Tez özetleri Astronomi ve Uzay Bilimleri Anabilim Dalı 2

Fibrozisli Fare Akciğerlerinde Tirozin Kinaz İnhibitörlerinin Miyofibroblast Aktivasyonu Üzerine Etkileri: Terapötik Yaklaşım
Pulmoner fibrozis (PF), fibroblast ve miyofibroblast sayısında artış ve ekstrasellular matriks elemanlarının aşırı birikimi ile karakterize edilir. Klinikte bu hastalığın tedavisinde kesin etkili terapötik ajan henüz bulunamamıştır. Sitokin ve büyüme faktörleri, tirozin kinaz reseptörleri aracılığıyla miyofibroblast çoğalmasını ve aşırı ekstrasellular matriks üretimini uyararak pulmoner fibrozise neden olur. Tirozin kinaz inhibitörü olan dasatinib anti-anjiyogenik ve anti-proliferatif özellikleri nedeni ile kanser tedavilerinde kullanılır. Hasarlı akciğerde anjiyogenik ve proliferatif ajanların salınımının pulmoner fibrozisi uyardığı bilinir. Çalışmamızda bleomisin ile pulmoner fibrozisi uyarılan farelerde dasatinibin miyofibroblast aktivasyonu ve kollajen üretimi üzerindeki etkileri ve bu etkilerin PI3K/Akt ve MAPK/ERK sinyal yolakları ile ilişkisi ilk kez araştırıldı.
Çalışmada ergin farelerden 4 deney grubu oluşturuldu: Deneyin ilk günü tek doz intratrakeal bleomisin uygulaması (0,08 mg/kg) ile fibrozis oluşturulan ve deneyin 21. gününde kesilen fareler (I) ve kontrolleri (II), fibrozis oluşturulduktan sonra deneyin 14. gününden itibaren bir hafta süresince dasatinib verilip (8 mg/kg) deneyin 21. gününde kesilen fareler (III) ve kontrolleri (IV). Akciğerlerde mikroskobik yöntemlerle fibrozis derecesi, fibroblast çoğalması ve miyofibroblast farklılaşması tespit edildi. Ayrıca akciğer homojenatlarında Western emdirimi ile kollajen-I, PTEN (10. kromozomda delesyona uğrayan fosfataz ve tensin homoloğu), Abelson kinaz (c-Abl) ile PI3K/Akt ve MAPK/ERK sinyal yolaklarında görevli olan moleküllerin sentez analizleri yapıldı.
Bleomisin uygulamaları akciğer genelinde yaygın fibrotik odaklar (ortalama fibrozis derecesi: 5), bu odaklarda fibroblast sayısında ve alfa-düz kas aktin sentezinde ve akciğer genelinde kollajen-I, aktive olan platelet kökenli büyüme faktörü reseptör-alfa (PDGFR-α), ERK, Akt ve c-Abl proteinlerinin sentezlerinde artışa neden olurken, PTEN sentezini azalttı. Dasatinib uygulamaları bleomisin verilen fare akciğerlerindeki bu mikroskobik ve biyokimyasal değişikliklerin gerilemesini ve PTEN (MAPK/ERK ve PI3K/Akt sinyal yolaklarının inhibitör proteini) sentezinin artmasını sağlayarak, akciğerde fibrotik odakların azalmasına ve fibrozis derecesinin 5’ten 3’e gerilemesine neden oldu. Buna göre dasatinib, pulmoner fibrozisde, PDGFR-α ve sitoplazmik c-Abl inhibisyonu, PTEN protein sentezinin ise uyarılması yollarıyla, MAPK/ERK ve PI3K/Akt sinyal yolaklarının fibroblast çoğalması, fibroblast/miyofibroblast farklılaşması ve kollajen-I sentezi üzerindeki etkilerini sınırlar. Böylece bu çalışma, dasatinibin pulmoner fibrozisin geriletilmesinde yaygın anti-fibrotik etkiye sahip yeni bir tirozin kinaz inhibitörü olarak kullanılabilmesinin önünü açmaktadır.