Introduction 2 I. Présentation de l’Institut Pasteur 3

SOMMAIRE

Introduction 2

I. Présentation de l’Institut Pasteur 3

A. Historique 3

B. L’institut Pasteur en quelques chiffres 4

1. Organisation générale de l’institut Pasteur 4

2. Recherche 4

3. Applications de la Recherche 6

4. Le Réseau International des Instituts Pasteur et Instituts associés 6

II. Problématique générale de l’unité de Bio-Systémique Modélisation Ingénierie 7

III. Réalisation, implémentation et test d’un modèle de processus biologique dans RoseRT 9

A. Objectif du stage 9

B. Concepts et Méthodes des systèmes temps-réels 11

1. Présentation du langage de modélisation unifié : UML pour RT 11

2. L’atelier de génie Logiciel Rose RT 13

C. Modèle biologique 21

D. Conception 22

IV. Modélisation et simulation du processus de contrôle de la mitose 24

A. Description générale 24

B. Implémentation 26

1. Lancement de la simulation 26

2. Création d’une protéine (cycline B) 28

3. Création d’un complexe (cycline B/cdk1) 29

4. Importation de protéines (à l’intérieur du complexe cycline B/cdk1) 31

5. Condition de formation d’un complexe (cycline B / cdk1/ wee1) 32

6. Phosphorylation de cdk1 par wee1 (changement d’état) 36

7. Destruction d’un complexe (Cycline B/cdk1/wee1) 37

8. Activation de protéines (Cak et des Polo) 37

9. L’activation de la cdk1 38

10. Inhibition par la p21 38

C. Exécution du modèle 38

V. Discussion 43

Conclusion et perspectives 45

Bibliographie 47

ANNEXES 50

Introduction

Ce stage de DESS s’est déroulé au sein de l’Institut Pasteur, à Paris, sous la responsabilité de Magali Roux-Rouquié, Directeur de recherche CNRS dans l’unité Structure Bio-Systémique – Modélisation Ingénierie, et en collaboration avec un autre stagiaire issu du DESS de compétences complémentaire en informatique d’Evry. Le but de ce stage était de développer un modèle de représentation et de simulation du cycle cellulaire à l’aide de la technologie UML – Real Time, qui est une extension du langage UML développé pour représenter les systèmes en temps réel. Nous avons pour cela utilisé le logiciel Rose RealTime de la société Rational Software. Le fruit de ce travail à fait l’objet d’un article présenté en annexe 2.
En effet, nous envisageons ici les systèmes biologiques comme des systèmes complexes. Ceux-ci modifient continuellement le couplage entre leurs composants et sont eux-mêmes modifiés en fonctionnant. Exprimé dans le paradigme systémique, ceci revient à décrire un système par la fonction de ses composants (c'est à dire pour un état du système, décrire les activités réalisées et les entités qui les réalisent), et leur évolution (décrire la chronique des changements d’état en réponse aux signaux de l’environnement). Pour ce faire, on doit disposer d’une notation adaptée à la description, à la conception et à l’implémentation des métamodèles conceptuels.
UML (Unified Modeling Language) permet une représentation graphique de la structure statique (diagrammes de classe) et du comportement dynamique (diagrammes de structure, diagrammes d’état-transition, etc…) d’un système. Ceci est particulièrement intéressant au vue de la complexité des systèmes biologiques.
Notre objectif est de développer un modèle basé sur un système biologique relativement simple et bien décrit qui nous permette de démontrer la pertinence de notre approche. Nous nous basons sur un phénomène bien connu dans la régulation du cycle cellulaire qui est celui de l’entrée en mitose. Il nous permet de modéliser plusieurs processus essentiels en biologie comme :

• 
  la création d’un complexe ou sa destruction,
  
• 
  la phosphorylation, l’auto régulation,
  
• 
  les phénomènes d’activation et d’inhibition.
  

Ceux-ci seront développés dans la partie relative au modèle biologique.

*

* *
Je vais maintenant vous présenter l'institut Pasteur et l'unité de Biosystémique dans laquelle s'est déroulé mon stage, puis mon travail dont j’ai articulé la description en trois parties :

1. 
   Concepts et méthode des systèmes temps-réel : UML pour RT et l’atelier de génie logiciel Rose-RT
   
2. 
   Modèle biologique : Motivations
   
3. 
   Modélisation et simulation du fonctionnement du complexe MPF dans Rose-RT.
   

Des annexes nous permettent de renseigner plus complètement certains points particuliers.

I.Présentation de l’Institut Pasteur

A.Historique

L'Institut Pasteur, fondé par décret du 4 juin 1887, est inauguré le 14 novembre 1888. Cette fondation privée, à but non lucratif, est reconnue d'utilité publique. Elle a été créé grâce au succès d'une souscription internationale, pour permettre à Louis Pasteur d'étendre la vaccination contre la rage, de développer l'étude des maladies infectieuses et de diffuser les connaissances scientifiques. Très rapidement des Pasteuriens vont essaimer à travers le monde, pour diffuser la vaccination contre la rage mais aussi la sérothérapie antidiphtérique, la vaccination contre la variole selon le principe de Jenner, et pour étudier les caractères particuliers de maladies exotiques et les soigner.

Dès la création de son institut, Pasteur réunit des scientifiques d'horizons divers. Les cinq premiers services ont alors à leur tête deux normaliens : Emile Duclaux (Microbie générale) et Charles Chamberland (Microbie appliquée à l'hygiène) ; un biologiste, Elie Metchnikoff (Microbie morphologique) ; et deux médecins, Joseph Grancher (Rage) et Emile Roux (Microbie technique). Un an après l'inauguration de l'Institut Pasteur, Roux mettra en place le premier enseignement de microbiologie jamais dispensé au monde, intitulé alors "Cours de Microbie technique". Très rapidement, des chercheurs vont parcourir le monde, pour appliquer et transmettre la "méthode pasteurienne" et pour étudier les caractères particuliers de maladies exotiques. On remarque que l'institut Pasteur se place dès sa création dans une optique de pluridisciplinarité et de collaboration.
Ainsi, parallèlement à l'essor de l'Institut Pasteur, se constituera le Réseau international des Instituts Pasteur et Instituts associés qui compte aujourd'hui quelque 20 établissements implantés sur les cinq continents.
L'Institut Pasteur fut l'un des berceaux de la Microbiologie, de l'Immunologie et de la Biologie moléculaire.
Depuis l'origine, les Pasteuriens ont apporté des contributions majeures dans les connaissances sur les structures et les fonctions du vivant, sur les agents infectieux et les maladies qu'ils provoquent. Leurs apports concerneront notamment la rage, la peste, la diphtérie, le tétanos, le typhus, la fièvre jaune, la tuberculose, la poliomyélite, ou encore l'hépatite B et le Sida. Des chercheurs s'illustreront par la découverte des anatoxines, du BCG, des sulfamides, des anti-histaminiques. D'autres joueront un rôle fondamental dans la naissance de la biologie moléculaire ainsi que dans celle du génie génétique.