Anovulasyon

Anovulasyon

• Anovulasyon

• Obezite

• İnsülin direnci

• Tip II DM

• Metabolik bozukluklar

• Kanser

PKOS’da anovulasyon patofizyolojisi

• PKOS’da anovulasyon patofizyolojisi

• PKOS’da ovulasyon indüksiyon riskler

• PKOS’da ovulasyon indüksiyonu

• Oral ajanlar
• CC
• Aromataz inhibitörleri
• Yardımcı tedaviler(Metformin, glukokortikoidler)
• Gonadotropin tedavisi (CC rezistan )
• Monofoliküler gelişim fizyolojisi
• Gonadotropin protokol ve doz seçimi
• Gonadotropin seçimi

Endokrin: hipotalamo–pituiter–over aks

• Endokrin: hipotalamo–pituiter–over aks

• Estrojen sekresyonuna rağmen LH surge olamaması
• Pubertede maturasyon olmaması (Pozitif feedback bozuk)
• Ektopik steroid hormon etkileşimleri (adrenal androgen ve progestogen) (örn : Congenital Adrenal Hyperplasia)

• Follikül maturasyonunun disfonksiyonu

• Küçük antral folliküllerde LH reseptör oluşumunda defekt
• Folliküllerin ovulatuar maturasyon için son seçimindeki kritik noktada relatif FSH eksikliği

• Follikül rüptürünün olamaması

• Yetersiz LH surge

SERM (Tamoksifen, raloksifen benzeri). Oral yoldan kullanılan zayıf estrojenik etkili bir ilaçtır.

• SERM (Tamoksifen, raloksifen benzeri). Oral yoldan kullanılan zayıf estrojenik etkili bir ilaçtır.

• Agonist/antagonist etki gösterir. Net etki antagonistiktir.

• Estrojen reseptörlerine bağlanır: reseptörlere haftalarca bağlı kalır ve yeniden doldurulmayı engelleyerek reseptör sayısını azaltır.

• Ovulasyon indüksiyon etki mekanizması

• Gerçek estrojen sinyallerinde yalancı düşme
• GnRH sekresyonu aktivasyonu
• GnRH üzerinden ve doğrudan pitüitere etkiyle FSH ve LH’da yükselme
• Uterus, serviks ve vajene antiestrojen etki

Sonuçlar:

• Sonuçlar:

• % 80 ovulasyon elde edilir

• % 40 gebelik elde edilir.(Ovulatuar siklus başına % 25 gebelik)

• Hastaların % 50’si 50 mg ile gebe kalır.
• % 20-25 100 mg ile gebe kalır
• %10’u 150 mg ile gebe kalır

• Yüksek ovulasyon orana rağmen düşük gebelik oranları endometrial ve servikal mukusa olan muhtemel olumsuz etkiye bağlı.

• % 10 çoğul gebelik

• Abortus oranlarını arttırmaz, Teratojenik etkisi yoktur

• Komplikasyonlar:

• Vazomotor semptomlar
• Abdominal distansiyon
• Bulantı kusma
• Görme bozuklukları
• Başağrısı

Etki mekanizması:

• Etki mekanizması:

• Androjenlerden estrojene dönüşümü engelleyerek estrojen sentezini baskılar

• Hipotalamusta estrojenin negatif feedback etkisini geçici olarak kaldırır ve FSH salgısını arttırır

Gebelik oranları benzer

• Gebelik oranları benzer

• Ovulasyon, multipl gebelik oranları benzer

• Letrozol ile daha az matur folikül

Son meta-analiz letrrozolün klinik gebelik ve canlı doğum oranları açısından daha iyi olduğunu göstersede

• Son meta-analiz letrrozolün klinik gebelik ve canlı doğum oranları açısından daha iyi olduğunu göstersede

• Sonuçlar kanıt kalitesi açısından düşük

• Örnek: Canlı doğum hızı belirtilen çalışmalar letrozol’ün başarılı olduğu çalışmalar

Adrenal steroidlerin supresyonu

• Adrenal steroidlerin supresyonu

• DHEA-S
• 17-OH Progesteron

• FSH seviyelerinde artış ile folikül gelişiminin hızlanması

• Yüksek pulsatil LH seviyelerinin düşürülmesi

Çalışmalar heterojen

• Çalışmalar heterojen

• Bazı çalışmalarda DHEA yüksek olan bazılarında normal hastalar alınmış
• Dexamethasone dozları farklı

• CC’a dexamethasone eklenmesi ovulasyon ve klinik gebelik oranlarını arttırır

• ASRM ve ESHRE tarafından CC rezistan hastalarda önerilmemekte

• FSH / ovarian drilling

Step-up protokol

• Step-up protokol

• Konvansiyonel step-up
• Standart
• Intermediate
• Low-dose step-up

• Step-down protokol

Başlama dozu 150 IU/gün FSH,

• Başlama dozu 150 IU/gün FSH,

• Eşik FSH değerinin çok üstünde FSH seviyeleri
• Uzun FSH penceresi oluşturur.
• Multifoliküler gelişim

• Komplikasyon oranı yüksek:

• Çoğul gebelik % 36
• OHSS % 14
• Fauser BCJM,1993

Prospective, comparative, assessor-blind, multicentre çalışma

• Prospective, comparative, assessor-blind, multicentre çalışma

• CC rezistan normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II)

• Low dose step-up protokol

• Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon)
• Başlangıç dozu 75 IU 14 gün / haftalık artış 37.5 IU

• Hasta sayısı (n) 109

• Ovulasyon hızı (%) 69.5

• Kümulatif ovulasyon hızı (%) 95

• 18 mm> folikül sayısı (ort±SD) 1.1±1.1

• Siklus iptal (%) 14.3

• Kümulatif gebelik (%) 27

• İkiz gebelik (%) 6.25

• OHSS (%) 7.6

• Coellingh Bennink HJT, Fertil Steril 1998

Prospective, observational, non-comparative, open, multicentre çalışma.

• Prospective, observational, non-comparative, open, multicentre çalışma.

• Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II)

• Low dose step-up protokol

• Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon)
• Başlangıç dozu 50 IU / haftalık artış

• Siklus sayısı (n) 945

• Kümulatif ovulasyon hızı (%) 84

• Monofolliküler gelişim (%) 61.3

• Siklus iptal (%) 13.5

• Siklus başına gebelik (%) 14.4

• Kümulatif gebelik (%) 53.1

• İkiz gebelik (%) 5.9

• OHSS (hafif) (%) 6.8

• Calaf Alsina J, BJOG. 2003

Low dose step-up

• Low dose step-up

• Başlangıç dozu 50 IU/gün Puregon

• 14 güne kadar folliküler takip

• Sonraki doz artışı 25 IU

• Max doz 100 IU

Step-up Step-down P

• Step-up Step-down P

• protokol protokol

• 85 siklus 72 siklus

• Tedavi süresi (gün) 15.2±7 9.7±3.1 <0.001

• Total rec FSH doz (IU) 951 ±586 967 ±458 NS

• Monofol gelişim (%) 68.2 32 <0.0001

• Multifol gelişim(>3)(%) 4.7 36 <0.0001

• hCG uygulama (%) 84.6 61.8 <0.001

• OHSS (%) 2.25 11 <0.001

• Cevapsız (%) 11.8 8.33 NS

• Gebelik/siklus (%) 18.7 15.8 NS

Tedavi öncesi hipokalorik diet ve egzersiz ile kilo kaybı önemli

• Tedavi öncesi hipokalorik diet ve egzersiz ile kilo kaybı önemli

• CC birincil tedavi ajanı

• Letrozol ile CC nin başarı oranları arasında fark yok

• CC rezistan hastalarda glukokortikoidlerin etkisi olabilir

• CC rezistan hastalarda önerilen diğer tedavi seçenekleri gonadotropin ile OI ve ovaryen diatermi

• Gonadotropin tedavisinde low dose step up protokol çoğul gebelik ve OHSS’nin önlenmesinde en kritik gonaadotropin protokolü Saf FSH uygun gonadotropin (üriner/Rec fark yok)