a dezvoltarii tehnologiei necesare studiului cromozomial si genic/molecular
impactul asupra sanatatii populatiei nu este nesemnificativ
se cunosc peste 10.000 de boli conditionate genetic
Afecteaza cel putin 5 – 8% dintre nou-nascuti (nn)
Au devenit o importanta cauza de morbiditate si mortalitate
Au devenit o importanta cauza de morbiditate si mortalitate
Sunt boli cronice
Genereaza handicap fizic si/sau psihic
Sunt o problema majora de sanatate publica
Impun actiuni concrete si eficace de diagnostic (dg.), un program national de profilaxie, bazat pe sfat genetic, screening pre- si neonatal, registre nationale si dg. presimptomatic in familiile cu risc crescut
este o parte a geneticii umane
este o parte a geneticii umane
este in Romania o specialitate clinica distincta
se ocupa de:
dg. si ingrijirea pacientilor cu boli genetice
familile pacientilor
anual aproximativ 12.000 nn vor fi afectati de boli genetice inainte de varsta de 25 ani in Romania
acest fapt a necesitat crearea unei retele nationale de Centre de Genetica Medicala Regionale si Cabinete Judetene
SUNT AFECTIUNI PRODUSE DE MODIFICARI (MUTATII) ALE UNEI SINGURE GENE
SUNT AFECTIUNI PRODUSE DE MODIFICARI (MUTATII) ALE UNEI SINGURE GENE
SE TRANSMIT IN SUCCESIUNEA GENERATIILOR
RESPECTA TRANSMITEREA MENDELIANA FIIND DE ACEEA NUMITE SI BOLI MENDELIENE
ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN MAN (OMIM) initiat de regretatul prof. Victor McKusick cuprinde circa 12.000 de intrari (gene) si explica evolutia cercetarilor corelatiei dintre fenotip si genotip
se estimeaza a fi peste 4000 de boli genetice cauzate de defecte monogenice
Sunt numite boli moleculare, daca se cunosc mutatia genica si proteina pe care aceasta o codifica
Sunt numite boli moleculare, daca se cunosc mutatia genica si proteina pe care aceasta o codifica
Majoritatea devin evidente clinic deja din perioada neonatala sau din copilarie (ex.fenilcetonuria, mucoviscidoza)
Dupa pubertate debuteaza clinic doar aprox. 10% dintre bolile mongenice cunoscute (ex.distrofia musculara Becker)
Un cuplu format din heterozigoti pentru una si aceeasi mutatie, are un risc de 25% de a avea un copil afectat de boala produsa de acea mutatie
Transmisia nu este pe verticala, caci sare generatii, dar este pe “orizontala”, putandu-se manifesta la mai multe persoane intr-o generatie
reprezentate in principal de talazemii si anemia falciforma (drepanocitoza, sicklemia – ‘sickle- cell anaemia’)
reprezentate in principal de talazemii si anemia falciforma (drepanocitoza, sicklemia – ‘sickle- cell anaemia’)
sunt raspandite pe tot globul
aproape 5% din populatia globului este purtatoare de gene responsabile de aparitia hemoglobinopatiilor
in fiecare an aproape 300.000 de copii se nasc cu hemoglobinopatii, dintre care peste 200.000 sunt bolnavii din Africa cu drepanocitoza
mondial sunt insa mai multi purtatori de modificari generatoare de talazemii decat de drepanocitoza
prezenta mutatiei punctiforme ( A T = transversie) in codonul 6 al genei ß-globinei este insa foarte mare in anumite zone, ceea ce are drept urmare o rata crescuta a drepanocitozei comparativ cu talazemiile (prin casatorii se intalnesc mai frecv. heterozigotii)
De exemplu, in Nigeria 24% din populatie poarta mutatia, iar prevalenta anemiei este de aproape 20 la 1000 nn. Ceea ce inseamna ca numai in Nigeria, se nasc anual aproape 150 000 de copii bolnavi!
De exemplu, in Nigeria 24% din populatie poarta mutatia, iar prevalenta anemiei este de aproape 20 la 1000 nn. Ceea ce inseamna ca numai in Nigeria, se nasc anual aproape 150 000 de copii bolnavi!
Boala este prezenta mai ales in Africa Sahariana, India, Arabia Saudita si tarile din jurul Mediteranei
Initial s-a crezut ca originea mutatiei este in Peninsula Araba, de unde
s-ar fi raspandit catre Asia si Africa.
Astazi se stie, ca au fost cel putin 4 evenimente mutationale diferite, 3 in Africa si al patrulea fie in Arabia Saudita fie in centrul Indiei. Aceste evenimente independente au avut loc in urma cu 3.000 - 6.000 de generatii, adica cu aproximativ 70-150.000 de ani.
Distributia reflecta faptul ca boala confera avantaj selectiv impotriva malariei, cauzata de Plasmodium (malariae, falciparum, etc)
Moleculele de Hb din eritrocite transporta oxigen catre toate tesuturile.
Moleculele de Hb din eritrocite transporta oxigen catre toate tesuturile.
Hb (S) = hemoglobina anormala, ce cristalizeaza in interiorul hematiei conferindu-i forma de secera, ea pierzand capacitatea de a se deforma pentru a strabate capilarele sanguine; aa 6 al β-globinei (ac. glutamic) este inlocuit de valina
Aceste celule in forma de secera sunt fragile, nu pot transporta suficient O2 si nu pot traversa peretele capilarelor, pentru a ajunge la tesuturi.... producand dureri (osoase,viscerale), anemie, stare generala alterata, ajungand fara tratament chiar la deces.
Ocluzia capilarelor de catre hematiile anormale conduce la microinfarcte
Hemoliza este urmata de splenomegalie si scaderea imunitatii infectii bacteriene
(a se vedea cursul 9!)
Analgezice in crizele vasculo-ocluzive dureroase
Analgezice in crizele vasculo-ocluzive dureroase
Penicilina, alte antibiotice mai ales pana la varsta de 5 ani
Acid folic zilnic
Transfuzii
Transplant medular
Alte tratamente: Hidroxiuree, cianat
Terapia genica: speranta de a reactiva genele in vederea sintezei HbF, cu afinitate mare pentru oxigen
Diagnostic prenatal si sfat genetic pentru cupluri la risc
Hemoglobinopatii cauzate de mutatii ale genelor β si α globinei, de pe cz.16 si respectiv 11, ce au ca urmare sinteza deficitara a lantului polipeptidic corespunzator
Hemoglobinopatii cauzate de mutatii ale genelor β si α globinei, de pe cz.16 si respectiv 11, ce au ca urmare sinteza deficitara a lantului polipeptidic corespunzator
Predomina in jurul Mediteranei, in Tailanda, Malaezia, Filipine si Africa
Exista 3 mecanisme de aparitie a α – talazemiilor;
Deletii mari al ambelor gene α (α1 si α 2)
Crossing-over inegal
Foarte rar mutatii: fie de tip nonsens (apare un codon ‘stop’ pozitionat anormal), fie de tip ‘frameshift’ (decaleaza cadrul de lectura)
Deletia dublu homozigota conduce la deces perinatal:
Deletia dublu homozigota conduce la deces perinatal:
- FAT NASCUT MORT
- DECES NEONATAL PRECOCE
Celelalte forme nu sunt grave, deoarece se mai sintetizeaza Hb A
In cazul hidropsului fetal, Hb fetala majoritara este un tetramer al lanturilor γ numit Hb Bart, pe cand in cazul hemoglobinozei tetramerul prezent la adulti este β4
Hb Bart are capacitate extrem de redusa de transport a oxigenului, astfel tesuturile fetale sunt putin oxigenate prin oxigenul dizolvat in sangele periferic. Asociaza o anemie severa. Pompa miocardica, deja deficitar oxigenata, utilizeaza un surplus de energie pentru a face sa circule putinul oxigen dizolvat in sangele periferic; acest travaliu conduce la o insuficienta cardiaca, ce se manifesta prin edeme importante (“hidrops fetal”), ce sunt incompatibile cu supravietuirea.
Spre deosebire de cele α, care sunt mai ales produse prin deletii, acestea apar in urma mutatiilor punctiforme
Spre deosebire de cele α, care sunt mai ales produse prin deletii, acestea apar in urma mutatiilor punctiforme
Intre 1982 – 1992 s-au studiat si descoperit peste 90 de mutatii diferite, ce pot determina β – talazemii, demonstrand heterogenitatea alelica (diferite mutatii produc acelasi fenotip) prezenta in acest caz.
De fapt, majoritatea pacientilor cu β – talazemie majora sunt heterozigoti compusi, mostenind de la fiecare parinte cate o alela β – talazemica purtatoare a unei mutatii diferite.
Mutatiile sunt dispersate pe toata lungimea genei β – globinei, inclusiv la nivelul promotorului (exceptie face ‘cutia’ CCAAT)
Tipuri de mutatii in beta-talazemii:
Tipuri de mutatii in beta-talazemii:
Mutatii la nivelul promotorului (substitutii) precum:
Prima cutie CACCC are ultima CT
A doua cutie CACCC are a doua CT si a treia C G
In cutia ATAA apare substitutia A G
Mutatii (in principal la nivelul exonilor) de tip
‘nonsens’ (TAA, TAG,TGA pozitionati anormal)
‘frame-shift’ (decaleaza cadrul de lectura)
Ele se produc precoce in secventa ADN a.i.mai mult de ½ din structura proteica este absenta, conducand la un produs genic nefunctional, extrem de instabil, ce este degradat rapid in hematii. Persoanele homozigote pt aceasta mutatie au β0- talazemie
Mutatii la nivelul situsurilor de clivare GT si AG conduc tot la β0- talazemii
In tarile mediteraniene exista o mutatie in intronul 1 pozitia 110, G A; astfel apare un nou situs acceptor de matisare (AG), ARNm matur va contine 19 nucleotide suplimentare (≠ de multiplu de 3) producandu-se un decalaj al cadrului de lectura. Surprinzator, desi in 90% din cazuri este luata in considerare pozitia cu mutatia, raman 10% din ARNpm care vor citi corect a.i. un individ chiar homozigot pt aceasta mutatie, va avea un fenotip β+- talazemic, deoarece se poate detecta o cantitate redusa de β- globina.
Boala nu se evidentiaza la nastere, ci progresiv in cursul primului an de viata apare o anemie severa, urmare a scaderii Hb F si respectiv deficitului din ce in ce mai mare de β – globina.
Boala nu se evidentiaza la nastere, ci progresiv in cursul primului an de viata apare o anemie severa, urmare a scaderii Hb F si respectiv deficitului din ce in ce mai mare de β – globina.
Ca raspuns la aceasta anemie, maduva osoasa – in care hematiile sunt distruse, adica inainte ca ele sa ajunga in sange – este sediul unei eritropoieze care este intensa dar ineficienta. Ficatul si splina se maresc (hiperplazie);
Analizele de laborator arata o anemie hemolitica, hipocroma cu sideremie crescuta, poliglobulie si microcitoza
Fara tratament decesul survine inainte de varsta de 10 ani, cu alterarea starii generale, paloare, lipsa poftei de mancare, cu anemie severa si infectii grave.
Fara tratament decesul survine inainte de varsta de 10 ani, cu alterarea starii generale, paloare, lipsa poftei de mancare, cu anemie severa si infectii grave.
Complicatiile ce conduc la deces sunt: ciroza, insuficienta hepatica si cea cardiaca.
Cu tratament se poate atinge varsta adulta
Tratamentul conventional:
Tratamentul conventional:
Transfuzii (risc in timp, de acumulare a Fe ce se depune in diferite organe: inima, ficat, pancreas)
Deferoxamina (Desferal) – chelator al Fe, favorizeaza excretia urinara a acestuia
Tratamente posibile:
Grefa medulara (din 1981, dar nr. mic de pacienti gasesc donor corespunzator; procedura in sine este si ea riscanta)
Transplant de celule stem din cordonul ombilical
Tratamentul genic (speranta pt. viitor):
Tratamentul genic (speranta pt. viitor):
Transferul unei gene normale de β – globina in celulele stem, imature ale maduvei osoase, care sunt precursorii tuturor celorlalte celule sanguine.
O alta forma de terapie genica ar putea implica folosirea unor medicamente sau a altor metode de reactivare a genelor γ – globinei in vederea producerii de Hb F – ceea ce ar compensa deficitul de Hb A al pacientilor
