Une version plus complète de ce bulletin est accessible sur le site de l'

particules enveloppées dans le flux dirigé vers la gauche par les cils du noeud embryonnaire (voir le Bulletin de Juin 2004 §98) ce qui va déterminer l'asymétrie. Voir le commentaire de E Hornstein et al.; Nature 435 (12MAY05) 155-156.

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43.Wnt induit la différenciation des cellules de Paneth (productrices d'une série de peptides antibactériens régulant la flore intestinale) dans les cryptes intestinales. Le signal induit passe par le récepteur Frizzled-5, puis la -caténine, qui est stabilisée et maintient l'état indifférencié des précurseurs de la crypte et, enfin le facteur de transcription TCF4 qui interagit avec TCF4 et commande la différenciation des cellules de Paneth. Contrairement aux cellules épithéliales qui migrent vers le sommet de la villosité, les cellules de Paneth migre vers la source de Wnt, c'est à dire le fond de la crypte.

Les signaux de Wnt dans la crypte commande séparément, un programme cellules souches vers progénitrices, et un programme de différenciation des cellules de Paneth. JH van Es et al.; Nature Cell Biology 7 (APR05) 381-386.

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44. EE Spangenburg; Journal of Biological Chemistry 280 (18MAR05) 10749-10758 montre que SOCS-3 (Suppressor Of Cytokine Signaling-3) est un régulateur important de la différenciation des myoblastes. Ce facteur est stimulé par l'activation du récepteur d'IGF-I (Insulin Growth Factor-I). Ainsi, la surexpression d'un cDNA de SOCS-3 induit le promoteur du gène de l'-actine des muscles squelettiques, même en l'absence de l'IGF-I.

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45. ### Les criblages génétiques reposent classiquement sur un phénotype discernable, sur la connaissance préalable de facteurs clé ou sur des marqueurs de cette voie plus faciles à discerner et permettant d'établir le niveau de fonctionnement. Ceci ne permet généralement pas d'établir des criblages à haut débit. L'utilisation de l'interférence ARN (RNAi) sur un génome complètement déchiffré permet de tourner ces obstacles. C'est ce qu'ont fait R DasGupta et al.; Science 308 (06MAY05) 826-833 chez la Drosophile. Ceci leur a permis de caractériser une quantité de gènes impliqués dans la réponse au signal Wnt (Wingless, Wg chez la Drosophile) dans des cellules en cultures. Voir également le commentaire de ER Fearon et al.; p. 801-803.

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46. La différenciation ostéoblastique est pilotée par la voie Notch, dont je rappelle qu'elle comporte un clivage de la protéine transmembranaire Notch après fixation de ses ligands Delta/Serrate, libérant la partie cytoplasmique qui est alors envoyée vers le noyau. Dans le cas de Notch-1, les ligands Serrate-1 et Delta-1 interviennent de façon redondante en utilisant la même cascade de signaux CBF-1-dépendante pour déclencher la différenciation induite par BMP2 qui elle-même stimule une activité phosphatase alcaline. M Nobta et al.; The Journal of Biological Chemistry 280 (22APR05) 15842-15848.

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La Physiologie

47. La progestérone est indispensable au maintien de la gestation. Sa soustraction entraîne l'activation du myomètre et l'amorce de la parturition. Sauf chez la femme. Cela est dû à l'inactivation de son récepteur nucléaire PR par le facteur d'épissage PSF. X Dong et al.; The Journal of Biological Chemistry 280 (08APR05) 13329-13340.

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48. Un motif riche en sérine et thréonine fait partie des trois séquences de ciblage unidirectionnel vers le noyau du récepteur des minéralocorticoïdes. RF Walther et al.; The Journal of Biological Chemistry 280 (29APR05) 17549-17561.

C'est un récepteur nucléaire atypique du fait de ce caractère. Cette importation du récepteur dans le noyau est assurée par trois séquences de ciblage : NL0 riche en sérine/thréonine et située dans la partie N-terminale, NL2 est située dans la partie du récepteur liant le ligand hormonal sans intervention de co-facteurs, mais est sans motif évident, NL1 est un motif bipartite de la partie C-terminal (liant l'ADN) de la protéine.

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49. ### L'un des signaux importants dans de nombreux mécanismes cellulaires fait intervenir une surproduction momentanée de messagers secondaires lipidiques qui déclenchent des phosphorylations de protéines au sein des cascades. De très nombreux signaux extérieurs déclenchent ces cascades (hormones, neurotransmetteurs, facteurs de croissance, cytokines, lipides actifs et d'effecteurs du goût) et stimulent les isoformes de la phospholipase C (notamment  et ). Les PLCs permettent l'hydrolyse du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate donnant les seconds messagers inositol 1,4,5-P3 (libérant le Ca²⁺ des stocks intracellulaires), et diacylglycérols (DAG). Parmi les cibles des diacylglycérols on trouve les isoformes classiques () et nouvelles () de la protéine kinase C (PKC) qui sont spécifiques de différents tissus et cellules. C'est la propagation de ces signaux déclenchés par PKC qu'analysent, dans une revue, E Rozengurt et al.; The Journal of Biological Chemistry 280 (08APR05) 13205-13208 fait le point sur l'intervention de la protéine kinase D dans les cascades de signaux intracellulaires.

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50. On admet que le glycogène est une réserve énergétique pour la contraction musculaire. K McAulay et al.; Journal of Biological Chemistry 280 (11MAR05) 9509-9518 montrent que l'activation permanente de la glycogène synthase kinase-3 (GSK3) déprime la quantité de glycogène synthase (GS) et le dépôt de glycogène musculaire chez le rat. La stimulation de la production de GS ne suffit pas à augmenter l'accumulation du glycogène.

Mais, par ailleurs, des souris dépourvues de glycogène synthase musculaire ne sont nullement affectées sur le plan de l'exercice physique et de l'endurance. BA Pederson et al.; The Journal of Biological Chemistry 280 (29APR05) 17260-17265.

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51. Les récepteurs de l'odorat reconnaissent des milliers de molécule odorantes; malheureusement la spécificité de reconnaissance est considérablement brouillée par le fonctionnement combinatoire de la perception des odeurs, ce qui fait qu'on ne connaît les récepteurs d'une molécule donnée que dans un nombre infinitésimale de récepteurs (voir, par exemple, Y Oka et al.; The EMBO Journal 23 (01JAN04) 120-126).

E Shirokova et al.; Journal of Biological Chemistry 280 (25MAR05) 11807-11815 ont utilisé le fait que ces récepteurs sont couplés à des protéines G. Ils ont reconstitués des récepteurs avec la protéine Golf pour identifier les signaux odorants-spécifiques issus des récepteurs olfactifs. L'utilisation de la protéine G15 atypique modifie profondément la spécificité d'odeur de 3 des 7 récepteurs utilisés.

Ils montrent, de plus, que pour deux d'entre eux certains odorants sont soit des agonistes (stimulent), soit des antagonistes du signal selon protéine G utilisée. Ils ont ainsi révéler deux récepteurs olfactifs pour le (-)citronellal parmi 93 récepteurs. Le plus sensible des deux (Olfr43) a été associé, soit à G15, soit à Golf.

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52. En ce qui concerne les phéromones, WE Grus et al.; Proceedings of the National Academy of Sciences USA 102 (19APR05) 5767-5772 mettent en garde contre les extrapolations des rongeurs aux autres mammifères. Ils se basent sur leur analyse des gènes des récepteurs de phéromones de l'organe voméronasal chez des mammifères placentaires ou marsupiaux. Le répertoire de ces récepteurs présente une très grande diversité. Ils se sont intéressés à l'une des deux superfamilles de récepteurs (V1R) du rat, de la souris, mais aussi à celle du chien, de la vache et de l'oppossum dont la séquence génomique est disponible.

Cette famille de gènes en comporte respectivement 187 et 102 chez la souris et le rat, seulement 8 chez le chien, et 32 chez les bovins. Chez l'homme, autant que je le sache, il n'y en a qu'un seul V1RL1 (V1r-like-1), dont le gène réside sur le chromosome 19 et dont on avait démontré la fonction dans des couvents de femme avec une synchronisation des menstruations.

Il y a manifestement eu des pertes multiples de gènes chez les carnivores et les artiodactyles et une amplification par duplications chez les rongeurs. Chez l'opossum il y en a 49 résultant d'amplifications indépendantes de celles observés chez les placentaires. Voir également le commentaire d'I Rodriguez; Proceedings of the National Academy of Sciences USA 102 (10MAY05) 6639-6640.

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53. Le pain quotidien n'est pas une habitude générale et les hibernants comme les oiseaux en migration peuvent interrompre toute alimentation, les serpents voient leur tube digestif s'atrophier dans les périodes de jeûne, mais réentrer très rapidement en fonction dès après un repas (voir les articles de SM Secor; Comparative Biochemistry & Physiology A 128 (MAR01) 565-577 et SM Secor et al.; Journal of Experimental Biology 198 (JUN95) 1313-1325, sur le python de Birmanie). JH Lignot, de Strasbourg, a étendu ce travail à plusieurs autres animaux. (C Habold et al.; Scandinavian Journal of Gastroenterology 39 (JUN04) 531-539). Y a t'il développement des villosités avec prolifération, où un simple déploiement par turgescence des tissus sous-jacents, cela reste à établir. Voir le commentaire d'E Pennisi; Science 307 (25MAR05) 1896-1899.

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Le Système Immunitaire

54. ### Le numéro de Février de Current Opinion in Immunology est principalement consacré à l'immunité innée. DH Kim et al.; Current Opinion in Immunology 17 (FEB05) 4-10 discutent des défenses immunitaires de Caenorhabditis elegans. C'est, en effet, un système sensiblement différent de celui de la Drosophile et des Vertébrés. Ceci est en grande partie lié au fait que les nématodes ne disposent pas d'un système circulatoire et chaque cellule doit disposer d'un système personnel de défense, même rudimentaire..

Le groupe de J Hoffmann (J Royet et al.; p.11-17) discute des mécanismes d'activation des deux voies Toll et Imd chez la Drosophile. On commence à révéler l'existence de complexes multimoléculaire dans ces défenses mais on est encore loin de connaître certaines étapes de l'activation des défenses.

EP McGreal et al.; p.18-24 s'intéressent à la reconnaissance des ligands provenant des pathogènes y compris le rôle des cellules présentatrices d'antigènes. Les cellules dendritiques et les macrophages utilisent des récepteurs de surface codés dans la lignée germinale comme les TLRS, les récepteurs de lectines type C et les récepteurs épurateurs (scavenger receptors). La reconnaissance utilise, en fait, plusieurs mécanismes combinés. Les auteurs s'intéressent également aux mécanismes d'évasion des pathogènes.

DA Portnoy; p.25-28 font de même à propos des manipulations de l'immunité innée par les bactéries. Celles-ci modifient, par exemple leur lipide A au sein des lipopolysaccharides (LPS) qui ancre la molécule dans la membrane externe. Elles peuvent également produire des immunosuppresseurs allant jusqu'à une immunosuppression totale pour Yersinia pestis, dont le mécanisme est d'ailleurs inconnu.

JA Hamerman et al.; p.29-35 discutent des rôles in vivo des cellules NK dans l'immunité innée et acquise. Ils insistent sur les interactions avec les cellules dendritiques, particulièrement dans le cas des défenses antivirales.

B Beutlzer et al.; p.36-43 se focalisent plus particulièrement sur les réponses au cytomégalovirus chez la souris avec référence à l'ensemble des participants aux réponses (résistome). Ils estiment les intervenants à environ 290 gènes. Les auteurs sont, d'ailleurs, préoccupés par les problèmes posés par les techniques/

A Alcais et al.; p.44-48 se proéccupent des aspects génétiques de l'immunité innée chez l'homme et la sensibilité à Mycobacterium leprae.

KD Smith et al.; p.49-54 montrent comment on peut analyser le système inné dans le cadre d'une approche "système" (toutes les interactions d'un système). Mais ils font d'une description de tous les intervenants un préalable dont je me demande s'il est réellement satisfait. Ils se rattrapent avec l'itération qui permet de déceler les failles. J'ai l'impression qu'une analyse exhaustive des participants est (avec ses aspects quantitatifs) un but difficile à atteindre et que les simulations vont causer quelques difficultés, mais je suis vieux jeu.

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55. Le fait de bloquer, par des siRNAs, la production de SOCS-1 (Suppressors Of Cytokine Signalling-1 augmente très nettement l'activité immunostimulatrice des cellules dendritiques. T Kobayashi et al.; Trends in Immunology 28 (APR05) 177-179. Les auteurs se préoccupent surtout de l'immunothérapie des tumeurs, mais leur analyse a une valeur plus générale.

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55. ### Le système de présentation aux cellules T des antigènes lipidiques via le récepteur CD1 est l'objet d'une revue de DL Hava et al.; Current Opinion in Immunology 17 (FEB05) 88-94. On vient récemment d'identifier des molécules accessoires inattendues qui sont directement impliquées dans l'assemblage de CD1 et du chargement des lipides.On a pu montrer l'orientation des têtes hydrophiles des lipides entre les hélices 1 et 2 de CD1 et la façon dont de multiples isoformes de CD1 peuvent fixer des chaînes acylées de différentes longueurs. Les récepteurs CD1 sont très en vogue, en ce moment, car ils sont en train d'effacer la distinction entre immunité innée et adaptative.

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56. ### J Dengjel et al.; Proceedings of the National Academy of Sciences USA 102 (31MAY05) 7922–7927 montrent que l'autophagie causée par des carences modifie le spectre complexe des peptides exhibés par les MHC-II. Ils montrent également le spectre des protéases du lysosome sont modifiés lors de ce stress avec une modulation dépendant de la durée du stress.

Le spectre des peptides exhibés par les MHC-I et –II commande la tolérance aussi bien que l'immunité vis à vis des intrus. On admettait traditionnellement que les MHC-I et –II surveillent des domaines cellulaires différents. Dans ce modèle, les antigènes endogènes traités dans le cytosol sont pêchés par les MHC-I et présentés aux cellules cytotoxiques qui trucident les cellules présentant une anomalie. Les MHC-II se chargent de prélever les peptides exogènes issus d'une endocytose (donc d'antigènes à l'extérieur de la cellule) et d'une dégradation par lysosomes et endosomes. Ils permettent la présentation aux lymphocytes T CD4⁺.

Il existe cependant des voies permettant de faire présenter des antigènes exogènes par les MHC-I aux cellules cytotoxiques.

Voir également le commentaire bien fait de VL Crotzer et al.; Proceedings of the National Academy of Sciences USA 102 (31MAY05) 7779-7780.

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57. ### Les IRFs (Interferon Regulatory Factors) interviennent dans la stimulation des défenses immunitaires lors d'une attaque virale. IRF3 et IRF7 sont activés par de nombreux virus et après engagement des récepteurs de l'immunité innée TLR-3 en présence d'ARNs doubles brins et TLR-4 par des lipopolysaccharides. L'activation d'IRF5 est beaucoup plus limitée. A Schoenemeyer et al.; The Journal of Biological Chemistry 280 (29APR05) 17005-17012 montrent qu'IRF5 n'est pas une cible de la voie TLR3, mais qu'il l'est par les voies amorcées par TLR7 ou TLR8.

On trouvera, par ailleurs, une revue sur le rôle de TLR-3 dans l'immunité antivirale avec M Salio et al.; Current Biology 15 (10MAY05) R336-R339. Les signaux des TLRs entraînent, en effet, des changements dans les phénotypes des cellules dendritiques, que l'on désigne sous le nom de maturation. Ce processus comporte une surexpression de molécules co-stimulatrices et des complexes MHC–peptides ainsi qu'une sécrétion accrue de cytokines nécessaires à l'activation et la différenciation des cellules T naïves.

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Les Vaccins

58. Un épisode de maladie de Newcastle de la volaille a eu lieu en 2003-2004 en Californie méridionale et les états adjacents, au cours duquel une souche dite "exotique" (END) a échappé aux vaccinations commerciales classiques par souches atténuées comme tuées. DR Kapczynski et al.; Vaccine 23 (16MAY05) 3424-34333 montrent que la vaccination atténue la pathogénicité et la dissémination du virus mais ne l'empêche pas. Les reproducteurs (âgés de 65 semaines) sont relativement résistants mais les poulets de 36 jours meurent dans 66% des infections et disséminent fortement le virus. Il faudrait donc des vaccins mieux adaptés.

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59. Des chercheurs de l'AFSSA à Ploufragan démontrent l'efficacité d'un vaccin recombinant basé sur des vecteurs ADN dérivés du virus Sindbis (un virus à ARN non pathogène pour les mammifères) porteurs de gènes codant les glycoprotéines gB (nécessaire à la pénétration du virion par fusion membranaire), gC et gD du virus à ADN de la maladie d'Aujeszky, un virus du groupe herpès. D Dory et al.; Vaccine 23 (16MAY05) 3483-3491. Les glycoprotéines gC et gD sont nécessaires à la fixation initiale sur la membrane grâce à une interaction relativement labile de gC avec un récepteur protéoglycanes héparane-sulfate renforcée par celle de gD avec des récepteurs cellulaires probablement multiples (dont fait partie le récepteur du poliovirus, si j'ai bien compris). Ces gènes codent donc des protéines périphériques du virion. En fait, n'importe quel plasmide codant l'une de ces protéines suffit à rendre une vaccination efficace.

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60. On aimerait stimuler l'activité des cellules dendritiques (DCs) dans des sites spécifiques pour qu'elles jouent leur rôle d'adjuvant, notament dans le cas d'antigènes peu stimulants par eux-mêmes. La difficulté ne réside pas tant dans les effecteurs utilisables que dans leur intervention ciblée dans le corps.

BS McKenzie et al.; Vaccine 23 (25MAY05) 3668-3678 proposent de ne pas cibler les DCs dans une région donnée, mais des lymphocytes qui patrouillent dans le coin, et qui interagissent avec les DCs. Les auteurs ont utilisé des lymphocytes intestinaux avec un antigène marqueur qui est l'intégrine 47 qui est présente dans les plaques de Peyer, donc dans l'intestin. Ces lymphocytes élèvent fortement la production des IgA par la muqueuse intestinale, mais aussi celles des anticorps circulants IgG.

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61. VL Ganges et al.; Vaccine 23 (25MAY05) 3741-3752 décrivent un vaccin ADN exprimant la glycoprotéine E2 de la peste porcine "classique" qui est à la fois l'une des quatre protéines de capside du virus et un antigène neutralisant très utilisé. Les cellules T sont fortement stimulées par ce vaccin.

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Les Pathogènes

62. Bacteroides fragilis est une bactérie anaérobie stricte, pathogène opportuniste, habitant le colon humain et qui est un . Son génome est particulièrement riche en inversions actives lui permettant de jongler avec ses antigènes de surface, mais aussi dans des régulations métaboliques et des restrictions-modifications, grâce à des promoteurs inversibles. AM Cerdeno-Tarraga et al.; Science 307 (04MAR05) 1463-1465.

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63. La brucellose est une maladie d'origine bactérienne causée par des bactéries très apparentées qui attaquent les animaux (où elles perturbent la reproduction), mais également l'homme, chez qui elles causent la fièvre ondulante. SM Halling et al.; Journal of Bacteriology 187, n°7 (APR05) 2715-2726 décrivent et analysent la séquence complète du génome de Brucella abortus et la compare à celle de Brucella melitensis et Brucella suis.

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64. ### L'ADAR-1 (Adenosine Deaminase Acting on RNA) joue un rôle critique au cours de l'embryogenèse et elle est très répandue chez l'adulte. Elle assure une édition adénosine en inosine de certains ARNs. Il existe deux formes d'ADAR1 différant par la taille. La forme la plus grande (150 kDa) est inductible par l'interféron, et une forme plus courte (110 kDa) exprimée en permanence qui a perdu sa partie amont (N-terminale). Le gène possède trois exons 1 alternatifs (1A, 1B, et 1C). La forme longue avec l'exon 1A intervient lors des infections, tandis que la courte, avec l'exon 1B, intervient comme la précédente dans le cerveau, mais pas lors des infections. CX George et al.; The Journal of Biological Chemistry 280 (15APR05) 15020-.

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65. ### RJ Wall et al.; Nature Biotechnology 23 (APR05) 445-451 décrivent comment l'expression mammaire de la lysostaphine permet d'éviter les mammites à Staphylococcus aureus qui représentent 30% des mammites. Il suffit de 3 mg/ml de lait.

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66. La démonstration que le prion existe (qu'il est infectieux) a, dès le début, été la pierre d'achoppement de l'hypothèse correspondante. L'article de J Castilla et al.; Cell 121 (22APR05) 195-206 montrent que l'on peut obtenir des prions entièrement in-vitro et qu'ils sont infectieux dans l'hôte d'origine (ici le hamster). Les auteurs ont obtenu une amplification cyclique de la conversion PrP^C/PrP^res. Ce n'est pas la première fois que la conversion in vitro a été réalisée, car DA Kocisko et al.; Nature 370 (11AUG94) 471-474 avaient déjà réalisé l'opération, mais avec un rendement très faible et, surtout, dans des conditions physiologiques qui ne permettait pas de montrer une infectivité. Voir également le commentaire de WQ Zou et al.; p.155-157).

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67. ### Certains soutenaient qu'une localisation cytoplasmique de la protéine PrP est responsable de la neurotoxicité entraînée par l'intervention de la dégradation protéasomique. L Fioriti et al.; Journal of Biological Chemistry 280 (25MAR05) 11320-11328 montrent qu'il n'en est rien, au moins dans les cellules N2a en culture et dans des neurones primaires.