni tiroidieni. Rezulta ca tiroida functioneaza autonom.

Diagnostic: modificari serice caracteristice:

Prezenta a 4 categorii de autoanticorpi:

1. 
   autoAc anti tiroglobulina
   
2. 
   autoAc antiperoxidaza tiroidiana
   
3. 
   autoAc anti Receptori pentru TSH
   
4. 
   autoAc anti fibra musculara orbitala
   

Dpdv anatomo patologic:

Hiperplazie tiroidiana foarte pronuntata tradusa macroscopic prin prezenta gusei. Parenchimul tiroidian este bogat infiltrat de limfocite si monocite. Existenta unui proces inflamator periorbital ca urmare a prezentei de autoAg fatade muschii extrinseci ai orbitei.

Tinand cont de modificarile serologice si anatomo patologice, rezutla ca la baza bolii sta un RI autoreactiv mixt (umoral si celular). Asocierea acestor raspunsuri umorale si celulare sunt caracteristice pentru patologia autoimuna.

Imunopatologia: cauze legate de receptorul pentru TSH

Celulele tiroidiene expun pe langa moleculele MHC I&II in cantitati mari, mai creste si expresia pentru receptori pentru TSH. La normal, R pentru TSH este constituit din 2 subunitati asociate intre ele dar cu functie foarte diferita. Exista o prima subunitate transmembranara care este organizata in bucle/domenii ce traverseaza repetitiv membrana tiroidiana. Este un R cu dispozitie in serpentina. Aceasta componenta este orientata cu capatul amino terminal in afara celulei si cel carboxi terminal in interior. Aceasta unitate poarta denumirea de unitatea Beta de receptor. La normal nu este solubila in apa, ea existand numai sub forma de receptor transmembranar. La aceasta unitate se asociaza o a doua subunitate care este situata strict extramembranar. Este un peptid de GM mica si care poarta denumirea de subunitatea alfa, care spre deosebire de precedenta, este hidrosolubila. Cele 2 componente ale receptorului se asociaza intre ele prin punti disulfurice si in felul acesta se constituie receptorul pentru TSH. Acest receptor, la normal, fixeaza TSH la nivelul unei secvente situata pe componenta alfa integral si capatul aminoterminal al componentei beta. In conditii de patologie, acesti R au 2 particularitati:

1. 
   sunt exprimati exagerat in cantitati foarte mari
   
2. 
   acesti receptori prezinta modificari conformationale ceea ce face ca receptorul sa fie labil. Asta inseamna ca foarte usor se rup puntile disulfurice, eliberandu se cu mare usurinta componenta alfa a R si deci ea devine solubila. Are loc astfel eliberarea unui Ag self. Datorita modificarilor conformationale se realizeaza si o eliberare mai mica si a componentei transmembranare, intr o cantitate net mai mica, insa care nu se poate neglija. De principiu, R se elibereaza sub forma de 2 proteine care sunt self.
   

Rezulta recunoasterea acesto 2 antigene de catre sistemul imun cu rezultatul initierii unui RIU antireceptor si in felul acesta apar diversi autoAc fata de receptor. Sunt 2 clase de autoAc fata de R:

1. 
   TSI – thyroid stimulating imunoglobulins – autoAc care recunosc o secventa mica din unitatea alfa
   
2. 
   TSGI – thyroid stimulating growth imunoglobulins – autoAc care recunosc o mica secventa din portiunea in serpentina a receptorului pentru TSH
   

Acesti Ac stimuleaza R inca ramasi pe suprafata celulelor tiroidiene. Rezulta suprastimularea acestor celule, explicandu se astfel hiperfunctia

MHC I &II aduc la suprafata anumite autoAg care sunt recunoscute de LT ar naive. Acestea supravietuiesc pentru ca la acesti bolnavi se mai evidentiaza si defecte ale moleculelor Fas de pe suprafata acestor LT ar. In felul acesta este initiat procesul autoimun.

Etapa de amplificare

LT ar sunt foarte mult stimulatemai ales ca urmare a deficitelor cantitative CTLA4, rezultand hipofunctia LT reg si LT s. LT ar sunt astfel activate si devin LTh ar cu memorie. Rezultatul este generarea in final in ggl, a 2 categorii de raspunsuri care se asociaza: RIU autoreactiv (pregnant de aceasta data – activarea LB ar) si un RIC autoreactiv (activarea LTc reactive).

LB ar produc............ si LTC ar patrunde intratiroidian si intra in contact cu celulele tiroidiene unde vor produce distrugerea lor.

Anticorpii realizeaza 2 lucruri:

1. 
   Se depun la suprafata celulelor si rezulta tapetarea celulelor tiroidiene cu Ac antitiroidieni si se formeaza pe suprafata acestor celule complexe imune Ac-Ag (reprezentat de R pentru TSH). Rezulta 2 lucruri contrarii:
   

1. 
   Activarea acestor celule
   
2. 
   Paradoxal, distrugerea acestor celule
   

Se intampla cand densitatea R este mare, si rezulta activarea Cascadei complementului pe calea clasica cu generarea de MAC, aparand distructia celulei prin liza osmotica.

Astfel exista zone de hiperplazie cu zone de hipoplazie. In final se produc si nodulii caracteristici. Per ansamblu este vorba de o hiperfunctie, desi printre ele mai mor. Prin moartea acestor celule rezulta defapt eliberarea de cantitati mari de autoAg, altele decat cele de la care am pornit. Se elibereaza prin desechestrare, continutul acestor celule tiroidiene. Acestea contin tiroglobulina in primul rand, de aceea, cand lucrurile se agraveaza apar si Ac anti tiroglobulina, anti TPO (peroxidaza tiroidiana). Acesti Ac nu sunt caracteristici pentru Basedow, reprezentand doar martorul de severitate al bolii, deci cat de severa este desechestrarea.

In afara de toti acesti Ac mai apar si Ac anti fibra musculara orbitala, care recunosc diverse structuri Agenice prezente pe suprafata muschilor orbitali. Acesti Ac se depoziteaza si formeaza CI membranare pe suprafata fibrelor musculare, si prin activarea cascadei complementului este generat local un proces inflamator periorbital care devine cronic. Apar o serie intreaga de consecinte:

1. 
   Prin declansarea cascadei complementului apare o reactie de tip HS II care se soldeaza cu alterarea fibrelor musculare periorbitale pe de o parte, iar prin generarea procesului inflamator rezulta local constituirea unui bogat infiltrat inflamator. Local sunt atrasi in cantitati crescute si fibroblasti care au o particularitate: fibroblastii exprima pe suprafata lor R pentru TSH. Rezulta ca TSI si TSGI stimuleaza nu numai celulele tiroidiene dar si fibroblastii care se acumuleaza periorbital. Rezulta suprastimularea lor si o depunere exagerate de MEC (matrice extracelulara) ceea ce explica aparitia exoftalmiei.
   

Tiroidita Hashimoto

Incidenta foarte mare la femei. Dpdv functional boala se caracterizeaza prin hipofunctie.

Diagnosticul imunopatologic:

Serologic: 3 categorii de autoAc:

1. 
   autoAc antitiroglobulina
   
2. 
   autoAc anti TPO
   
3. 
   Ac specifici pentru aceasta boala: autoAc antiReceptor pentru TSH. Acesti autoAc au efect inhibitor (TBI – imunoglobulina celulelor tiroidiene de legare). Fixeaza capatul amino terminal al unitatii beta a acestui receptor. Rezulta blocarea situsului receptor pentru TSH. Rezulta inhibitia R de suprafata si a cailor de transductie
   

Bolnavii cu tiroidita autoimuna

Celulele tiroidiene expun pe suprafata lor in cantitati foarte mari, molecule MHC I & II in cantitati mari, pe care s ar putea expune diverse autoAg. Ele sunt recunoscute de eventualele LT ar naive ce pot patrunde local. Celulele tiroidiene in caz de hashimotot prezinta nu numai Fas L ci si Fas , in mod anormal, acesta fiind exprimat in mod normal pe LT ar. Pentru ca aceeasi celula are si Fas si Fas L, se realizeaza legaturi anormale intre aceste molecule, air pe suprafata lor rezulta declansarea apoptozei acestor celule. Prin fixarea de catre Fas a Fas L, rezulta incapacitatea legarii moleculei Fas de pe suprafata LT ar. LT ar, recunoscand autoAg supravietuiesc si trec intraggl. Unde vin in contact cu MF ce au captat celulele tiroidiene pe cale de apoptoza. (celulele cand devin apoptotice, exprima pe suprafata lor niste receptori care sunt recunoscuti de catre MF locale, atunci MF preiau celulele apoptotice si le transport si proceseaza in ggl). Rezulta ca LT ar se activeaza in ggl. Ca urmare a faptului ca si in cazul bolii Hashimoto, exista defecte de CTLA4. Atunci scade mult activitatea LTs si LT reg si creste activitatea LT ar care sunt lansate in circulatie si rezulta ca raspuns principal un RIC autoreactiv.

Rezulta o foarte grava distructie a parenchimului tiroidian prin liza. Cu ocazia lizei acestor celule, rezulta o desechestrare de auto Ag fiind puse in libertate tiroglobulina, TPO etc. Dupa RIC autoreactiv, apare in a 2a etapa, distinct un RIU autoreactiv.

Boala autoimuna pancreatica - diabet zaharat de tip I

RI autoreactiv este intotdeauna aici precedat de un RI aloreactiv, deci un raspuns fata de non self.

Colonizarea virala a celulelor Beta pancreatice cu diferite virusuri. Ele devin astfel niste celule antigenice. Acestea sunt cunoscute initial de celulele NK, care le recunosc dupa expresia crescuta a ligandului pentru celula NK, NK-L, de NK-R. Rezulta o recunoastere imunologica nespecifica a celulelor beta pancreatice de catre celulele NK si astfel se activeaza celulele NK care elibereaza local perforina care contribuie la distructia redusa a acestor celule beta pencreatice colonizate viral. Rezulta 2 lucruri:

1. 
   Eliberarea local de diverse fragmente de celule beta pancreatice, care sunt captate de MF si acestea la randul lor transporta fragmentele in ggl. Locoregionali. Pe de alta parte, unele din aceste macrofage raman pe loc, iar cele care raman pe loc initiaza un proces inflamator cu ocazia acestor infectii si in final elibereaza diverse IL care modifica fenotipul de suprafata al celulelor endoteliale aflate local, crescand expresia de receptori de adeziune celulara
   
2. 
   Eliberarea diverselor autoAg local
   

MF initiaza in ggl un RIC aloreactiv (fata de Ag virale) rezultand defapt stimularea LT c aloreactive (antivirale). LTc sunt lansate in circulatie si fiind celule cu memorie, recunosc modificarile fenotipice locale, adera la aceste endotelii si patrund intrapancreatic unde recunosc foarte eficient Ag virale si produc distructia celulelor beta pancreatice. De aici mai departe rezulta eliberarea de fragmente autoAg si se repeta procesul. Se creeaza conditii foarte favorabil pentru generarea unui Raspuns Autoimun. Fenomenul acesta cronic, creeaza pe suprafata celulelor beta pancreatice inca neafectate, molecule MHC II anormale structural si conformational. Aceasta anormalitate a lor au ca particularitate defectele punctiforme. Cel mai important defect punctiform : lantul beta de MHC II care in pozitia 57 contine in locul acidului aspartic alti aa (alanina, valina, serina etc). Prin inlocuirea acidului aspartic, rezulta ca aceste molecule au o capacitate foarte crescuta e prezentare a unor Ag incarcate electronegativ la capatul lor carboxiterminal. Structurile Agenice cua ceasta proprietate: Lantul beta de insulina, GAD – decarboxilaza acidului glutamic (gad 65 & 67) – joaca rol de sinteza de GABA in neuronii GABA ergici. Nu se stie cum ajunge aceasta enzima din neuron aici. AutoAg pot fi recunoscute de catre LTh autoreactive care patrund local, fiind vorba si de un proces inflamator si ele supravietuiesc in mod obisnuit pentru ca la bolnavii cu diabet zaharat se evidentiaza cu frecventa foarte mare, existanta unor defecte ale moleculelor Fas pe suprafata LT ar. Nu mai pot angaja cu Fas L astfel, si aceste celule nu sunt omorate si supravietuiesc. Aceste celule, la randul lor, supravietuind, trec in ggl locoregionali udne ajungem la etapa ganglionara a raspunsului. Aici sunt activate de MF prezente care au transportat fragmente Agenice, si rezulta prin activarea LTh autoreactive, activarea in consecinta a LT citotoxice autoreactive de aceasta data, nu anti non self cum s a intamplat initial, si in plus mai sunt activate local si LB autoreactive (activate de autoAg eliberate chiar in etapa initiala de cand celulele au fost omorate de NK si LT c antivirale). Rezulta astfel un RIC autoreactiv care contribuie la distructia masiva a celulelor beta pancreatice. Productia de autoAc ( poarta denumirea de ICA – anticorpi anti celula insulara) de catre LB ar .....

Celulele beta pancreatice sunt distruse prin :

1. 
   HS IV
   
2. 
   HS II ar
   

Se ajunge in final la o distructie severa a celulellor beta pancreatice, distructie mediata celular dar si umoral.