Suport de curs uz intern modul IV forme farmaceutice solide-pulberi si pilule

Preparate farmaceutice cu acţiune modificată

Generalităţi

Formele farmaceutice cu cedare modificată reprezintă un progres în formulare faţă de medicamentele convenţionale (medicamentele obişnuite care formează majoritatea formelor utilizate în prezent în terapie).

Modul în care se realizează concentraţia sanguină în funcţie de doza administrată şi timp este prezentat în figura 6. 30..

Figura 6. 30. Concentraţia sferică a unor medicamente cu acţiune prelungită, repetată şi susţinută (după Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutică, 2004)

Sub termenul „cedare modificată” sunt cuprinse următoarele categorii de preparate cu acţiune modificată:

a) forme dozate cu cedare prelungită: sunt comprimate sau capsule care conţin granule (în matriţă lipofilă, hidrofilă sau polimer inert) care conţin un complex greu solubil al unei substanţe medicamentoase de unde substanţa este eliberată în mod treptat;

b) forme dozate cu cedare susţinută: această categorie este reprezentată de forme medicamentoase care au o doză de atac care se eliberează rapid realizându-se instalarea efectului farmacodinamic după care se eliberează doza de întreţinere lent realizându-se astfel efectul de susţinere;

c) forme dozate cu cedare repetată: sunt forme medicamentoase care eliberează o parte din doză în stomac iar o altă parte în intestin;

d) forme dozate cu cedare controlată (sisteme terapeutice) sunt forme de generaţia a III-a la care durata efectului farmacodinamic poate să dureze 10-12 ore, zile sau chiar ani.

Formele cu cedare modificată au câteva avantaje şi anume:

- administrare cu frecvenţă redusă;

- obţinerea unor niveluri terapeutice constante;

- frecvenţă redusă a efectelor secundare nedorite.

Preparate cu acţiune prelungită

A. Avantaje

Preparatele cu acţiune prelungită prezintă următoarele avantaje:

- acţiune farmacologică uniformă evitându-se atât supradozarea cât şi subdozarea substanţei medicamentoase în mediul intern al organismului;

- fac posibilă scăderea dozei totale de substanţă activă administrată;

- scad ritmul administrărilor (la o dată pe zi şi se evită administrarea în timpul nopţii).

Aceste preparate pot fi utilizate în diferite afecţiuni şi anume: tulburări endocrine, boli infecţioase, alergii, tulburări de circulaţie, hipertensiune arterială, dureri etc.

B. Condiţii pe care trebuie să le îndeplinească substanţele pentru realizarea preparatelor cu acţiune prelungită

Substanţele utilizate pentru obţinerea acestui gen de preparate trebuie să îndeplinească câteva condiţii importante şi anume:

- să nu aibă doza terapeutică aproape de doza toxică;

- dozarea să fie foarte exactă (glicozide cardiotonice);

- să nu aibă o eliminarea forate rapidă şi un T 1/2 sub 2 ore deoarece ar creşte foarte mult mărimea comprimatelor;

- să nu aibă o eliminarea foarte lentă deoarece însăşi această cinetică asigură un efect retard.

Pentru obţinerea comprimatelor cu acţiune prelungită sunt indicate substanţe medicamentoase care prezintă următoarele proprietăţi:

- T 1/2 între 2-10 ore;

- doza terapeutică să fie mai mică decât 0,2 g;

- substanţele medicamentoase să aibă o hidrosolubilitate suficientă pentru a fi realizată o difuzie bună;

- să fie substanţe la care farmacocinetica este foarte bine studiată.

C. Modalităţi de prelungire a acţiunii substanţelor medicamentoase

Pentru prelungirea acţiunii substanţelor medicamentoase sunt utilizate diferite metode şi anume:

C₁) Metode terapeutice (farmacologice)

Aceste metode se pot realiza în următorul mod:

- schimbarea locului de administrare şi anume: prin administrarea i.m. a unei forme parenterale care poate fi administrată şi i.v.;

- prin utilizarea unor inhibitori ai enzimelor care metabolizează medicamentul respectiv;

- prin utilizarea de vasoconstrictoare sau alte substanţe care blochează eliminarea substanţelor medicamentoase din organism.

C₂) Metode chimice

Prelungirea acţiunii substanţelor medicamentoase poate fi realizată şi prin modificarea structurii chimice a substanţelor active, factor care poate determina scăderea eliberării din formă sau poate retarda absorbţia cât şi eliminarea din organism, de exemplu: benzatin-penicilina care este greu solubilă în apă, motiv pentru care se poate administra doar intramuscular asigurându-se un efect retard, spre deosebire de benzilpenicilină care se poate administra atât i.v. cât şi i.m. neasigurându-se un efect retard similar benzatinpenicilinei.

C₃. Metode galenice (tehnologice)

Pentru realizarea efectului retard se pot utiliza diferite metode şi diferiţi excipienţi. Dintre metodele utilizate amintim următoarele:

C_3.1.) Procedeul de învelire: conform acestui procedeu substanţele medicamentoase active sunt învelite în filmul de polimer sau substanţe grase prin pulverizare în tobe de drajefiere utilizând ca modalităţi procedeul de suspendare în aer etc.

C_3.2.) Procedeul de înglobare: substanţe medicamentoasă este înglobată în suporturi lipidice (ceruri), sau nelipidice (metilceluloză), când cedarea acesteia are loc în următorul mod: o primă doză din formă eliberându-se rapid restul substanţei fiind cedată treptat în funcţie de proprietăţile suportului (în funcţie de corodarea suportului).

C₄) Procedee speciale

C_4.1.) Procedeul de extrudare sau de injecţie: substanţa medicamentoasă se topeşte împreună cu o masă sintetică termoplastică după care este injectată în forme cilindrice unde se solidifică rapid după care cilindrul rezultat este fracţionat în doze individuale cu ajutorul unui aparat prevăzut cu un cuţit.

C_4.2.) Procedeul de polimerizare: este un procedeu ex-tempore la care substanţa medicamentoasă este amestecată cu soluţia unui monomer după care se adaugă un catalizator care produce polimerizarea monomerului rezultând o reţea în ochiurile căreia fiind inclusă substanţa activă. În funcţie de structura suportului se poate realiza o cedare gastrică (când suportul are grupări bazice care se dizolvă în pH-ul gastric) sau enterică (când suportul are grupări acide care se dizolvă în mediu slab acid, neutru sau bazic).

D. Preparate cu acţiune prelungită de uz oral

D₁) Comprimate retard

La acest tip de comprimate substanţa activă se împarte în trei fracţiuni şi anume:

- o primă fracţiune se granulează în mod obişnuit fără adaus de agent retardant;

- o a doua fracţiune care se granulează în prezenţa unor cantităţi mici de agent de retardare;

- a treia fracţiune care se granulează în prezenţa unor cantităţi crescute de agent de retardare.

Fiecare granulat este colorat în mod diferit. După uscare granulatele se comprimă obţinându-se comprimate cu aspect marmorat sau mozaicat. La administrare comprimatul respectiv se dezagregă în granulele din care este compus, cedarea având loc în funcţie de structura granulatului respectiv şi anume: în primă fază este cedată substanţa din granulele care nu conţin agent de retardare, ulterior fiind cedată substanţa activă din granulatele 2 şi 3 asigurând astfel doza de întreţinere. Ca agent de retardare se utilizează diferiţi excipienţi lipofili (ceruri) sau amestec ai acestora cu agenţi formatori de film care se dizolvă la diferite valori ale pH-ului. Aplicarea acestor agenţi pe suprafaţa granulelor se realizează în acelaşi mod în care s-a realizat peliculizarea la comprimatele filmate. Cedarea substanţelor active din granule este influenţată şi de cantitatea de peliculizant utilizat.

D₂) Comprimate cu straturi multiple (sandwich)

Sunt comprimate care se realizează în următorul mod: materialul este adus în matriţă din diferite pâlnii de alimentare comprimându-se materialul după fiecare strat sau după mai multe straturi, fiind urmat de o comprimare finală mai puternică. În secţiunea acestui tip de comprimate se pot observa diferite straturi care sunt diferit colorate iar cedarea substanţelor medicamentoase este în funcţie de compoziţia straturilor respective.

D₃) Comprimate cu nucleu care cedează lent substanţa activă

Substanţele care vor forma nucleu, sunt introduse în diferite suporturi (grăsimi, ceruri), care după solidificare se vor comprima. Peste acest comprimat (nucleu) se aduce substanţa activă, care va reprezenta doza iniţială şi care va fi cedată imediat după administrare fiind urmată de o cedare treptată a substanţei medicamentoase din compoziţia nucleului.

D₄) Comprimate pe bază de matriţă inertă

D_4.1.) Matriţe din material plastic: substanţele active sunt înglobate într-o masă de material plastic care formează o reţea de canalicule fine, doza iniţială fiind la suprafaţa comprimatului. Doza din interiorul matriţei este dizolvată şi cedată prin difuzie lentă. Pentru creşterea vitezei de cedare a substanţelor medicamentoase se pot utiliza diferite substanţe ca: Polietilenglicoli, Tween etc. Exemple de astfel de matriţe sunt: clorura de polivinil, polietilena, polistiren, silicone etc.

La acest gen de comprimate viteza de cedare a substanţelor medicamentoase este influenţată şi de: motilitatea din tractul digestiv, cantitatea de fluid, tensiunea superficială, vâscozitate, pH etc.

D_4.2.) Matriţe hidrofobe: sunt asemănătoare ca structură matriţelor prezentate anterior dar care au în compoziţie diferite grăsimi (acizi graşi, ceruri, gliceride etc.), iar substanţa activă amestecată cu acest excipient gras (hidrofob) este cedată lent în urma eroziunii matriţei sub influenţa pH-ului şi a diferitelor enzime.

D_4.3.) Matriţe hidrofile: pentru realizarea acestora se utilizează polimeri hidrofili, care cresc timpul de dezagregare formând în prezenţa apei un gel, prin care substanţa medicamentoasă difuzează lent. Pentru realizarea acestui tip de matriţe se utilizează: metilceluloza, carboximetil celuloză sodică, carbopol etc.

D₅) Comprimate cu răşini schimbătoare de ioni

Prepararea comprimatelor care conţin răşini schimbătoare de ioni se utilizează pentru acele substanţe medicamentoase, care se leagă de acest suport şi care în prezenţa unor ioni conţinuţi de lichidele din tractul gastrointestinal sunt dislocuite fiind puse la dispoziţia organismului. Din acest suport (din comprimate), substanţa medicamentoasă este cedată lent. Se utilizează diferiţi schimbători de ioni în funcţie de structura substanţelor medicamentoase respective:

- schimbători de ioni cationici pentru substanţele medicamentoase bazice;

- schimbători anionici pentru substanţele medicamentoase acide.

Dezavantajul acestui tip de comprimate, este că ele se pretează numai pentru substanţe active ionizabile şi substanţe care au doze terapeutice relativ mici, datorită capacităţii de legare limitată a răşinilor schimbătoare de ioni.

Preparate cu cedare controlată (sisteme terapeutice)

Sistemele terapeutice sunt dispozitive care conţin substanţele medicamentoase active sau forme farmaceutice dozate care se caracterizează prin următoarele elemente:

- o monitorizare exactă a cedării substanţei medicamentoase;

- un control a vitezei de cedare;

- o determinare exactă, a duratei în care medicamentul respectiv acţionează într-o anumită zonă a organismului (zile, luni sau chiar ani).

Spre deosebire de medicamentele convenţionale, sistemele terapeutice au avantajul, că reduc la minim intervenţia pacientului şi de asemenea îşi păstrează caracteristicile cinetice indiferent de diferitele variaţii ale factorilor fiziologici: motilitatea tractului digestiv, pH, activitatea enzimatică etc.).

Sistemele terapeutice se pretează atât pentru administrare sistemtică cât şi pentru administrare locală. Prin administrare locală (la nivelul unui organ) se realizează pe lângă o economie de substanţă medicamentoasă şi o reducere la minim a efectelor secundare nedorite prin diminuare diseminării acesteia în organism. Sistemele terapeutice au fost elaborate de laboratoarele ALZA (SUA).

Sistemele terapeutice sunt compuse din următoarele părţi importante:

a) Substanţa medicamentoasă. Alegerea substanţei se face pe baza caracteristicilor farmacologice (T 1/2, latenţă), cât şi pe baza proprietăţilor fizico-chimice astfel încât să fie asigurată o cedare eficientă la locul de administrare;

b) Modulul de cedare a substanţei medicamentoase: este compus din următoarele părţi:

- rezervorul cu substanţa medicamentoasă;

- elementul de control al cedării substanţei active;

- sursa energetică.

Modulul realizează transferul substanţei medicamentoase din rezervor într-un anumit loc din organism (în funcţie de locul în care este amplasat) în mod controlat pentru aceasta fiind nevoie de consum energetic.

c) Platforma: este reprezentată de o structură fizică, care are rolul de a menţine împreună elementele funcţionale cât şi de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui organ sau într-o anumită porţiune a organismului, permiţând o cedare corespunzătoare a substanţei medicamentoase.

În afară de elementele menţionate, sistemele terapeutice se caracterizează şi printr-un program de cedare a substanţei medicamentoase. Mecanismele fizico-chimice de cedare a substanţei cu viteză controlată sunt diferite. Pentru o cedare corespunzătoare este important ca absorbţia substanţei active să se facă cu o viteză de câteva ori mai mare decât viteza de difuzie a substanţei prin membrană. Fiind îndeplinită această condiţie substanţa nu se acumulează în exteriorul sistemului terapeutic concentraţia între membrană şi lichidul biologic fiind aproape nulă. Viteza de cedare a substanţelor depinde de porozitatea membranelor. Sunt utilizate două tipuri de membrane şi anume: dense şi microporoase. Tehnologia de cedare controlată se bazează pe un control a difuziei substanţei medicamentoase. Sistemele terapeutice pot avea diferite administrări ca de exemplu:

- pot fi înghiţite;

- pot fi aplicate pe suprafaţa pielii;

- pot fi introduse în vagin;

- pot fi inserate pe globul ocular;

- pot fi introduse în rect;

- pot fi implantate subcutanat.

În continuare vom prezenta câteva exemple de sisteme terapeutice utilizate în prezent:

- Nitroderm, care conţine nitroglicerină şi care este utilizată profilactic în angina pectorală;

- Nova T care este contraceptiv şi conţine levonorgestrel;

- Ocusert, care conţine pilocarpină şi este utilizat în terapia glaucomului.

După modul în care sunt utilizate sistemele terapeutice, respectiv modul în care este eliberată substanţa medicamentoasă avem următoarele tipuri:

a) sisteme terapeutice osmotice: sunt sisteme care utilizează presiune osmotică pentru eliberarea medicamentelor. La aceste sisteme substanţa medicamentoasă sub formă de solid sau soluţie, este înconjurată de o membrană semipermeabilă, de unde substanţa este cedată sub formă de soluţie printr-un orificiu special în mod controlat, atâta timp cât se menţine un gradient pozitiv de presiune osmotică;

b) sisteme flotante: utilizarea acestor sisteme terapeutice urmăreşte menţinerea acestora un timp cât mai îndelungat în stomac, aceasta realizându-se datorită unei densităţi inferioare a sistemului faţă de sucul gastric (sistemul flotează) şi în acest mod prelungindu-se durata tranzitului în tractul gastrointestinal.

Acest tip de sisteme pot fi: comprimate flotante care au în compoziţie substanţe active iar ca suport se pot utiliza diferiţi polimeri hidrofili (metilceluloză, carboximetilceluloză, agar agar, pectină, gelatină, carbopol etc.).

Pe măsura dizolvării comprimatului în contact cu sucul gastrointestinal acesta îşi măreşte dimensiunea şi deoarece dizolvarea este lentă substanţa activă este cedată lent. După dizolvarea stratului exterior procesul continuă spre interiorul comprimatului, realizându-se în modul acesta o cedare retard.

c) sisteme bioadezive: datorită utilizării unor polimeri care au proprietăţi adezive, se realizează prelungirea duratei de contact a sistemului cu o anumită porţiune din organism, fie în tractul digestiv, fie extern (epiderm sau diferite cavităţi).

Mecanismul bioadezivităţii poate fi: de natură chimică (legături Van der Waals, legături de hidrogen) sau de natură fizică, fenomen care se realizează prin întrepătrunderea apei printre lanţurile de polimeri hidrofili. Ca polimeri bioadezivi se utilizează: caboximetilceluloza natrică, carbopolul, alginatul de sodiu, gelatina etc.

Sistemele bioadezive orale se prepară sub formă de comprimate.

Sisteme de transport la ţintă a medicamentelor

Sunt forme farmaceutice din generaţia a IV-a, care acţionează prin două modalităţi:

a) Acţiune prin mecanism pasiv (prin încorporare intravascular). Sunt cunoscute două modalităţi de acţiune prin mecanism pasiv şi anume:

- embolizarea;

- chemoembolizarea.

a₁) Embolizarea este metodă de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocarea arterelor care alimentează diferite zone ale organismului, mai ales când în zonele respective s-au proliferat diferite tumori.

a₂) Chemoembolizarea. Această metodă utilizează microsfere încărcate cu substanţe active în special citostatice şi acţionează într-o anumită zonă ţintă.

b) Acţiune prin mecanism fizic: metodă prin care se controlează din exterior sau prin bioadeziune modul de cedare a substanţei medicamentoase.

La acest mecanism de acţiune amintim următoarele modalităţi specifice:

b₁) Ţintirea magnetică. În cadrul acestei operaţii sunt utilizate microsfere de 1-2 µm conţinând particule încărcate magnetic şi care sunt dirijate printr-un câmp magnetic exterior spre anumite organe ţintă.

b₂) Ţintirea prin bioadeziune, metodă care combină embolizarea cu legarea particulei de endoteliul vascular.

b₃) Ţinitirea celulară sau subcelulară. Această metodă utilizează particule de dimensiuni foarte mici, care urmează să fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial).

Ca sisteme de transport ţintă, care asigură o cedare controlată prezentăm următoarele:

- Nanoparticulele – sunt sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (între 10-110 nm) utilizate pe cale sistemică şi care conţin substanţa activă încorporată în interiorul particulei sau absorbită pe suprafaţa acesteia. Aceste particule se prepară utilizând două tipuri de polimeri macromoleculari: biodegradabili sau nebiodegradabili;

- Microsferele – sunt sisteme monolitice conţinând substanţe macromoleculare sau lipide, biodegradabile sau nebiodegradabile având dimensiuni cuprinse între 1-1.000 µm şi care conţin sau nu substanţă medicamentoasă.

Aceste sisteme se pot administra intravascular asigurând o terapie locală, sau se pot administra peroral în situaţia în care este urmărită o cedare controlată a substanţei active.

- Lipozomii – sunt sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi concentrice de fosfolipide în interstiţiile cărora se includ soluţii care conţin substanţe medicamentoase.

Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse între 25 nm până la câţiva microni.