Septembre 2001 n°187

La sécurité alimentaire

106. Un article australien signale que la consommation de lipides polysinsaturés peut doubler le risque d'asthme chez des enfants préscolaires. MM Haby et al.; Thorax 56 (AUG01) 589-595. Les cas d'asthme ont augmenté récemment chez les enfants des pays développés. L'explication reste à trouver. On sait que les acides w6 permettent la synthèse de la prostaglandine E2 intervenant dans les inflammations, tandis que les w3 limitent l'inflammation. Il est cependant trop tôt pour en tirer des conclusions sur les régimes.

107. Les allergies au poisson sont souvent liées à la production d'histamine par la flore contaminante lorsque la chaîne du froid n'est pas respectée. Les producteurs d'histamines dans des thons albacore sont surtout des entérobactéries dont Morganella morganii, H. alvei, Citrobacter freundii, des Klebsiella, Enterobacter, et Serratia. On ne les trouve, sur le poisson frais, que dans les branchies. Le plus gros producteur d'histamine, Morganella morganii, est d'ailleurs absent du poisson frais. SH Kim et al.; Journal of Food Protection 64 (JUL01) 1035-1044.

108. L'allergie au latex est probablement causée, initialement, par les profilines des végétaux alimentaires et les pollens. E Ganglberger et al.; International Archives of Allergy and Immunology 125 (JUL01) 216-227.

109. Les chercheurs d'Unilever ont mesurer l'effet carcinogène éventuel de l'huile de karité de Butyrospermum parkii (alias Vitellaria, une Sapotacée dont l'huile s'utilise en friture), mais n'en ont observé aucun. P Carthew et al.; Food and chemical toxicology 39 (AUG01) 807-815.

110. Les mycotoxines que sont les fumonisines B1 et B2 produites par Fusarium moniliforme causent, selon la littérature, diverses maladies comme l'œdème pulmonaire du porc et le cancer de l'œsophage humain. Elles sont normalement produites surtout sur les céréales. Des chercheurs se sont intéressés aux herbes médicinales et aux thés commercialisés dans les supermarchés à Lisboa. On détecte FB1 dans 65% des 87 échantillons C'est le thé noir qui est le plus fréquemment contaminé (entre 80 et 280 µg/kg). Les feuilles d'orangers en contiennent encore plus (350 à 700 microg/kg). Le tilleul en contient 20 à 200 µg/kg. La camomille en est relativement indemne (20 à 70 µg/kg). Aucune contamination par FB2 n'a été détectée, ce qui est curieux.

112. Les antioxydants des emballages en polypropylène passeraient probalement entièrement dans les aliments gras. C'est au moins ce qui se passe en présence d'heptane et d'éthanol simulant de tels aliments. JA Garde et al.; Food Additives & Contaminants 18 (AUG01) 750-762.

L'Environnement

113. Les hydrocarbures sont universellement répandus dans la nature, autour des sites de suintement naturels des nappes (Mésopotamie ou delta de l'Orénoque, par exemple) ou créés par l'homme (réservoirs, raffineries, vidanges sauvages, etc…). L'oxydation naturelle ou bioassistée joue un rôle certain. On commence à réaliser qu'une dégradation anaérobie existe, et ceci a une importance non seulement pour la dépollution des sols et nappes en général anaérobiques, où on est heureux qu'elle puisse fonctionner, mais aussi pour le stockage, ce qui est plus fâcheux.

Du fait de leur caractère apolaires les hydrocarbures sont, en principe, très peu réactifs à température ordinaire. Cependant, du fait de l'ancienneté de ces molécules à la surface de la terre, les organismes capables de les utiliser comme substrats énergétiques dans toutes sortes de conditions, ont eu le temps d'être sélectionnés.

La dégradation anaérobie utilisent des mécanismes d'activation entièrement différents de ceux qui interviennent en aérobiose. Une revue sur ce sujet à propos des hydrocarbures saturés et aromatiques est parue avec F Widdel et al.; Current Opinion in Biotechnology 12 (JUN01) 259 276.

On y trouvera, pour ceux que cela intéresse, un résumé des origines biologiques et géochimiques des hydrocarbures.

Au cours de la dégradation aérobie des hydrocarbures, l'oxygène n'est pas qu'un accepteur final des électrons, mais également un élément intervenant dans l'activation des hydricarbures, par les mono- et dioxygénases par exemple. C'est ceci qui a été à l'origine du rejet conceptuel d'une dégradation anaérobie. En effet, la paresse à réagir des hydrocarbures ne pouvait, selon le dogme, être surmontée que par les espèces réactives de l'oxygène. Comme elle existe il a fallu découvrir les techniques d'activation utilisées par les anaérobies, les problèmes d'accepteurs d'électrons étant faciles à résoudre (nitrate, fer ferrique ou sulfates dans une respiration anaérobie ou utilisation de syntrophie avec des anaérobies soustrayant les électrons ou photosynthèse anoxygénique).

Ainsi le méthane qui est l'hydrocarbure le plus stable est oxydé par des archées en syntrophie avec des bactéries réduisant le soufre. La production de sulfures dans les gisements pétroliers pourrait bien être du à des consortiums du même type. Dans les gisments de pétrole la température, le manque d'eau et la très forte salinité doivent limiter la prolifération des bactéries, mais l'injection d'eau lors de l'exploitation doit pouvoir relancer de telles transformations.

On observe, en effet, peu après le début de l'exploitation, une montée de la teneur en sulfures.

Du méthane est dégagé des hydrates de méthane des sédiments marins, or il disparaît bien avant d'avoir atteint les strates oxygénées de la mer. Dans le cas du méthane, la disparition anaérobie de 5-20% est un élément important dans le bilan global terrestre. Mais les conditions qui gouvernent ce mécanisme sont encore pratiquement inconnues et il serait, actuellement, fallacieux de dégager des recommandations utiles.

Ce sont les consortiums évoqués ci-dessus qui interviennent. L'identification précise des partenaires n'est pas encore achevée, et ce sont les ratios isotopiques du carbone qui indique ces transformation dans les couches d'eaux impliquées dans la disparition du méthane. Des séquences prélevées dans ces zones indique la présence de Methanosarcinales et on trouve dans les sédiments marins des agrégats d'archées méthanosarcinales entourés de bactéries du groupe Desulfosarcina. (a-Protéobactéries), des réducteurs de soufre.

Ce qui se passe dans ces consortiums est encore incertain, et les auteurs font des calculs thermodynamiques savants de DG pour comprendre quels sont les intermédiaires les plus vraisemblables dans un tel consortium avec, évidemment, un certain flou sur les états thermodynamiques, car les conditions standard sont loin d'être applicables avec, en particulier, une température qui est de 5° et pas 25°. Leurs calculs indiquent que ce n'est probablement pas l'hydrogène qui est le vecteur entre les deux partenaires, mais le formate. Mais cela soulève des problèmes quant au métabolisme de cette molécule par les méthanosarcinales.

Un autre problème est le faible rendement de la conversion anaérobie des hydrocarbures, ce qui ne laisse guère de marge pour une activation initiale. Ceci se manifeste par une activation très lente de l'ordre de 1 mmol hydrocarbure/h/g protéines cellulaires totales, une activation par une enzyme pure serait 10 fois plus rapide.

Parmi les mécanismes les plus vraisemblables, au moins pour certains hydrocarbures, on a les mécanismes radicalaires basés sur le fumarate.

115. L'oxyde nitreux N2O est un gaz à effet de serre. On vient de montrer que les feuilles de blé émettent ce gaz durant l'assimilation des nitrates à raison de 26 pmol/m2/sec lorsque la source d'azote est le nitrate (10 fois moins avec de l'azote). On sait que les plantes transpirent du N2O provenant du sol quand sa concentration dans le sol dépasse l'équilibre avec le N2O atmosphérique. On considère que 70% du N2O biogénique est issu du sol, et donc d'origine microbienne vraisemblable. Il ne s'agit pas, ici, de l'émission par des microorganismes de la rhizosphère, mais du produit de la photoassimilation des nitrates dans les chloroplastes. Va-t-il falloir se passer maintenant du blé ou des engrais azotés? DR Smart et al.; Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (03JUL01) 7875-7878.

116.### L'utilisation de fumigations, quand on n'arrive plus à bout de pathogènes indéterminés ou connus du sol, est courant dans certains pays. La flore du sol en prend donc un coup, précisément à cause de l'effet global du traitement. Cet effet a été analysé par des chercheurs de Riverside.

Ils ont étudié les communautés de sol traités par le bromure de méthyl (qui devrait prochainement être abandonné sans remplaçant sérieux à cause de l'effet sur la couche d'ozone), le méthyl isothiocyanate, le 1,3-dichloropropène (1,3-D) et la chloropicrine. L'effet est surtout accusé au cours de la première semaine de traitement.. La diversité génétique est cependant mieux conservée à moyen terme (mesurée par l'indice H de Shannon-Weaver) avec les autres fumigants qu'avec le bromure de méthyl. Le 1,3-D est le moins perturbant, mais je ne sais pas si c'est le moins efficace pour la désinfection. AM Ibekwe et al.; Applied and Environmental Microbiology 67 (JUL01) 3245-3257.

La Vie des Sociétés

117. Bayer n'arrête pas d'avoir des ennuis importants de sécurité, après celui de l'anticholestérol. Une association de fermiers hollandais (IBR/BVD foundation) a déposé en Décembre dernier une plainte contre la société visant un vaccin contre un virus de l'influenza qui aurait causé des milliers de morts chez le bétail (17% des vaches vaccinées, quand même) en 1999. Le virus serait contaminé par le virus de la diarrhée bovine (d'où le nom de l'association).

L'Institut ID-Lelystad a effectivement trouvé des traces de contamination. Bayer conteste la nocivité de ces contaminations et affirme que la cause n'est pas le vaccin et refuse même de régler le litige en marge de la justice. Il faut dire que cela représente des centaines de millions de florins. Le juge saisi devrait statuer provisoirement en Décembre et nommer des experts. Reuters (07SEP01).

119. DuPont a choisi le nom commercial de Solae pour ses protéines de soja. Les ventes dans ce domaine croissent rapidement et des discussions avec plusieurs firmes alimentaires sont en cours. Dow Jones Business News (08AUG01).

120. Enchira Biotechnology va être éliminée du Nasdaq a la suite de la perte de son procès avec Maxygen à propos de sa technique RACHITT. Enchira press release (22AUG01).

121.### Genencor, surtout connue pour ses enzymes, développe maintenant une plateforme pour l'élaboration de vaccins ADN, en utilisant se compétences en immunologie acquise lors du développement le production industrielle d'enzymes et sa maîtrise de l'ingéniérie moléculaire. De toute façon sa capitalisation boursière est de moins d'un milliard de dollars, et les actionnaires ont dû presser la firme de virer vers la pharmacie. La firme a lancé des études sur des vaccins contre diverses hépatites. Genencor press release (14AUG01).

La société est en train d'évaluer la technique VP22 de la compagnie britannique Phogene qui permet la diffusion de peptides et protéines entre cellules voisines. Phogene est une coentreprise entre Xenova et Marie Curie Cancer Care qui détient les brevets US Patent 6,251,398 (26JUN01) et US Patent 6,184,038 (06FEB01).

122. Orchid BioSciences a annoncé l'octroi d'un contrat britannique de trois ans pour un génotypage des béliers britanniques concernant la résistance à la tremblante via sa filiale Cellmark Diagnostics acquise en Février 2001. La technique SNP-IT™ (Single Nucleotide Polymorphism) de la firme sera utilisée. Le contrat a été attribué dans le cadre du National Scrapie Plan, après une étude compétitive des propositions de plusieurs firmes. Cellmark Diagnostics avait déjà mis en œuvre un programme payant pour les éleveurs britanniques. Elle espère que cette source de recettes en sera pas entamée car elle pourra concerner tous les individus d'un troupeau. Orchid BioSciences Press release (08AUG01).

125. Le marché financier des "agbio" reste sur le plan boursier, un marché de niche pour un petit nombre de gros investisseurs.

Selon PriceWaterhouseCoopers et VentureOne l'investissement dans les scicvens de la vie en général a été de $1,3 milliard au cours du second trimestre, en hausse de 6% sur le prremier trimestre, mais suelement 1% a été consacré aux start-ups en "agbio". B Sechler Dow Jones News (22AUG01). Ces difficultés sont en partie économiques, du fait des marges très faibles dans le domaine de la production. L'obstacle majeur est la crainte des investisseurs devant les pressions extrémistes.

On voit poindre un certain regain. Burrill & Co., qui se concentre sur les sciences de la vie, est relativement optimiste pour l'avenir avec en premier lieu l'identification de caractères et de gènes correspondants intervenant dans la nutrition dans un premier temps. La firme a clos un fond de placement de $60 millions, "Burrill Nutraceuticals Capital Fund" qui va financer des starts-ups (dont la première est Natural Healthlink ) dans ce domaine.

Paradigm Genetics que Burrill & Co a financé dans un précédent tour d'investissement risque, est effectivement un succès.

La Politique

126. La banane (une plante triploïde) est stérile pour la moitié des variétés utilisées, y compris la fameuse variété Cavendish. On ne peut donc effectuer des croisements. Le reproduction clonale entraîne une très faible variabilité génétique, et la recherche aléatoire de variants résistants aux maladies qui se répandent régulièrement dans cette culture est très peu rentable. La conséquence est une pulvérisation nécessaire de divers pesticides toutes les semaines. La séquence complète serait un apport considérable dans ce domaine et devrait fournir le seul outil d'adapatation génétique de la plante aux aléas des cultures. Elle a été lancé par un consortium publique (Global Musa Genomics Consortium) animé par l'INIBAP, une institution internationale, implantée à Montpellier, qui va orienter l'exploitation des données en faveur des petits planteurs qui sont les principaux producteurs dans le monde.

127. Les dépôts de brevets auprès de l'Office européen des brevets ont augmenté de 16% avec près de 143.000 demandes, l'année dernière. La plus forte croissance ayant lieu dans la haute technologie qui représentent plus de 20% des dépôts. Les Echos (09JUL01).

La durée moyenne de la procédure jusqu'à la délivrance est passée de 46 mois en 1999, à 49 mois en 2000. Comme pour les Office des brevets américains et japonais 140 000 dossiers sont en attente. L'Office Européen des Brevets basé à München, a ajouté 350 personnes et employait 4 700 employés en 2000.

La moitié des dépôts est issue des 20 pays membres de l'organisation (tous les états de l'Union européenne, Chypre, le Liechtenstein, Monaco, la Suisse et la Turquie), 28% proviennent des Etats-Unis et 17 % du Japon. L'Allemagne effectue 20% des demandes (la France 6,7 %). Près des deux tiers des demandes de brevets en Europe le sont au titre du PCT (Patent Cooperation Treaty) qui permet une demande simultanée dans 100 pays.

Pour un nombre grandissant d'entreprises, le brevet devient soit une arme, destinée à gêner la concurrence dans sa recherche et son développement, soit un actif que l'on revend sous forme de licence. Les cessions de licences représentent des sommes non négligeables (10 milliards de dollars dans le monde).

Le coût des brevets devraient diminuer, car l'accord de Londres signé par les anglais les allemands et maintenant les français sur l'utilisation d'une seul version lingusitique pour les dépôts devrait supprimer l'essentiel des frais de traduction. L'édition d'une demande dans une langue officielle de l'OEB suffira pour la description (le gros morceau), alors qu'il faut aujourd'hui une traduction pour chaque Etat désigné par le brevet. Le coût moyen est actuellement d'environ 30 000 euros, soit 3 à 5 fois plus cher que les brevets américain ou japonais. Le protocole, après accord des parlements nationaux, devrait entrer en vigueur d'ici deux ou trois ans.

128. Les délais d'approbation des nouveaux médicaments par la FDA se sont accrus aux Etats-Unis ces derniers temps passant de 12 mois en 1999 à 16 en 2000. A Bouchie; Nature Biotechnology 19 (JUN01) 499.

129. ### Le problèmes des armes biologiques reprend une sérieuse actualité avec le refus de plusieurs pays de ratifier l'accord péniblement établi en 1972 sur les armes biologiques en basant leur refus sur les problèmes d'inspection non résolus.

Les spécialistes estiment que, pour l'instant, la menace n'est que potentielle et qu'il y a là beaucoup de bruit sans fondements pratiques réels car la sélection naturelle va contre les organismes déséquilibrés par une ingéniérie génétique. Un exemple est celui de la virulence et de la transmissibilté qui sont deux pressions de sélection opposées. La question qui se pose alors est de savoir quels dommages un virus trafiqué va causer avant d'être éliminé par la sélection naturelle. Mais les agences responsables se préoccupent dès maintenant de la détection précoce d'épidémies éventuelles (voir le Bulletin de Juillet §192).

La surprise du vaccin contraceptif australien destiné aux lapins et basé sur le mousepox virus (un virus voisin de la variole humaine) qui s'est révélé une arme très virulente contre la souris montre comme il est facile d'obtenir (même par hasard) des armes biologiques diablement dangereuses (ici pour les souris). Le dilemme était soit de ne pas publier les résultats pour éviter d'attirer l'attention sur eux, soit de le faire pour alerter les décideurs.

La divulgation de la séquence complète de pathogènes va aggraver les choses en facilitant l'ingéniérie génétique de pathogènes classiques en versions plus virulentes. Le débât sur la diffusion de ces séquences dans le cas de pathogène comme Bacillus anthracis a eu lieu et la politique de rendre publique les séquences permet de mobiliser les chercheurs dans ce domaine et de disposer éventuellement d'experts dans le diagnostic, la vaccination et la mise au point de médicaments, etc…et c'est plutôt un renforcement de l'aptitude à la défense qui serait la conséquence la plus probable.

130. L'Imperial College de London vient d'être condamné à une amende de $65 000 pour un manquement aux obligations de sécurité dans la création d'une virus chimère entre hépatite C et dengue. J Pickrell; Science 293 (03AUG01) 779-781.

131. La Food and Agriculture Organization (FAO) et la World Health Organization (WHO ou OMS) ont créé un comité dénommé "Ad Hoc Codex Intergovernmental Task Force on Foods Derived from Biotechnology" qui s'est réuni en Mars pour discuter un document consacré aux problème d'allergénicité des aliments transgéniques. Une des idées avancées est que les industries agro-alimentaires devraient tester leurs produits transgéniques avec le sérum de personnes souffrant d'une allergie à l'organisme dont est issu le gène transféré. Le groupe ne se pose pas la question de savoir qui va collecter ces sérums.

Un groupe de travail devrait se réunir au Canada à la fin de l'année pour discuter de ces conséquences pratiques. Si toutes ces recommandations sont acceptées par le Codex, l'Organisation Mondiale du Commerce devrait les endosser. A Bouchie; Nature Biotechnology 19 (JUN01) 499.

132 La commission européenne annonçait le 6 Septembre la mise en œuvre de l'étiquettage obligatoire des allergènes dans tous les aliments. Le commissaire David Byrne indique que la proportion des personnes souffrant d'allergies alimentaires a augmenté atteignant 8% des adultes et 3% des enfants. Parmi les allergènes à signaler, on trouve les céréales à gluten, le poisson et les coquillages, les œufs, les noix et les graines, le soja et le sulfite dans les vins. Reuters (06SEP01).

133. Plus de 60 groupes environnementaux demandent un moratoire sur le commerce des poissons transgéniques en général, mais en particulier des saumons de A/F Protein qui croissent deux fois plus vite que les saumons normaux en consommant 20% de moins que leurs congénères sauvages, et seraient sur le point d'être commercialisés. Une nouvelle firme vient, d'ailleurs, d'apparaitre avec Aquabounty Farms.

Un quarantaine de poissons transgéniques sont à divers stades de développement. La FDA veille, affirme-t-elle, à ce que l'impact écologique soit surveillé avec soin.A Bouchie; Nature Biotechnology 19 (JUN01) 499.

134. Le gain du procès de Monsanto contre un fermier accusé de réutiliser des graines de colzas transgéniques résistants au Round-Up™ de la firme (Monsanto Company v. Percy Schmeiser) est probablement l'amorce d'un processus dangereux bien au delà de l'agro-biotechnologie. Le Canada autorise les brevets sur les gènes et l'utilisation de gènes, mais ne permet pas de le faire pour les plantes et les animaux qui les expriment.

Monsanto tourne cette difficulté juridique en ne vendant pas directement les semences, et signe un accord de licence avec les fermiers. Le procès porte sur une atteinte aux droits de licence et pas sur l'infraction à un brevet. L'accord de licence comporte, évidemment, l'interdiction de replanter les semences d'une année sur l'autre.

Un patient ayant subi une thérapie génique sera-t-il un objet protégé par un brevet, celui du gène qui lui a été transféré? ER Gold et al.; Nature Biotechnology 19 (JUN01) 587

135. La fermeture par Hoffmann-La Roche du célèbre Basel Institüt für Immunologie se traduit par une certaine amertume du milieu des immunologistes et des autres scientifiques du vivant. On le comprend bien car cet institut fondé en 1960 avec des finances généreuses liées aux ventes de diazépines (Valium), a su développer une recherche fondamentale individuelle mais communicative (pour empêcher la constitution d'empires et ce qui est devenu rare actuellement), libre de toute contrainte et où seule la qualité compte. Plus de 500 scientifiques y ont séjourné et trois prix Nobel ont été attribué à des ressortissants pendant les 11 premières années de son existence. La qualité était si bonne que l'Université de Basel n'a pas eu besoin de professeurs d'immunologie pendant toute la vie de l'Institut,. Elle vient de recruter un tel professeur (issu de l'Institut) pour pallier la perte de cette source de compétence.

La vie et la stratégie de l'Institut ont été organisées sous la direction de Niels Jerne, puis de Fritz Melchers, protégés par le chef d'orchestre Paul Sacher qui a eu la bonne idée d'épouser la famille Roche et le défendait constamment. Lors de la conception de l'Institut d'Immunologie de Marseille-Luminy, j'ai eu l'occasion de discuter de ces problèmes avec N.Jerne dans son institut, et j'avais été, à l'époque, très impressionné par ses idées sur la structuration de la recherche.

L'Institut devrait être reconverti en centre de génomique médicale. C'est donc une cause de tristesse pour les immunologistes, mais elle montre que les structures scientifiques ne peuvent et ne doivent pas être éternelles. G Weiss; Science 293 (13JUL01) 238-239.