Temiz oda: iso 14644-1

Temiz oda: ISO 14644-1

• Temiz oda: ISO 14644-1

• Hava kaynaklı partikül konsantrasyonunun kontrol edildiği, partiküllerin oda içine girişini, oda içinde oluşmasını ve tutulmasını minimize etmek için inşa edilen ve kullanılan, ayrıca ısı, nem ve basınç gibi diğer ilgili parametrelerin gerektiği şekilde kontrol edildiği oda.

İLAÇ/ HAMMADDE/ BİYOTEKNOLOJİK ÜRÜN ÜRETİMİ

• İLAÇ/ HAMMADDE/ BİYOTEKNOLOJİK ÜRÜN ÜRETİMİ

GEREKLİLİKLER:

• GEREKLİLİKLER:

• UYGUN HAVALANDIRMA SİSTEMİ (HVAC)

• UYGUN DİZAYN, BOYUT

• UYGUN YAPI MALZEMELERİ

• UYGUN EKİPMAN

• UYGUN HİJYEN UYGULAMALARI

• PERSONEL EĞİTİMLERİ

• UYGUN DOLAŞIM (sirkülasyon)

EN / ISO 14644 - 1

• EN / ISO 14644 - 1

♦ EUDRALEX, ANNEX-1 ve ISO 14644-1

• ♦ EUDRALEX, ANNEX-1 ve ISO 14644-1

AIR LOCK = HAVA KİLİDİ

• AIR LOCK = HAVA KİLİDİ

• MALZEME LOKU: TURBÜLANSLI AKIŞ

• : HAVA DUŞU

• MALZEME GEÇİŞ KUTUSU (material pass through) : HEPA FİLTRELİ

• : HEPA FILTRESİZ (+UV)

• SOYUNMA ODALARI

HVAC = Heating, Ventilation and Air Conditioning system

• HVAC = Heating, Ventilation and Air Conditioning system

• HVAC sistemi şu parametreleri sağlar ve kontrol eder:

• Sıcaklık
• Rutubet (%RH)
• Saatteki hava değişim sayısı (ACH=Air Changing per Hour)
• Basınç farkları
• LAF hava hızı (Laminar Air Flows)
• Canlı/cansız partikül sayısı

Air Handling Units (AHU)

• Air Handling Units (AHU)

HIGH EFFICIENCY PARTICULATE AIR FILTER

• HIGH EFFICIENCY PARTICULATE AIR FILTER

En temiz alandan daha az temiz alana akış

• En temiz alandan daha az temiz alana akış

• Dinamik barier sistemi

• Resirkülasyon var veya yok

• Filtrasyon tipleri

KRİTİK PARAMETRELER:

• KRİTİK PARAMETRELER:

• Sıcaklık/rutubet

• Hava değişim sayısı

• Basınç fakı

• Canlı/cansız partikül

ASEPTİK ÜRÜN KORUMAYA YÖNELİK EN TEMEL HAVA AKIŞI:

• ASEPTİK ÜRÜN KORUMAYA YÖNELİK EN TEMEL HAVA AKIŞI:

ASEPTİK / MİKROBİAL HASSASİYETİ YÜKSEK ÜRÜNLER:

• ASEPTİK / MİKROBİAL HASSASİYETİ YÜKSEK ÜRÜNLER:

• SON NOKTA HEPA FİLTRE

• ≥30-40 HAVA DEĞİŞİMİ

• BASINÇ BASAMAKLANDIRMA

• MAX. 23º C MAX. %60 RH

• RESİRKÜLASYON VAR

ÇALIŞAN PERSONELİ KORUMAK İÇİN KORUYUCU KABİN KULLANIMI

• ÇALIŞAN PERSONELİ KORUMAK İÇİN KORUYUCU KABİN KULLANIMI

ODF = TOZLU ÜRETİM ŞEKLİ İÇİN UYGUN

• ODF = TOZLU ÜRETİM ŞEKLİ İÇİN UYGUN

ODF = ORAL DOZAJ FORMLARI

• ODF = ORAL DOZAJ FORMLARI

• SON NOKTA /AHU HEPA FİLTRE (CROSS CONTAMONATION için)

• ≥20 HAVA DEĞİŞİMİ (ISIL YÜKE BAĞLI olarak daha yüksek olabilir)

• BASINÇ BASAMAKLANDIRMA (pressure cascade)

• MAX. 25ºC MAX. %65 RH

• 20±3 ºC & max. %65 rh (IEST-RP-CC012)

• MAX. %30-35 RH (NEM HASSAS ÜRÜNLER)

• RESİRKÜLASYON VAR / YOK (ÇOK TOZLU/YÜKSEK AKTİVİTELİ PROSES için)

PROSES ODALARINDAKİ ETKİSİZ HAVA AKIŞI

• PROSES ODALARINDAKİ ETKİSİZ HAVA AKIŞI

TARTIM ODASI

• TARTIM ODASI

TOZLU

• TOZLU

• ORTAMLARDA

• TOZ TOPLAMA

• UNİTESİ

Yayınlanmış “ sınıflandırma (classification)” standartıdır.

• Yayınlanmış “ sınıflandırma (classification)” standartıdır.

• 1-9 arası sınıf ve sınıflandırma kurallarını içerir.

• EU GMP EK-1 ve FDA Aseptik Proses Rehberleri referans olarak göstermiştir.

• Ön test koşulları:

• Bu tür ön testlere örnek olarak şunlar verilebilir:

• a) hava akış hacmi yada hız testleri;

• b) hava basınç farkı testi

• c) Filtre/kabin sızıntı testi;

ISO 14644-1 

• ISO 14644-1 

• EUDRALEX, ANNEX-1 

• FDA 

EUDRALEX, ANNEX-1, ISO 14644-1 ve FDA KARŞILAŞTIRILMASI:

• EUDRALEX, ANNEX-1, ISO 14644-1 ve FDA KARŞILAŞTIRILMASI:

• Numune alınan nokta sayıları ISO için sınıfa hassas değildir.

• ISO 14644-1: √A ISO 5 25 m² ANNEX-1: √A

• 5 nokta

• Annex-1

• Oda sınıflandırılması için A sınıfında her örnekleme noktasında 1m³ örnek alınmalıdır.

• Örnek sayısı ve örnek hacmi için EN/ISO 14644-1 metodolojisi kullanılır.

• ISO 14644-1: Örnek hacminin belirlenmesi:

• ISO 5

• Vs:Her konum için tek örnek hacmi

• Cn,m: lgili sınıf için belirtilen en

• yüksek partikül sınıf limitidir. (m³)

• EUDRALEX:

• OLMAZSA OLMAZLAR: Sınıf A örnek hacmi her nokta için 1m³

• yaklaşık 36 dakika (1m³ )

• Min. 2 litre örnek hacmi ve

• Min.1dak. örnekleme süresi olmalı

• 1 numune noktası ise min. 3 örnek hacmi alınacak.

• Sınıf B

• her nokta için 689 litre yaklaşık 25 dakika

• Sınıf C-D İÇİN ISO İLE AYNI HESAPLAMA KULLANILACAK

Sınıflandırma hesaplamaları:.

• Sınıflandırma hesaplamaları:.

• %95 Üst Güvenirlik Limit (ÜGL) Hesaplaması:

• Örneklenen konum sayısı birden fazla ve ondan az olduğunda, %95 üst güven limiti hesaplanmalıdır.

• M =(A1 +A2 +……..AL)/L

• SS =  (A1-M) ² +(A2-M) ² +…. (AL-M) ²

• L-1

• SH = SS

•  L

• ÜGS =M + (ÜGS faktörü x SH)

• L: 2 3 4 5 6 7 8 9

• faktör: 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.9 1.86

%95 Üst Güvenirlik Limit (ÜGL) Hesaplaması:

• %95 Üst Güvenirlik Limit (ÜGL) Hesaplaması:

• M=(8750+6607+2107+3786+5857+7000+8071+8000+6964)/9

• = 6349,1 ≈ 6349

• SS =  (8750-6349) ² +(6607-6349) ² +…... (6964-6349) ²

• 9-1

• SS = 2154,4 ≈ 2154

• SH = 2154

•  9

• SH = 718

• ÜGS =6349 + (1,9 x 718)

• ÜGS =7713

ISO 14644-1’e sürekli uyumu ispatlamak için test ve kontrol spesifikasyonları:

• ISO 14644-1’e sürekli uyumu ispatlamak için test ve kontrol spesifikasyonları:

• Onaylanmış standarttır.
• Nelerin kontrol ve test edileceğini ve sıklıkları belirler.
• GMP’nin daha sıkı ve stratejik yöntem ve sıklıkları vardır.
• *FDA rehberi 6 ayda bir ister.
• Annex-B’deki “risk değerlendirmesi FDA’e göre çok zayıftır.

Test metodlarını açıklar:

• Test metodlarını açıklar:

• Onaylanmış standarttır.
• IEST-RP-006.3’e benzer.
• Metotlar spesifik ve detaylıdır.

ISO 14644-4

• ISO 14644-4

• Dizayn ve yapım (construction)

• Dizayn, yapım ve başlatma (commissioning) konularında detaylı check listeri var.
• Mikro elektronik
• Hava hızı ve basınç farkı için limit verir.
• ΔP: 5 - 20 Pa hh: 0,2 - 0,7 m/s

• ISO 14644-5

• Temiz oda operasyonları

• Personel, giyim,malzeme
• Temizlik, bakım ve kayıtlandırma
• GMP’ye uyumlu

IEST-RP-CC-006

• IEST-RP-CC-006

• Temiz oda test metotları

• IEST-RP-CC-034

• Hepa filtre sızıntı (leak) testi

• IEST-RP-CC-012

• Temiz oda dizaynı

• IEST-RP-CC-018

• Temiz oda temizlik/sanitasyon (housekeeping)

• IEST-RP-CC-023

• Temiz odalardaki mikroorganizmalar

BİYOLOJİK KONTAMINASYON

• BİYOLOJİK KONTAMINASYON

• ISO 14698-1

• Genel Prensipler

• ISO 14698-2

• Verilerin değerlendirilmesi

Ürün ve primer amb mlz. açık olduğu alanlar için laminar akımlı “HEPA” filtre kullanımı

• Ürün ve primer amb mlz. açık olduğu alanlar için laminar akımlı “HEPA” filtre kullanımı

• İnsanlı, insansız sayım

• A sınıfında, her noktada min 1m3 hava örneklenmesi

• B ve C sınıfı için ISO 14644-1’e göre numune miktarı

• LAF hava hızı 0.45 m/s ± %20

• Farklı sınıflar arası 10-15 pa. basınç farkı

• Yeniden temizleme zamanı 15-20 dakika(*)

Sınıf A bölgeleri için ekipman montajı dahil olmak üzere kritik proses süresinin tamamında partikül izleme gerçekleştirilmelidir.

• Sınıf A bölgeleri için ekipman montajı dahil olmak üzere kritik proses süresinin tamamında partikül izleme gerçekleştirilmelidir.

• Her ürlü problemin hemen fark edilmesini sağlayacak sıklıkta ve uygun numune boyutu ile izlenmelidir.

• Numune alma sıklığı azaltılabilse de Sınıf B bölgeleri için benzer bir sistem kullanılması önerilmektedir. Partikül izleme sisteminin önemi, bitişik Sınıf A ve B bölgeleri arasındaki ayrımın etkinliğiyle belirlenir

Sıcaklık ve bağıl nem gibi diğer özellikler, ürüne ve gerçekleştirilen işlemlerine niteliğine bağlıdır. Bu parametreler, tanımlanan temizlik standardına müdahale etmemelidir

• Sıcaklık ve bağıl nem gibi diğer özellikler, ürüne ve gerçekleştirilen işlemlerine niteliğine bağlıdır. Bu parametreler, tanımlanan temizlik standardına müdahale etmemelidir

TESİS & DİZAYNIN,

• TESİS & DİZAYNIN,

• SİSTEMLERİN (HVAC/SU/BASINÇLI HAVA v.b.),

• EKİPMANLARIN,

• PROSESİN,

• ÜRÜNÜN

• DOĞRULUĞUNUN, GÜVENİLİRLİĞİNİN, TEKRARLANABİLİRLİĞİNİN

• “BAĞIMSIZ OLARAK” KANITLANMASI İŞLEMİDİR.

• “YAZILI KANIT”

FİZİKSEL

• FİZİKSEL

• MİKROBİYOLOJİK

• KONTROLLER

1-HEPA FİLTRE SIZINTI (INTEGRITY) TESTİ

• 1-HEPA FİLTRE SIZINTI (INTEGRITY) TESTİ

• 2- HEPA FİLTRE/MENFEZ HAVA HIZLARI

• 3-ODA HAVA DEĞİŞİM SAYISI

• 4-BASINÇ FARKI, SICAKLIK, NEM

• 5-ODA SINIFLANDIRILMASI (PARTİKÜL SAYIMLARI)

• 6-YENİDEN TEMİZLENME ZAMANI (RECOVERY TIME)

• 7-HAVA AKIŞ YÖNLERİ

AEROSOL JENERATÖRÜ

• AEROSOL JENERATÖRÜ

• PAO (EMERY 3004) (10-100µg/l)

• FOTOMETRE

• (Lineer, logaritmik skala)

• AZOT GAZI

SOLDAKİ RESİMDE TESTEKİ HATA NEDİR????????

• SOLDAKİ RESİMDE TESTEKİ HATA NEDİR????????

% 99.999 % 0.005-0.001

• % 99.999 % 0.005-0.001

• % 99.99 % 0.01

FİLRE YÜZEYİNDE, KABİNDE VE ÇERÇEVESİNDE SIZINTI OLUP OLAMAMASI KONTROL EDİLİR.

• FİLRE YÜZEYİNDE, KABİNDE VE ÇERÇEVESİNDE SIZINTI OLUP OLAMAMASI KONTROL EDİLİR.

• SIZINTI VARSA TESPİT EDİLİP SİLİKONLANIR veya DEĞİŞTİRİLİR (müşteri onayı).

• SMACNA Balancing Manual

HAVA HIZLARI HAVA DEĞİŞİM SAYISINA GÖRE AYARLANABİLİR.

• HAVA HIZLARI HAVA DEĞİŞİM SAYISINA GÖRE AYARLANABİLİR.

• LAF HEPA ORTALAMA HAVA HIZI 0.45m/s ± %20

• LAF HEPA YÜZEYİNDE ÖLÇÜLEN HAVA HIZLARI, ORTALAMANIN ±%20’sine EŞİT OLMALIDIR.

• Ds = (V1+Vn) x S x 3600

• V

• Ds= Hava değişim sayısı/saat

• V1+Vn= Hepa filtrelerin ortalama hava hızı

• S = Hepa filtre yüzey alanı

• V = Odanın hacmi

BASINÇ ( Magnehelic kullanılır.)

• BASINÇ ( Magnehelic kullanılır.)

• FARKLI SINIFLAR ARASI MİN. 15 PA

• AYNI SINIFLAR ARASI 5-10 PA

• YUKARIDAKİ LİMİTLERE GÖRE

• BASINÇ BASAMAKLANDIRILMASI

• SICAKLIK /RUTUBET(T°C/%RH Ölçer)

• Belli bir zaman dilimine yayılmış kontrollerde

• 19-25°C sıcaklık

• max.%50 nem

KULLANILAN EKİPMAN:

• KULLANILAN EKİPMAN:

• PARTİKÜL SAYIM CİHAZI

• VALİDASYON BASAMAKLARI:

• AS BUILT:Ekipman ve personel yok

• AT REST:Ekipman var, çalışmıyor,

• personel yok

• IN OPERATION:Ekipman ve personel çalışıyor

A =(C1+C2 +……….Cn)/N

• A =(C1+C2 +……….Cn)/N

• M =(A1 +A2 +……..AL)/L

• SS =  (A1-M) ² +(A2-M) ² +…. (AL-M) ²

• L-1

• SH = SS

•  L

• ÜGS =M + (ÜGS faktörü x SH)

• L: 2 3 4 5 6 7 8 9

• faktör: 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.9 1.86

KULLANILAN EKİPMAN:

• KULLANILAN EKİPMAN:

• PARTİKÜL SAYIM CİHAZI

• DUMAN ÇUBUĞU/JENERATÖRÜ

• ÜRETİLEN PARTİKÜL SAYISININ:

• ISO7-------ISO5’ e düşüm süresi

• ISO9-------ISO7’ e düşüm süresi

Eudralex Vol.4 Annex-1:

• Eudralex Vol.4 Annex-1:

• 15-20 dakika.

SINIF 100 Alanında HVAC Sisteminin ve ekipmanın ürünü çevreden gelebilecek kirlilikten koruyabilecek yeterlilikte olup olmadığının kontrolü

• SINIF 100 Alanında HVAC Sisteminin ve ekipmanın ürünü çevreden gelebilecek kirlilikten koruyabilecek yeterlilikte olup olmadığının kontrolü

• DUMAN ÇUBUĞU / JENERATÖRÜ

• VİDEO KAMERA / ÇİZİMLER

1-IEST-RP-CC006.3 Testing Clean Rooms

• 1-IEST-RP-CC006.3 Testing Clean Rooms

• 2-“The Rules Governing Medicinal Products in the European Community; Volume IV: Good Manufacturing Practice for Medicinal Products”;

• Issue of January 1992

• Revision of the Annex I to the EU Guide to Good Manufacturing Practice; “Manufacture of sterile medicinal products”; March 2009

• 3-“Pharmacopoeial Forum Vol. 21, n°2, pp 440-462, USA, Mar-Apr 1995”.

• 4-FDA Guideline on sterile drug products produced by aseptic processing; September 2004

• 5-IES-RP-CC034 : “Hepa and Ulpa Filter Leak Tests”.

• 6-Cleanroom microbiology for the non-microbiologist; David M. Carlberg; 1995.

• 7-PDA:Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products, Tech. Report No:22

• 8-ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing Facilities, Jan. 1999

• 9-ISO/CEN Contamination Control Standards,

• 10-VIPTraining “HVAC Systems and pharmaceutical manufacturing environment, Eylül /08 Amsterdam

• 11- ISO 14644/1-2-3-4