Sindromul Cornelia de Lange (cls)

Sindromul Cornelia de Lange (CLS)

Marius Bembea
Definiţie clinică

Sindromul a fost recunoscut în 1933 de către medicul pediatru olandez Cornelia de Lange, după care şi-a luat şi numele, deşi primul caz a fost descris în 1916 de către dr. W. Brachmann. De aceea el mai este cunoscut şi sub numele de sindrom Brachmann-de Lange.

Sindromul Cornelia de Lange se caracterizează prin retard de creştere pre şi postnatal, retard mintal sever până la profund, dismorfism facial caracteristic, anomalii ale membrelor. Dintre indivizii afectaţi, mulţi prezintă tulburări comportamentale similare cu autismul.

Boala reprezintă o tulburare de dezvoltare complexă, foarte rară, care afectează multe părţi ale organismului. Simptomatologia clinică variază de la un individ la altul, gradul de se­veritate fiind variabil. Indivizii cei mai sever afectaţi se nasc cu: hernie diafragmatică bilaterală, micromelie, dismorfism facial caracteristic.

În prezent este unanim acceptată forma moderată de boală cu indivizi cu viaţă independentă, capabili de reproducere. Pentru a face distincţie între cele două forme, ter­menul „clasic” include pacienţii cu retard mintal şi de creştere severe, iar termenul „moderat” include indivizii cu retard mintal şi de creştere moderate.

Frecvenţa bolii

Cornelia de Lange este o boală rară, incidenţa sa fiind de 1:10000-1:50000. Nu există diferenţe între rase. Nu s-a raportat o predilecţie pentru un anumit sex. Mulţi autori consideră incidenţa ca fiind subestimată, fie datorită mortalităţii infantile crescute, fie datorită sub-diag­nosticului în formele moderate, fie datorită unei omisiuni diagnostice. Diagnosticul diferenţial cu alte anomalii este deseori dificil (mai cu seamă cu sindromul alcoolic fetal).

Aspecte genetice

Patogenia sindromului nu este cunoscută. Peste 99% din cazuri sunt sporadice.

Cornelia de Lange se datorează mai probabil mutaţiilor în gena NIPBL situată pe braţul scurt al cromozomului 5 (5p13.1). Această genă codează sinteza unei proteine numită delan­gin. Rolul acesteia nu este bine stabilit deşi se pare că joacă un rol esenţial în dezvoltarea intrauterină. Ea reglează activitatea altor gene implicate în dezvoltarea membrelor, a feţei sau a altor părţi ale organismului.

Fenotip similar cu sindromul Cornelia de Lange s-a observat la pacienţii cu o duplicaţie la nivelul braţului lung al cromozomului 3 (3q26-27).

Semne clinice

Principalele trăsături întâlnite sunt:

• retard de creştere intrauterin şi postnatal cu greutate mică la naştere; plâns slab în perioada de sugar;

• hipertonie, convulsii

• probleme respiratorii şi de alimentaţie în perioada de nou-născut şi sugar

• întârziere în dezvoltare şi retard mintal: achiziţiile motorii întârziate, întârziere în limbaj, retard mintal mediu sau sever (IQ în medie 53).

• tulburări de comportament sunt corelate cu gradul de retard mintal şi se poate manifesta cu: hiperactivitate, componente autistice, dificultăţi la schimbarea anu­mitor obiceiuri; agresivitate, violenţă, auto-mutilare, mişcări repetitive sau stereo­tipe, tulburări de somn; activităţile care stimulează sistemul vestibular cum ar fi legănatul sau săriturile sunt obişnuit îndrăgite de către aceşti pacienţi;

• statură mică; microcefalie; gât scurt; maturare osoasă întârziată

• dismorfism facial: sinofris, sprâncene arcuite, gene lungi, inserţie joasă a părului atât pe frunte cât şi pe ceafă, orbite hipoplazice, filtrum alungit, rădăcina nazală teşită, narine anteversate, comisuri bucale coborâte, buze subţiri, urechi jos inser­ate, boltă palatină ogivală, erupţie dentară întârziată, micrognatism

• despicătură palatină, malformaţie congenitală de cord

• hirsutism generalizat, cutis marmorata, cianoză periorală, mameloane mici şi om­bilicate

• micromelie; oligodactilie (absenţa degete), pliu simian, clinodactilie, sindactilie parţială degete 2-3 membre inferioare;

• hipogonadism; criptorhidie; hipospadias

• anomalii oculare: miopie, ptoză palpebrală, blefarofimoză, microcornee, nistag­mus; astigmatism

• apetit scăzut, diaree, constipaţie, reflux gastro-esofagian

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Nu există teste genetice biochimice, citogenetice sau moleculare pentru a diagnostica acest sindrom. Diagnosticul se stabileşte exclusiv clinic pe baza retardului de creştere şi dez­voltare, a retardului mintal, a trăsăturilor faciale caracteristice şi a anomaliilor membrelor.

Radiografia osoasă evidenţiază în 100% din cazuri întârzierea în dezvoltarea osoasă şi, într-un procent variabil, alte anomalii osoase, în special ale membrelor şi degetelor.

Ecografia renală poate evidenţia anomalii reno-urinare asociate.

Evaluarea periodică a acuităţii auditive este necesară, peste 90% dintre pacienţi pot dez­volta în evoluţie o hipoacuzie de transmisie sau neuro-senzorială. În cazurile în care există trăsături atipice sau sunt dubii în stabilirea diagnosticului este bine a se cere o a doua opinie de la un medic cu experienţă în evaluarea acestui sindrom.

Sfat genetic

Întrucât cel mai adesea apare sporadic, riscul de recurenţă este 2-5%.

Ocazional se poate transmite autozomal dominant. Aceasta înseamnă că, este suficient o genă alelă să fie alterată ca să cauzeze boala, riscul de recurenţă în cazul unui părinte afectat pentru viitoarea sarcină este de 50%.

S-au raportat anumite familii cu ereditate autozomal recesivă, dar acest lucru mai proba­bil se datorează unui mozaicism germinal. Dacă se ia în calcul un posibil risc pentru mozaicism germinal, atunci acesta este de sub 1%.

Diagnostic prenatal

Deoarece nu există teste diagnostice pentru sindrom, managementul prenatal implică monitorizarea ecografică atentă a anomaliilor structurale cum ar fi scurtarea membrelor, her­nia diafragmatică, MCC sau profilul facial caracteristic. Profilul facial constă în micrognatism sever cu un filtrum alungit, nas mic.

Evoluţie şi prognostic

Problemele legate de alimentaţie, creştere, vorbire şi dezvoltarea psihică au un rol major în evoluţia clinică a pacienţilor cu această afecţiune.

Complicaţia cea mai frecventă este legată de dificultăţile de alimentaţie în copilărie, datorită refluxului gastro-esofagian. Bolta palatină înaltă şi îngustarea canalului auditiv ex­tern predispun la apariţia otitelor cronice; surditatea de conducere şi senzorială se întâlneşte frecvent. Malformaţiile congenitale de cord întâlnite la 20-25% din bolnavi pot fi o cauză importantă de deces.

Prognosticul de viaţă este normal dacă copilul se naşte fără malformaţii majore ale or­ganelor interne.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Nu există un tratament specific pentru acest sindrom, recomandările terapeutice sunt doar simptomatice. Este recomandat un control periodic cardiologic, ORL, oftalmologie, NPI.

Sunt utile programele de intervenţie specială pentru îmbunătăţirea tonusului muscular, tratamentul tulburărilor de alimentaţie şi dezvoltarea abilităţilor fine motorii.

Strategiile de învăţare trebuie să pună accent pe metodele vizuale de învăţare (computere sau creşterea comunicării prin pictură sau simboluri) mult mai benefice decât metodele ver­bale tradiţionale.

O echipă complexă trebuie să contribuie la creşterea şi educarea acestor copii: logoped, terapeut ocupaţional şi fizic, învăţători, medici şi mai ales părinţii.

Viaţa cotidiană

În trecut rata de supravieţuire a copiilor cu Cornelia de Lange era redusă, mulţi nu ajungeau la vârsta de adolescent deoarece nevoile lor sociale nu erau cunoscute. Mulţi copii însă cu acest sindrom au o viaţă absolut normală.

Nivelul de independenţă diferă de la caz la caz: unii se pot descurca singuri, fără a avea nevoie de supraveghere în timp ce alţii necesită îngrijire permanentă.