Toksik etki mekanizmalari

1. 
   TOKSİK ETKİ MEKANİZMALARI
   

Kimyasal maddeler normal biyokimyasal ve fizyolojik fonksiyonları çeşitli yollarla interfere ederek toksik etki gösterirler. Bu etkiler akut toksisite ve kronik toksisite şeklinde ortaya çıkar. Bu mekanizmaları, fizikokimyasal ve/veya kimyasal etkileşme şekilleri de göz önüne alarak:

1. 
   Reseptörlerle etkileşme;
   
2. 
   Enzimlerle birleşme;
   
3. 
   Diğer biyomoleküllere bağlanma;
   
4. 
   Küçük molekül veya iyonla birleşme (şelasyon);
   
5. 
   Hücre enerjisi oluşumunun engellenmesi;
   

olarak sınıflandırılabilir. Kimyasal maddelerin toksik etki mekanizmaları daha değişik şekillerde de yapılabilir.

1. 
   Reseptörlerle Etkileşme
   

Reseptör Kavramı: Farmakolojide ilaç etkileşiminin açıklanması için kullanılan “reseptör” kavramı, toksik maddeler için de geçerlidir. Reseptör ilaç veya kimyasal bir maddenin karakteristik biyolojik etkisini göstermek için organizmada birleştiği “makromoleküller” olarak tanımlanmaktadır.

Toksikan (zehir) reseptörü “toksik maddenin zehir etkisini göstermek için birleştiği makromolekül olarak tanımlanabilir.

Reseptörler de enzimler gibi etkileştiği toksik maddelere kimyasal strüktür ve konfigürasyon bakımından seçicilik gösterirler. Bir çok toksik maddeler, yapısal olarak sinir sisteminde iletimi sağlayan nörotransmitterlere benzediği için, toksik etkilerini gösterirler. Bu kimyasal mediyatörlerin (M), kendilerine özgü reseptör (R) ile oluşturdukları kompleksler (RM), biyokimyasal, fizyolojik ve nörolojik etkilerin ortaya çıkmasına neden olurlar. (RM) bağları kovalan tipte olmayan bağlarla (iyon-iyon bağı, iyon-dipol, hidrojen bağı veya Van der Waals kuvvetleri) oluşur. Böylece birleşme reversibldir. Asetilkolin reseptörleri, epinefrin reseptörleri örnek verilebilir.

Stereoseçicilik: Reseptör-kimyasal madde (ilaç veya diğer bir kimyasal madde: daha genel olarak ligand (L) denir) etkileşmesi yüksek stereospesifiklik gösterirler. Reseptörlerin geometrik izomerlere seçicilik göstermesi, farmakolojik ve toksikolojik aktivitede farklılığa neden olur.

2. 
   Enzimlerle Birleşme
   

Hücredeki fizyolojik olaylarda rol alan enzimlerin (biyolojik katalizörler), aktivitelerinin herhangi bir kimyasal madde tarafından ortadan kaldırılması ile enzim inhibisyonu oluşmaktadır. Bu şekilde organizmadaki denge bozularak fizyolojik değişmeler sonucu zehirlenmeler görülür.

Toksik maddeler, enzimleri yarışmalı (kompetitif) veya yarışmasız (nonkompetitif) olmak üzere iki şekilde inhibe edebilirler. Yarışmalı inhibisyonda, toksik madde (T veya I), normal enzim substratı (S) gibi aynı enzimle (E) yarışmalı olarak reaksiyona girer. Bu durumda (ES) kompleksi gibi (EI) yarışmalı olarak reaksiyona girer. Bu durumda (ES) kompleksi gibi (EI) kompleksi de eğer kovalan bir bağ değilse reversibldir.

1. 
   E+S (ES): Enzim-Substrat kompleksi (reversibl)
   
2. 
   E+I (EI): Enzim-İnhibitör kompleksi (reversibl)
   

Bu inhibisyonlarda, toksik madde substratlarla enzimin aynı aktif bölgeleri için yarışır, bu nedenle (I) ve (S) arasında kimyasal yapı ve konfigürasyon benzerliği olmalıdır.

Yarışmasız (nonkompetitif) inhibisyon: Diğer taraftan, toksik maddeler protein yapısındaki enzimlerin, hidroksil (-OH), sülfidril (-SH), amino (-NH₂), imidazol grupları ile birleşerek enzimleri inaktive ederek de toksisitelerini gösterirler (irreversibl ve spesifik olmayan inhibisyon). Bu durumda enzim, normal substratı ile birleşirse de, inhibitörün de bu kompleksde yer alması (ESI), enzim aktivitesini ortadan kaldırır.

+I

E+S (ES) (ESI)

Ağır metaller (Hg, As, Pb, Ag, Cu gibi) iyodoasetat, feri siyanür ve siyanür iyonları, ortokinonlar gibi çeşitli bileşikler selektivite göstermeden sülfidril grubu içeren enzimleri inhibe ederek toksik etki gösterirler.

Yarışmasız inhibisyon çoğu kez irreversibldir. Sonuç olarak da enzim molekülü devamlı olarak inhibe olmuştur. İnhibe olan enzimin fonksiyonu, yeni enzim sentezine kadar duru. Bu nedenle nonkompetitif enzim inhibitörü olan toksik maddeler, uzun süreli zararlara neden olurlar.

Antimetabolitler: Enzimleri yarışmalı olarak inhibe eden kimyasal maddeler, organizmanın normal substratına strüktür bakımından çok yakındır. “Antimetabolit” olarak tanımlanan substrata benzeyen (substrat analogu) bu maddeler enzimle birleşirler. Ancak bu enzimin kataliz ettiği normal biyolojik reaksiyonlar artık devam etmez. Böylece antimetabolitler, inhibe ettikleri enzimlerin yer aldığı metabolik prosesler zincirini bloke ederler.

Farmakolojide, antimetabolitler bazı bakteri cinsleri ve malign tümörlerin tedavisinde kullanılmaları ile önemli bir ilaç grubunu oluştururlar. Antibakteriyel ilaç olarak kullanılan sulfanilamidler, p-aminobenzoik asit (PABA) ve folik asitin; antikoagülan olarak kullanılan kumarinler ise vitamin K’nın antimetabolitleridir.

Letal Sentez

Karbonhidratlar metabolizması gibi normal metabolizmanın ara basamakta bazı kimyasal maddeler tarafından bloke edilmesi ile, organizmaya yeterli enerji sağlanmayabilir.

Toksik etki mekanizması ilk kez Sir Rudolph Peters tarafından “letal sentez” olarak tanımlanan biyokimyasal lezyonla açıklanmıştır. Floroasetat toksik etkisini, sitrik asit (Krebs) devrini bloke ederek gösterir. Floroasetat endojen asetatla yarışmalı olarak bu metabolizmaya başlangıç maddesi olarak girer. Ancak ara ürün olarak oluşan florositrat, akotinaz enzimini inhibe ederek cis-akonitat oluşumunu engeller. Böylece sitrik asit devri bloke olarak, mitokondriyal enerji sağlanması durur. Oksidatif enerji metabolizmasının bu şekilde inhibisyonundan en çok kalp ve sinir sistemi etkilenir. Floroasetat zehirlenmesinde bulantı, konvülziyon, kardiyak ritm defekti başlıca belirtiler olup, ventriküler fibrilasyon veya solunum felci ölüme neden olur.

Enzim İnhibisyonunda Reversibilite ve İrreversibilite

Bir enzimin toksik madde tarafından inhibisyonu, reversibl (geri dönüşlü) veya irreversibl olabilir. Örneğin kolinesteraz (ChE) inhibitörleri bu açıdan iki grupta toplanabilir. Reversibl inhibitörler, enzimle kovalan olmayan bağla kompleks (E-I) yaparlar. Reversibl inhibitörler, enzimin negatif yüklü (anyonik) bölgesi ile iyonik bağ veya Van der Waals kuvvetleri ile bağlanırlar. Kolinesterazların anyonik ve esteratik olmak üzere iki aktif bölgesi vardır. Metilpiridilyum, tetrametilamonyum iyonu, d-tubokürarin gibi pozitif yüklü azot (N⁺) taşıyan maddeler ChE’ı reversibl olarak inhibe ederler. Aşırı substrat mevcudiyetinde enzim (AChE için asetilkolin substrat), (toksik madde enzim) kompleksi yönündeki reaksiyon tersine döner.

S+ +I

1. 
   ES E EI(kompleks oluşumu)
   
2. 
   (EI)+S (ES)+I (reaksiyonun reversibilitesi)
   

Organik fosfat yapısındaki insektisitler ve sinir gazları ise, AChE’i irreversibl olarak inhibe ederler. Burada önce toksik madde ve enzim reversibl kompleks (EI) yapar. Ancak bu kompleks, enzimin aktif bölgesi ile ikinci fakat kovalan bağlı irreversibl kompleksini yapar (E’). E’ dayanıklı kompleks olup, serbest enzimi çok yavaş rejenere eder.

E+I (EI) E’ E+ürünler

(reversibl (dayanıklı (enzim

kompleks) kompleks) rejenerasyonu)

Genel olarak irriversibl inhisyonda, enzim rejenerasyonu uzun bir süre sonra (saatler sonra) ve çok yavaş olur. İrriversibilite derecesi enzim kinetiği çalışmaları ile aydınlatılabilir. Enzimin rejenerasyonu dışarıdan verilen diğer kimyasal maddelerle (enzim reaksivatörü, antidot) hızlandırılabilir. Örneğin, organik fosfat yapısındaki insektisitlerle zehirlenmede, kuvvetli nükleofilik bileşiklerle (2-piridin aldoksim metil iyodür:2-PAM gibi) bu sağlanabilmektedir.

Ağır metaller tarafından (As, Hg, gibi) sülfidril grupları ile kompleks yaparak, inhibe olan enzimler de ditiyol grubu içeren maddelerle (dimerkaprol: British Anti Lewisit:BAL) rejenere edilebilir. Böylece enzim inhibisyonunda reversibilite mümkün olur.

3. 
   Diğer Biyomoleküllerle Birleşme
   

Birçok ksenobiyotik organizmanın protein, lipid, DNA ve RNA gibi biyomolekülleri ile birleşerek toksik etkilerini gösterirler.

Örneğin karbonmonoksidin (CO) taşıyıcı bir protein olan hemoglobinle etkileşerek, hemoglobinin dokulara oksijen taşınmasının engellenmesi klasik bir örnektir.

Bazı kimyasal maddeler (paraquat, ozon, karbon tetraklorür gibi) aktif metabolit olarak serbest radikaller oluştururlar. Bu radikallerin poliansatüre yağ asitleri ile etkileşmesi sonucu serbest lipid peroksiradikalleri (RO^.) ve lipid hidroperoksitler (ROOH) meydana gelir (lipid peroksidasyon). Bu peroksitler de hücre hasarı ve ölümüne neden olurlar. Böylece hücrenin lipid membranlarının, peroksidatif hasarı sonucu membran yapısı bozularak parçalanır.

4. 
   Küçük Molekül veya İyonla Birleşme (Şelasyon)
   

Organik kompleks (şelat) oluşumu ile toksik etki gösteren maddelerin başında etilendiamin tetraasetik asit (EDTA) gelmektedir. Bu madde özellikle iki değerli metal katyonları ile kompleks yapar.

Normal vücut koşullarında, organizmaya EDTA’nın disodyum tuzu enjekte edilirse, kandaki kalsiyum iyonu (Ca⁺²) ile Ca⁺⁺EDTA kompleksi oluşur. Meydana gelen şelat son derece dayanıklıdır. Bu nedenle kandaki kalsiyum iyonunun konsantrasyonu düşer, hipokalsemi oluşurç Örneğin Na₂ EDTA 25 mg/kg dozda insan IV olarak uygulandığında tetani ve hipokalsemik şok sonucunda ölüm görülür.

Diğer taraftan CaNa₂ EDTA (kalsiyum sodyum EDTA) oral yol veya enjeksiyon yolu ile aynı dozda verildiğinde toksik etki görülmez. Ayrıca kurşunla zehirlenmelerde antidot olarak kullanılır. Pb-EDTA, Ca-EDTA kompleksine göre çok daha sağlamdır. Bu nedenle kandaki serbest kurşun iyonu (zehirlenme durumunda) kompleksteki kalsiyumun yerini alır ve idrarla atılır.

5. 
   Hücrede Enerji Oluşumunun Engellenmesi
   

Birçok biyokimyasal maddeler toksik etkilerini, sellüler enerji oluşumunu engelleyerek gösterirler. Bu maddeler enerji sağlayan bir proses olan karbonhidratların adenozin trifosfata (ATP) oksidasyonunu interfere ederler. Örneğin hemoglobindeki demir-2-iyonunun (ferro), nitritler gibi oksidan maddelerle demir-3-iyonuna (feri) yükseltgenerek methemoglobin oluşturması dokulara oksijen taşınmasını engeller. Siyanür, kükürtlü hidrojen (HjS) ve sodyum azid gibi maddeler sitokrom oksidaz enzimini inhibe ederek, dokularda oksijen kullanımın engellerler.

Bazı kimyasal maddeler ise elektron transportuna imkan verdikleri halde adenozin difosfatın (ADP); ATP’a fosforilasyonunu engelleyerek toksik etki gösterirler. Bu maddeler ATP aktivitesini indükleyerek mitokondri tarafından oksijen alımını stimüle ederler. 2,4-dinitrofenol, halojenli nitrofenoller, dikumarin, fenil hidrazin, sali-silanilid gibi lipofil ve aromatik halka taşıyan zayıf asitler oksidatif fosforilasyonu engellerler. Sonuçta oksijen kullanımı artarak aşırı ısı oluşur. Hipertermi, solunum ve kalp hızında artış, ciltte ateş basması ve kızarma, terleme, bulantı ve koma gibi semptomlar görülür.

6. 
   Nonspesifik Toksik Etkiler ve Multipl Etki Yerleri
   

Bazı kimyasal maddeler, toksik etkilerini belirli etki yerlerinde seçici olarak göstermezler. Bunun yerine yaygın olarak gösterebilirler. Örneğin kuvvetli asit ve bazlar bütün canlı hücreleri tahrip ederler. Muhtemelen bu etki hücre membranlarındaki proteinlerin denatürasyonu ve çökmesi ile oluşmaktadır. Benzeri etkiler tüm toksik ve koro-zif zehirle görülebilir. Deterjanlar lipid membranlara zarar verirler ve ayrıca nükleoprotein komplekslerinin disosiyasyonuna (ayrışmasına) neden olurlar.

Bir kimyasal maddenin toksik etkisinde tek bir spesifik proses veya etki yeri belirtmek çoğu kez zordur. Örneğin siyanür başlıca sitokrom oksidaz enzimini inhibe ederek histotoksik etki gösterir; ayrıca enzim aktivitesinin düşmesi ile oksidatif stresi indükler, kalsiyum iyonu homoeostasını bozar.

Ksenobiyotiklerin toksik etki mekanizmalarının araştırılmasının en önemli sonucu zehirlenmelerin antidot tedavilerini geliştirmesi ve istenmeyen toksik etkilerin önlenmesi açısındandır. Bu nedenle de toksikolojinin temel konuları içindedir.

2. 
   GENETİK TOKSİKOLOJİ (KİMYASAL MUTAJENEZİS)
   

Bir organizmanın genetik işaretlerinde, kalıtsal (herediter) bir farklılaşma oluşturan maddelere genel olarak -genetik zehirler- denir. Genetik zehir, gonadların gamet hücrelerini etkileyerek ya gametlerin sayıca azalmasına neden olur veya gametlerdeki genetik bilgiyi (informasyonu) değiştirir. Böylece iki ayrı cinsiyete ait gametlerin birleşmesiyle oluşan zigot ölmezse anne ve babadan farklı döller oluşur. Genotipteki devamlı değişmeye “mutasyon”, mutsyona neden olan etkilere “mutajen” denilmektedir. Mutasyonlar somatik doku hücrelerinde de olabilir, bu takdirde diğer (gelecek) nesillere geçmez. Bu değişme daha çok karsinojenezise zemin olması açısından önem taşır.

Mutasyon her zaman zararlı olmaz. Çünkü genelde mutasyon devamlı değişen çevreye uyum sağlayan bir gelişmedir. Mutasyonların zararlı etkileri ise üreme bozuklukları, embriyonejik ve perinatal ölüm malformasyonlar, genelde hastalıklar ve kanser şeklinde görülür.

Genetik zehirler, gen hücreleri üzerindeki etkilerine göre sitotoksik, sitostatik ve mutajenik etkenler olmak üzere sınıflandırılabilir. Sitotoksik maddeler, hücreleri anoksi, protein koagülasyonu veya membran permeabilitesinin artmasına neden olarak öldürürler. Sitotoksik etki ise, daha çok kromozom yapısı ve sayısındaki değişmeleri gösterir. Genlerdeki DNA üzerindeki değişmeler ise “nokta mutasyonu” veya “genelokus mutasyonu” olarak isimlendirilir. Genlerdeki nokta mutasyonuna neden olan “mutajenik etkenler”; virüsler, fiziksel etkenler ve kimyasal maddeler olabilir. Bu olaya “mutajenesiz”, mutasyona uğrayan türe de” mutant” denir.

3. 
   KİMYASAL KARSİNOJENEZİS
   

Genel olarak “karsinojen” terimi biyolojik sistemlerde kanser oluşturan herhangi bir etken için kullanılmaktadır. Bu etkenler kimyasal maddeler, fiziksel etkenler veya virüsler olabilir. Kimyasal karsinojenler ise spesifik toksik etkilerini insan ve hayvanlarda kanser oluşturarak gösterirler. Bu olaya “kimyasal karsinojenezis” denir.

3.1. Kimyasal Karsinojenezis İle İlgili Tanımlar

Kanser , “hücrelerin, fenotipik veya genetik kodlarındaki değişme sonucu anormalleşerek baskısız büyümeleri ve yayılması prosesi” olarak tanımlanabilir. Kanser dokuları neoplazmanın daha genel sınıflandırılmasına göre yapılabilir. Neoplazma (neo: yeni, plasia: büyüme); normalden daha çabuk çoğalan anormal doku bölgesi olarak tanımlanabilir. Neoplazma herhangi bir dokuda oluşabilir ve histopatolojik olarak benign (iyi huylu) veya malign (habis) tümör tipleri olmak üzere iki tipi vardır. Tümör deyimi, neoplazma ile eş anlamdadır. Epitel hücrelerin malign tümörlerine sinonimi “karsinoma” kullanılmaktadır. Mezodermal kaynaklı malign tümörlere ise “sarkoma” adı verilir. Ayrıca malign tümörün oluştuğu dokuya göre de neoplazma çeşitli isimler alır; örneğin epidermiste “epidermal karsinoma”, midede “gastrik karsinoma”; karaciğerde “hepatosellüler karsinoma”; kasta “rhabdomiyosarkoma”, kemikte “osteosarkoma” isimlerini alır.

“Karsinojen” deyimi sözcük anlamı ile malign tümör oluşturan herhangi bir maddeyi ifade etmektedir. Her ne kadar mezenşimal kaynaklı sarkoma oluşturan maddeler için “sarkomojen” veya “onkojen” deyiminin kullanılması daha doğru ise de genel olarak karsinojen sözcüğü karsinoma ve sarkoma neden olan maddeleri içermektedir. Toksikolojide ise karsinojen deyimi daha genel anlamdadır. Kimyasal maddeler tarafından oluşturulan benign ve malign tümör veya neoplazmanın toksikolojide birbirinden ayrılması pratik açıdan istenmez. Bu nedenle de pratik olarak karsinojen deyimi “test örneklerinde tümör sayısını arttıran kimyasal maddeler” olarak tanımlanabilir.

4. 
   TERATOJENEZİS
   

Teratojenezis, lüzumundan farklı veya noksan, yeri değişmiş veya fena halde biçimsizleşmiş anormal yavruların doğmasına denilmektedir.

“Konjenital defekt” deyimi doğumdan önce ve sonra görülen her türlü morfolojik biyokimyasal veya fonksiyonal anormallikler için kullanılmaktadır.

Görülen malformasyon insidansı (sıklığı) ise bölgelerde, mevsimlere ve kimyasal etkenlere göre değişir.

1. 
   Teratojenezisin Genel Prensipleri
   

Teratoloji, prenatal (doğumdan önceki) yapısal fonksiyonel gelişme anormalliklerinin nedenlerini ve mekanizmalarını inceleyen bir bilimdir.

Genetik Faktörler: teratojen maddelere duyarlık, organizmanın genotipine bağlıdır. Bu farklılık türlere göre olduğu gibi soya göre de ortaya çıkmaktadır.

Teratojenezise duyar dönemler( Kritik periyot): teratojenlere organojenezisin erken ve kısa döneminde maruz kalındığında konjenital defektler indüklenir.

Döllenmeden sonra, ilk iki hafta hücrelerin bölünerek çoğalma devridir. Bu dönemde teratojenler embriyonun ölümüne neden olmadığı durumlarda, herhangi bir tahribat yapmazlar. Teratojenlere asıl duyarlı dönem, döl yatağının oluşması ve organojenezis zamanıdır (insanda 18 ile 55’inci günler arası).

Histolojik ve fizyolojik anormallikler ise daha çok fötal gelişme döneminde (büyüme dönemi: insanda 8-36’ıncı haftalar arası) görülür. Bu dönemde morfolojik değişmeler daha küçük çaptadır.

Embriyo, teratojenik etkiye en çok farklılaşma ve organojenezis döneminde duyarlıdır. Diğer taraftan bu dönem içinde belirli organ ve yapıların oluşumu belirli günlere rastlamaktadır. Bu dönemde tertajenik maddeye maruz kalma ve alım günü, hangi organ için kritik günse, en çok o organ deformasyona uğrar. Örneğin talidomitin teratojenik etkisi insanlarda hamileliğin 38-50 inci günleri arasında görülür. Kulaktaki anomalinin 34-38 inci; koldaki anomalilerin ise 40-44. günler arasında alındığı zaman görüldüğü anlaşılmıştır.

2. 
   Teratojenik Mekanizmalar
   

Mutasyon, teratojenezis mekanizmalarından biridir. Somatik mutasyonlar, embriyonun ilk dönemlerinde (insanda 3-9’uncu haftalar) hücrelerde belirli strüktürel (yapısal) ve fonksiyonel defektlere neden olabilir.

Birçok antibiyotikler ve kanser ilaçları, nükleik asit fonksiyonunu bozarak teratojenik etki gösterirleri. Bu etkiler nükleik asit eşlemesi, kopyalanması veya RNA ve böylece protein sentezinde olan biyokimyasal değişmelerdir.

Biyosentez için gerekli substrat veya öncül maddelerin eksikliği de teratojenesize neden olur.

Enerji sağlayan besinlerin azlığı veya kullanılamaması da teratojenik etkiye neden olabilir. Fötal gelişme ve hücre farklılaşmasında enzimatik fonksiyon çok önemlidir. Osmolar dengenin bozulmasına neden etkenler de teratojenizise neden olur.

3. 
   Teratojen Maddelerle İlgili Özellikler
   

Kimyasal teratojeneziste, kimyasal maddenin yapısı, fetusa ulaşma derecesi, alınma süresi ve dozu büyük önem taşır.

Anormal gelişme, ölüm, malformasyon, gelişmede yavaşlama ve fonksiyonel bozukluk olmak üzere dört şekilde ortaya çıkar. Farklılaşmadan önceki dönemde embriyo birçok etkenlere karşı dayanıklıdır, ancak yeteri derecede yüksek doz embriyonun ölümüne neden olur. “Embriyotoksik” olan bu maddelere genelde “teratojen” adı verilmez. Fakat daha düşük dozda ve farklı bir zaman periyodunda verildiklerinde teratojenik etki gösterebilirler. Teratojen maddelerin önemli bir kısmı mitozisi inhibe ederler. Teratojenezis mekanizmalarında bu maddelerin özelliklerine kısmen değinilmiştir.

Plesanta, maternal ve fötal kompartmanlar arasında bir engel (bariyer) olmaktan çok maddelerin iki yönlü geçişinde etkin olan bir lipid membran olarak düşünülmelidir.

Doz-cevap ilişkisi: birçok tratojenlerin, belirli bir dozun altında hiçbir malformasyonun görülmediği “eşik limit değerleri (NOEL)” vardır. Kimyasal teratojeneziste, kimyasal madde ile teratojenik etki arasında kesin bir “neden-etki” ilişkisi kurulabiliyorsa, böyle maddelere “ sert teratojen” adı verilmektedir. Eğer kimyasal madde ile

a)gözlenen spesifik defekt insidansı artıyorsa,

b) hamilelikte maruziyette, diğer faktörlerin yokluğunda da aynı karakteristlik defektler gözleniyorsa,

c) malformasyon insidansı dozla artıyorsa, sert teratojen olarak tanımlanır.

Kimyasal teratojeneziste, teratojen maddeye göre değişik doz-cevap ilişkisi örnekleri (pattern) gözlenmektedir. Toksik maddelere prenatal dönemde maruziyet ile ilgili yapılan toksisite çalışmaları embriyonun ölümü, malformasyonlar ve büyüme noksanlığı kapsar.

En çok görülen örnekler; embriyotoksik doz aralığında uygulanan maddedini: deney hayvanlarının bazılarında “normal” fetüs doğumuna; bazılarında embriyoletaliteye; bazılarında malformasyonlara; diğer bazılarında da gelişme noksanlığına neden olmasıdır. Daha düşük dozlarda malformasyon oranıİ doz yükseldikçe embriyoletalite sıklığı artar.

4. 
   Teratojen Maddeler
   

• 
  Kızamıkçık virüsü (Rubella virüs)
  
• 
  Sifiliz
  
• 
  Talidomit
  
• 
  Etil alkol
  
• 
  Androjenik hormonlar
  
• 
  Sigara içme
  
• 
  Metil civa
  
• 
  İlaç ve kimyasal maddeler
  
• 
  Transplasental karsinojenezis
  

5. 
   SİSTEMİK TOKSİKOLOJİ
   

1. 
   Sinir Sistemini Etkileyen Zehirler (Nörotoksinler)
   

Kan- beyin engeli: Merkezi sinir sisteminin (MSS) bilinçli hareket ve duyu olaylarındaki önemi açıktır. MSS kan-beyin engeli ile toksik maddelere karşı korunmaktadır. Bu engel kavramı, beyin dışındaki diğer yumuşak dokuları (böbrek, karaciğer, kas gibi) etkileyen birçok kimyasal maddelerin beyne nüfuz edememesine dayanarak geliştirilmiştir. Kan-beyin engelinin permeabilitesi bazı etkenlerle değişebilir. Yaş birinci faktördür. Genel olarak fötal ve embriyo halinde iken ve doğumdan sonraki ilk yıllarda birçok ksenobiyotikler beyne daha kolay geçer. Ayrıca bazı toksik maddeler, bu engelin fonksiyonunu değiştirebilirler.

Kan- beyin engelini aşarak, beyne nüfuz eden toksik maddeler beynin belirli bölgelerinde etkilerini gösterirler. Beynin biyokimyasal olarak, hücre yapısındaki farklılık, kan damarları ile beslenme durumundaki (vaskülerize olma derecesi) değişik ve diğer anatomik farklılıklar, beynin hücrelerinde “selektif toksisiteye”neden olmaktadır.

Nörotoksinlerin Sınıflandırılması

Sinir impulslarınn bir nörondan diğer nörona iletildiği nöronlar arası bağlantılara sinaps adı verilir. Hayvanlarda “kimyasal sinaps” ve “elektriksel sinaps” olmak üzere başlıca iki çeşit sinaps bulunur. Kimyasal sinapslarda ilk nöron sinaps bölgesinde nörotransmitter adı verilen kimyasal maddeyi salgılar. Bu nörotransmitter impulsun ikinci nörona iletilmesinden sorumludur.

Nörotoksinler , sinir sisteminde

1. 
   Protein sentezini etkileyerek
   
2. 
   Sinir aksonları boyunca elektrik impulslarının dağılımını bozarak
   
3. 
   Nörotransmitter (sinir iletimi) aktiviteyi bozarak
   
4. 
   Miyelin kılıfı bozarak etkilerini gösterirler.
   

Nörotransmitter Aktiviteyi (Nöronal İletimi) Etkileyen Maddeler

Nörotransmitter kimyasal maddeler;

1. 
   Asetilkolin sınıfı
   
2. 
   Aminler (norepinefrin, epinefrin gibi)
   
3. 
   Aminoasitler (gamaminobütirik asit: GABA ve glisin gibi)
   
4. 
   Peptidler (endorfin, bradikinin) gibi olmak üzere dört sınıfta toplanabilir, sayıları 30 civarındadır.
   

Nöronal iletimi bozan kimyasal maddeler her iki mekanizmayı da etkileyerek toksik etkilerini toksik etkilerini gösterirler. Etki mekanizmalarına göre nöronal transmisyonu (iletimi) bozan kimyasal maddeler;

1. 
   İmpulsu bloke edenler
   
2. 
   Depolarizanlar
   
3. 
   Stimülanlar
   
4. 
   Depresanlar
   
5. 
   Reseptör antagonistleri ve nöromuskuler blokerler olmak üzere sınıflandırılabilirler.
   

Depolarizan maddeler hücreyi depolarize ederek veya elektrokimyasal farkı elimine ederek etkisini gösterirler. Batrokotoksin Güney Amerika’da yaşayan bir cins kurbağa olan Phyllbates aurotaenia’nın toksini) sodyum membran permeabilitesini arttırarak, sodyum konsantrasyon farkını ve elektrik potansiyelini ortadan kaldırır.

Stimülanlar nöronların eksitasyon düzeyini (uyarılmasını) arttıran maddelerdir.

Depresanlar ise nöronların eksitasyon düzeyini azaltan maddelerdir

Reseptör antagonistleri postsinaptik reseptörlere bağlanarak nörotransmitterin reseptörü aktive etmesini ve impulsu başlatmasını engeller.

Nikotin, nikotinik reseptörlerle birleşerek toksik etkisini gösterir.

Antikolinesteraz etkenleri sinir sisteminin kolinerjik sinirlerini geçici olarak etkilerler.

Toksik Maddelerin MSS’de Neden Oldukları Fonksiyonel Bozukluklar

Kimyasal maddelerin sinir sisteminde oluşturduğu hasarlar, bir takım fonksiyonel bozukluklara neden olur. Bu fonksiyonel bozukluklar duyu (his), motor (hareket) ve anabolik (integrasyon, birleştirme) fonksiyonlar olmak üzere incelenebilir.

2. 
   Karaciğer Zehirleri (Hepatotoksinler)
   

Karaciğerin fonksiyonel ünitesi birkaç milimetre uzunluğunda ve 0.8-2 mm çapında lobüllerden oluşmuştur. İnsan karaciğerinde 50000-100000 lobül bulunur. Hekzagonal şeklindeki lobül, merkezi venden etrafa doğru uzanan hepatik hücresel plaklardan yapılır. İşte karaciğer, iki hücre kalınlığındaki “hepatik hücrelerin” tabakalardan şeklinde sıralanmasından oluşmuştur. Bu tabakalar hepatik damarların uç dalları etrafından radiyal olarak sıralanırlar. Hepatik sinüsoidler denilen ve portal ve hepatik arterleri bağlayan boşluklardan akan kanla hepatik hücreler beslenir.

Hepatoksisite

Vücudun en büyük organı olan karaciğer kimyasal maddelere karşı çok duyarlıdır. Nedeni yabancı kimyasal maddelerin biyotransformasyona uğradığı başlıca yer karaciğerdir. Ayrıca bu maddeleri metabolize eden enzimlerin sitokrom P-450 monooksijenaz sisteminin konsantrasyonu yüksektir. Bu nedenle ksenobiyotiklerin aktivasyonu ile oluşan bir çok aktif metabolitler burada hepatotoksik maddelere dönüşürler. Bu maddeler karaciğer bozukluklarının etiyolojisi ve patojenezisinde etken olurlar. Bu toksik etkiler karsinojenik veya nonkarsinojenik tipte olabilirler. Nonkarsinojenik etkiler ise başlıca karaciğer nekrozu ve karaciğer yağlanması olmak üzere iki sınıfta toplanabilir.

Karaciğer Yağlanması

Biyokimyasal olarak, lipid miktarı ağırlıkça %5’den fazla ve histokimyasal olarak boyanabilen yağ içeren karaciğer “yağlı karaciğer” olarak tanımlanır. Başlıca trigliserit yapısında olan bu yağlar, karaciğerin parenkimal hücrelerinde toplanırlar.

Karaciğer Nekrozu

Karaciğer nekrozu, karaciğer hücrelerinin ölmesi ve harabiyeti ile oluşur. Hücre nekrozu ve hücre ölümü genelde akut bir hasardır ve fokal (merkezi, midzonal veya periferal) veya yaygın olabilir. Karaiğerin rejenerasyon kapasitesi olması nedeni ile karaciğerdeki nekrotik lezyonlar çok kritik değildir. Hücre ölümünde, hücrede sitoplazmik ödem, endoplazmik retikulumun genişlemesi, polizomların çözülmesi gibi çeşitli morfolojik değişmeler sonucu plazma membranının tahribi, organeller ve nukleus çözülmesi oluşur. Karaciğerdeki hücre nekrozu veya ölümü:

1. 
   Lipid peroksidasyon indüksiyonu; ve membran harabiyeti sonucu aktif metabolitlerin protein ve doymamış lipidlere bağlanması
   
2. 
   Hücresel kalsiyum iyonu homeostazının tahribi
   
3. 
   Metabolik yolların interferansı
   
4. 
   Sodyum ve potasyum iyonları dengesindeki kayma
   
5. 
   Protein sentezi inhibisyonu nedeni ile oluşur.
   

Karaciğer nekrozu morfolojik olarak çeşitlilik gösterir.

Cholestatis (kolestazis): Safra akımının intrahepatik veya ekstrahepatik nedenler baskıya alınması veya durdurulmasıdır. Safra yolunun iltihabı sonucu safra asitleri ve bilürubin birikerek sarılık ortaya çıkar. Kolestazis ilaçlar tarafından indüklenir ve deney hayvanlarında oluşturulması zordur.

Siroz: Bu hastalık patolojik olarak kollagenin karaciğer boyunca yayılması ile karakterize edilir. Çoğu kez karaciğer fonksiyonları bozukluğu ile ilgilidir ve sarılıkla sonuçlanabilir. İnsanlarda sirozun tek önemli nedeni kronik etil alkol (alkolizm) kullanımıdır.

Hepatit: Hepatit, karaciğer iltihabıdır. Çoğunlukla viral kaynaklıdır, ancak bazı kimyasal maddeler (özellikle ilaçlar) viral enfeksiyonlara benzer şekilde hepatite neden olabilir.

Karsinojenezis: En çok rastlanan primer karaciğer tümörü, hepatosellüler karsinomadır. Bunun dışında angiosarkom, cholangiosarkom, glandular sarkom tipleri de olabilir.

Karaciğer Nekrozunun Mekanizmaları

Karaciğer nekrozu çeşitli mekanizmalarla başlatılabilir. Örneğin enzim inhibisyonu, kofaktör veya metabolitlerin eksikliği, reseptörlerle etkilerşme ve hücre membranlarındaki değişmeler hasarı başlatabilir.

Biyotransformasyonun önemi: karaciğer, ksenobiyotik metabolizmasının başlıca yer aldığı organ olması nedeni ile aktif metabolitlerin toksistesinden en çok etkilenen organdır.

Ksenobiyotiklerin aktivasyon reaksiyonları en çok sitokrom p-450 monooksijenaz enzim sistemi ile gerçekleştirilir. Bu enzim aktivitesinin artması toksisiteyi arttırırken, inhibisyonu toksisiteyi azaltmaktadır. Ayrıca metabolitlerin hücredeki glutatyonla konjugasyonları bu toksik maddelerin uzaklaştırılması ve inaktivasyonunu sağlar. Bu nedenle hücresel toksisite, aktif metabolit oluşumu ile bunların uzaklaştırılması arasındaki dengeye bağlıdır.

İmmünolojik reaksiyonlar: ilaçlarla indüklenen bazı karaciğer hasarları aşırı duyarlık reaksiyonları ile açıklanabilir. Klorpromazin, fenitoin, p-aminosalisilik asit, sulfonamidler ve eritromisin esteolat gibi ilaçlarla tipik alerjik reaksiyon semptomları ile beraber karaciğer hasarı görülmektedir. Bazı ilaçlar ise immünolojik nedene bağlı reaksiyonlar gösterdikleri halde, aşırı duyarlılığın diğer belirtilerini göstermezler. Bunların hepatotoksik etkileri ise aktif metabolitlerine bağlanmaktadır.

Hepatokarsinojenezis

Hepatokarsinojenezis başlama, gelişme ve ilerleme olmak üzere çok basamaklı bir proses olarak düşünülmektedir. Beslenme, hormonlar, ilaçlar ve diğer kimyasal maddeler gibi değişik faktörlerin karaciğer kanseri insidansı ve başlama süresi üzerinde etkili olduğu bilinmektedir. Bu nedenle deney hayvanlarında kimyasal maddelerle belirli koşullarda oluşan hepatokarsinojenezisin belirsiz koşullarda maruz kalan insanlara ekstrapolasyonunu sınırlamaktadır.

Hepatotoksiklerin Karaciğer Fonksiyonlarına Etkisi

Karaciğer zehirleri, karaciğerin biyokimyasal mekanizmaları gibi normal metabolik fonksiyonlarını da bozabilirler. Bazı maddeler karaciğer mikrozomal elektron taşıma sistemini etkileyebilirler. Bazı hepatotoksik maddeler ise endoplazmik retikulumdan çok subsellüler organelleri (mitokondrileri, lizozomları ve çekirdekleri) etkileyerek buradaki enzimlerin aktivitelerini artırır veya azaltırlar.

Gerek sitozollerden ve gerekse subsellüler organellerden salınan enzimler, difüzyon veya filtrasyonla kana geçerler. Bu nedenle serum enzim düzeylerinin tayini hepatotoksisitenin gösterilmesinde duyarlı bir göstergedir. Böylece alkalen fosfataz, 5-nükleidaz, glutamil transpeptidaz, izositrat dehidrojenaz, glutamik piruvik transaminaz (SGPT) ve glutamik okzalasetik transaminaz (SGOT) gibi enzimlerden bir veya birkaçının serum tayinleri karaciğer zehirlenmelerinde teşhis amacı ile kullanılırlar.

BÖBREK ZEHİRLERİ (NEFROTOKSİNLER)

Böbrek, atık maddelerin elimine edildiği en önemli organdır. Ayrıca bu organın vücut homeostazının düzenlenmesinde, ekstrasellüler sıvı hacminin ve elektrolit bileşiminin düzenlenmesinde; asit-baz dengesinin sağlanmasında önemli bir rolü vardır. Ayrıca sistemik metabolik fonksiyonlarda rol alan eritropoetin, renin, kinin gibi hormonların yapıldığı yerdir. Böbrek fonksiyonlarında rol alan en küçük birim nefrondur. Nefronun fonksiyonları

1 ) Atık ve fazla maddelerintubulus hücrelerinden geçerek atılmasını sağlar,

2) Reabsorbe edilmiş ve sentezi yapılmış maddeleri sistemik dolaşıma verir.

3) Oksijen ve metabolik ürünleri nefrona dağıtır.

Bu fonksiyonlar böbrek zehirleri nefrotoksinlerden etkilenebilir.

Nefrotoksinlerin Böbreğe Etki Mekanizmaları

Kimyasal maddeler, böbrekte biyokimyasal özelliklerine bağlı olarak hücre ölümüne ve böylece nekroza neden olabilirler. Bu toksisite, böbrek fonksiyonunda ufacık bir değişikliğe yol açabilir; glukozüri, aminoasitüri gibi veya böbrek yetmezliği gibi daha ciddi etki olabilir, böylece anüri görülür, kanda üre azotu yükselir. Toksik maddenin yapısına, etki şekline ve maruz kalmaya göre bu değişmeler, reversibl, devamlı ve öldürücü olabilir.

Böbrek kan basıncı oldukça yüksektir. Plazmanın 1/3’ü böbrekte süzülmekte, bunun %98-99’u ise reabsorbe olmaktadır. Kan dolaşımında bulunan ilaç ve yabancı kimyasal maddeler de bu nedenle böbreğe yüksek miktarlarda gelmektedir. Tuzlar ve su reabsorbe olurken, idrarda kalan bu maddeler tübülüslerde toplanarak toksik etki gösterebilirler. Böylece plazmada toksik olmayan bir madde böbreğe zarar verebilir.

Medulla ise, düşük kan basıncı nedeni ile daha az toksik maddeye maruz kalır. Bunuhnla beraber tubuler idrarda bulunan herhangi bir madde, Helne kulpu ve medulladaki toplama kanalı yolu ile geçecektir. Bu sırada bu madde medulla tarafından tutulabilir ve nefron lümeninde yüksek konsantrasyonun kalmasına neden olabilir.

Böbrek Fonksiyon Testleri: Böbrek fonksiyonundaki bozukluklar, böbrek fonksiyon testleri ile anlaşılabilir. Böylece kimyasal maddelerin böbrek üzerindeki etkileri de araştırılabilir. Bunlar arasında idrar hacminin, pH’sının ölçülmesi, sodyum ve potasyum atılımı, glukoz protein araması ilk yapılacak analizlerdir.

Önemli Nefrotoksinler

Ağır metaller

Halojenli Hidrokarbonlar

Petrol Hidrokarbonları

Çevre Kirleticileri; çeşitli pestisit ve herbisitler (poliklorobifeniller(PCB), polibromobifeniller (PBB), tetraklorodibenzo-p-dioksin(TCDD)

Diğer Nefrotoksikler; Dimetilnitrozaminin deney hayvanlarında böbrek kanseri yaptığı gösterilmiştir.

Alkol son araştrmlara göre böbrek zehiri olarak kabul edilmektedir.

İlaçlar; analjezikler, anestezikler, antibiyotikler böbrek için toksik olabilirler.

Aspirin ve fenasetin karışımı analjeziklerin uzun zaman alınmalarının böbreklerde “medüller interstisyel nefrit”, kronik böbrek yetmezliği, renal pupillalarda hasara yol açtıkları bilinmektedir. Fenasetinin kendisinin veya metaboliti N-asetilparaaminofenolün (asiaminofen, parasetamol) insanlarda görülen nefrotoksisitede en önemli etken olduğu düşünülmektedir.