Une nouvelle cible pour le traitement de la résistance à l’insuline chez les patients atteints de maladie rénale chronique

Une nouvelle cible pour le traitement de la résistance à l’insuline chez les patients atteints de maladie rénale chronique

L’insuffisance rénale chronique (IRC) se complique très souvent d’une insulino-résistance bien que les déterminants en demeurent mal compris. Les travaux d’une équipe du laboratoire CarMeN de Lyon (INSERM U1060, Université Lyon 1, INSA-Lyon) animée par le Pr. Denis Fouque et le Dr . Christophe Soulage, démontrent pour la première fois
que l’accumulation d’une toxine urémique le p-crésyl-sulfate, produite par le microbiote intestinal et normalement excrétée par les reins, pourrait contribuer au développement de l’insulino-résistance chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Ces travaux publiés dans la revue Journal of the American Society of Nephrology (Koppe et al, J am Soc Nephrol, 2013. 24(1): 88-99) montrent que chez la souris, comme sur des cellules musculaires en culture, le p-crésyl sulfate peut induire une insulino-résistance. En outre, le traitement de souris souffrant d’IRC avec un prébiotique, qui réduit la production intestinale et diminue les taux sanguins de p-crésyl-sulfate, prévient la résistance à l'insuline et les anomalies lipidiques associées à l’IRC. Ces travaux mettent en exergue les toxines urémiques comme de nouveaux acteurs des altérations métaboliques associées à l’IRC et permettent d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques pour mieux les prévenir.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est fréquemment associée à une résistance périphérique à l’insuline ce qui constitue un facteur de risque cardiovasculaire majeur chez ces patients. On ne sait néanmoins pas pourquoi les patients atteints de néphropathie chronique développent aussi souvent une résistance à l'insuline. La rétention excessive de certains composés organiques, normalement éliminés par voie rénale et excrétés dans l'urine, pourrait jouer un rôle. L’un de ces composés est le p-crésyl sulfate (PCS), une toxine produite par les bactéries intestinales par fermentation des protéines alimentaires. Du fait d’une très forte fixation aux protéines plasmatiques, le PCS est très mal éliminé par la plupart des techniques de dialyse et par conséquent il s’accumule chez les patients insuffisants rénaux terminaux.

L’équipe animée par Denis FOUQUE et Christophe SOULAGE a cherché à déterminer si l’accumulation de PCS contribuait à l'insulino-résistance associée à l’IRC. Les chercheurs ont constaté que l'administration chronique de PCS (pendant 4 semaines) à des souris ayant une fonction rénale normale déclenchait l’apparition d’une résistance à l'insuline, une perte de masse grasse, et une redistribution ectopique de lipides dans les muscles et le foie, imitant en cela les perturbations métaboliques associées à l'IRC. Les souris traitées avec du PCS présentent une disruption de la voie de signalisation de l’insuline dans le muscle squelettique liée à l’activation des kinases ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinases 1/2). Ces données ont été confirmées par des études in vitro dans lesquelles l'exposition de myotubes C2C12 à des concentrations de PCS similaires à celles observées chez patients IRC provoque l'activation directe des kinases ERK1/2 et des phosphorylations inhibitrices sur sérine de la protéine IRS-1.

En outre, le traitement de souris souffrant d'IRC avec un prébiotique¹ (Arabino-xylo-oligosaccharide, OptiFlor ®, Witaxos) qui réduit la production intestinale de PCS et diminue les taux sanguins de cette toxine, prévient la résistance à l'insuline et les anomalies lipidiques associées à l’insuffisance rénale.

Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le PCS contribue à l'insulino-résistance et que l’élimination du PCS pourrait aider à améliorer la santé des patients atteints de néphropathie chronique. La résistance à l'insuline étant un facteur de risque cardio-vasculaire important, de nouvelles approches thérapeutiques telle l’utilisation de prébiotiques, pourraient diminuer le PCS de façon plus importante que les stratégies actuellement disponibles, d'autant plus que cette toxine n'est quasiment pas éliminée par les techniques classiques de dialyse et séjourne donc à forte concentration chez les patients insuffisants rénaux terminaux.

Ces travaux mettent en exergue les toxines urémiques (dont ils existent plus de 90 représentants, voir http://www.uremic-toxins.org) comme de nouveaux acteurs des altérations métaboliques associées à l’IRC et permettent d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques pour mieux les prévenir.

Pour en savoir plus :
p-Cresyl Sulfate Promotes Insulin Resistance Associated with CKD.
Laetitia Koppe ^1,2, Nicolas J.Pillon ¹, Roxane E. Vella ¹, Marine L. Croze ¹, Caroline C. Pelletier ^1,2, Stéphane Chambert ³, Ziad Massy ⁴, Griet Glorieux ⁵, Raymond Vanholder ⁵, Yann Dugenet ⁶, Hédi A. Soula ¹, Denis Fouque ^1,2, Christophe O. Soulage ¹.

¹Université de Lyon, INSA de Lyon, CarMeN, INSERM U1060, Univ Lyon-1, F-69621, Villeurbanne, France   

²Hospices Civils de Lyon, Department of Nephrology, Hôpital E Herriot, Lyon, F-69003, France.

³ ICBMS, UMR 5246 CNRS; Université de Lyon; Université Lyon 1; INSA-Lyon ; CPE-Lyon, Bât. Curien, 43 bd du 11 novembre 1918, F-69622 Villeurbanne, France

⁴INSERM U-1088, University of Picardie Jules Vernes, Divisions of Clinical Pharmacology and Nephrology, Amiens University Hospital, F-80054 Amiens, France.

⁵Nephrology Section, Department of Internal Medicine, University Hospital, 9000 Ghent, Belgium

⁶ Witaxos DF3 SAS/BioActor b.v. BioPartner Center, 6229 EV Maastricht, The Netherlands .
Journal of the American Society of Nephrology. 2013. 24(1): 88-99

Contacts chercheurs:
Christophe SOULAGE

INSERM U1060 - Cardio-Métabolisme, diabétologie et Nutrition ( CarMeN)

INSA-Lyon

IMBL

11 avenue Jean Capelle

69 621 VILLEURBANNE cedex

Tel: [phone]

Fax: [phone]

[e-mail]
Denis FOUQUE

INSERM U1060 - Cardio-Métabolisme, diabétologie et Nutrition ( CarMeN)

Département de Néphrologie

Hôpital E.Herriot

69437 LYON Cedex 03

France

Tel : [phone]

Fax : [phone]

[e-mail]
Site web : http://carmen.univ-lyon1.fr

1^ Les prébiotiques sont des fibres alimentaires (i.e. des oligosaccharides ou des polysaccharides à courte chaîne qui échappent à la digestion dans l’intestin grêle) qui favorisent la croissance d’un nombre restreint de souches bactériennes bénéfiques (bifidobactéries, lactobacilles,…) dans le côlon.