Introduction 2 I. Présentation de l’Institut Pasteur 3

C.Exécution du modèle

L’environnement de développement Rose RT nous permet d’exécuter le modèle que nous avons réalisé. Cela permet de vérifier s’il se comporte comme nous l’avons prévu et de visualiser en temps réel l’évolution de la simulation. Pour cela, il faut généré le code correspondant au modèle, le compiler et enfin lancer l’exécution. Dans ce but, la première étape consiste à créer un composant (Figure 22), appelé ici « cellule », dans « Component view », auquel on spécifiera le type de compilateur utilisé et la capsule englobant le système que l’on souhaite étudier. C’est grâce à ce composant que l’on peut générer et compiler le code du modèle. Lors de la seconde étape, on doit créer un « processor » dans « Deployement view ». On affectera à ce processeur les composants que l’on veut exécuter afin d’obtenir les instances exécutables du modèle. Cette instance donne accès au module d’exécution appelé Run Time System.

Figure 22 : Création du composant et du processus nécessaire à la compilation et à l’exécution du modèle

Lorsque le run time system est lancé (Figure 23) le modèle est prêt à être exécuté et une fenêtre de contrôle (Figure 23 à gauche) nous permet de lancer la simulation, de la stopper, de faire une pause ou de la relancer. Sous ces boutons de commande, une arborescence nous permet d’observer la cellule et les éléments qui la composent. Les « probes » vont nous permettre d’injecter des messages sur des ports terminaux particuliers. On pourra ainsi commander le début de la transcription de cycline B, l’activation des protéines polo et cak, ou bien perturber le système en injectant un signal d’erreur au niveau de l’ADN, entraîne la synthèse de l’inhibiteur p21. La figure 23 comporte un « probe » placé sur le port « end_error_dna » qui nous permet d’injecter le signal du levé de l’inhibition.

La partie de droite de la figure 23 permet de suivre l’évolution de la simulation. Ici, par exemple, on voit le diagramme de structure de la cellule. La simulation a démarré mais on n’a pas encore injecté le signal de départ (transcription de cycline B). On peut remarquer que les protéines qui ont été créées dynamiquement dès le début de la simulation ne sont plus hachurées mais sont encadrées par un trait noir, contrairement à la p21.
En bas, une fenêtre peut nous permettre de suivre l’évolution des valeurs des attributs que nous intéressent.


Commande de la simulation

Probe

Fenêtre du suivi

de la simulation

Fenêtre du suivi des valeurs des attributs

Figure 23 : Le Run Time System de Rational Rose RealTime.
Les capsules qui n’ont pas encore été créées dynamiquement sont identifiables dans la fenêtre de gauche sous les boutons de commande, par une croix rouge qui précède leur nom. Dès qu’une capsule est créée, la croix disparaît.
Par exemple, dans la figure 24, la cdk1 est la seule capsule qui ait été créée, elle n’est plus hachurée dans le diagramme de structure et il n’y a plus de croix dans la fenêtre de gauche.

Figure : 24 : Liste des capsules (présentes ou non), et leur représentation dans le diagramme de structure.
On peut également suivre la simulation à partir du diagramme de structure d’un complexe. La figure 25 montre les diagrammes de structure de deux complexes cycline B / cdk1.


Figure 25 : Représentation d’une importation, A : capsules non importées, B capsules importées.

• 
  Le complexe A n’a pas encore été créé, les deux protéines qui le composent n’ont donc pas encore été importées à l’intérieur de sa structure. Les capsules représentant ces protéines sont toujours colorées en gris foncé.
  
• 
  Le complexe B, par contre, est formé et ses deux protéines importées. Elles sont teintées en gris clair et encadrées d’un trait noir.
  

La figure 26 montre les diagrammes d’état de deux cdk1, complexées avec une cycline B, dans deux états différents. L’état dans lequel se trouve la capsule est identifiable par un cadre noir qui l’entoure.

• 
  La cdk1 A est non phosphorylée
  
• 
  La cdk1 B est phosphorylée par wee1.
  

La fenêtre DOS nous montre aussi les affichages qui permettent de suivre les différentes étapes de l’exécution. Ici cdk1 phosphorylée par wee1.

Cdk1 A

Cdk1 B

Figure 26 : Les états parallèles des différentes cdk1.
La figure 27 nous présente une fenêtre de « trace » qui permet de visualiser les messages qui s’échangent entre des capsules sélectionnées. A partir de cette fenêtre on peut générer un diagramme de séquence qui nous représente graphiquement les messages échangés et les états des capsules.


Figure 27 : Fenêtre de trace et diagramme de structure.

V.Discussion

Une caractéristique essentielle des objets, tant dans le monde réel (ici, la biologie) que pour leur représentation informatique, c’est leur caractère dynamique : ils peuvent être créés et détruits dynamiquement. Un objet est caractérisé par un état ; en réponse aux sollicitations qu’il reçoit, un objet possède la capacité d’effectuer certaines actions dont l’effet peut modifier son état interne ou requérir l’exécution d’autres actions par d’autres objets. Ainsi, un objet informatique qui représente un « vrai » objet du monde réel pourra réaliser des actions correspondant à chacune des actions du monde réel. La réalisation de logiciels pour décrire et simuler le comportement de systèmes complexes ouvre des perspectives pour le traitement des données de la biologie post-génomique.

En tout premier lieu, il est nécessaire de s’attacher à une description rigoureuse du domaine d’intérêt et les spécifications formelles sont la contrepartie dans le système informatique de ce que le logiciel doit faire ; ils sera ensuite possible de vérifier le bon fonctionnement (simulation) de ces spécifications. Pour ce faire, on doit disposer d’un langage de modélisation qui prenne en compte divers problèmes de modélisation, notamment (1) la standardisation car l’unification et l’acceptabilité sont des buts recherchés pour faciliter la communication ; (2) néanmoins adaptable car .les domaines d’application sont divers et variés et peuvent évoluer facilement sans avoir à remettre en question le standard.

Nous avons retenu en première analyse UML et ses extension pour le temps réel car il répond à ces critères tout en offrant des mécanismes d’extensibilité qui permettent justement de le faire évoluer de manière contrôlée en l’adaptant à divers contextes d’utilisation.

Parmi les différents points d’intérêt que nous avons constaté, nous mentionnerons tout particulièrement :
L’aspect modulaire, qui correspond bien aux méthodes de traitement des systèmes complexes. Dans notre exemple, nous avons traité différents processus très complexes (transcription, traduction, réplication de l’ADN, etc.) comme des boîtes noires sans préjudice du fonctionnement de l’ensemble. Ces différents sous-systèmes pourront être traités ultérieurement, en fonction des disponibilités et des moyens, suivant les mêmes principes.
la création dynamique d’objets, propriété essentielle pour la modélisation des systèmes biologiques dont le fonctionnement est assuré par une succession de complexes qui se font et se défont entre les « objets ». Cette propriété est traitée par Rose RealTime mais absente d’autres outils tel Esterel qui impose que tous les objets soient créés lors du lancement du programme.
la propriété d’émergence, propriété définitoire de la notion de système. Une définition mnémonique décrit l’émergence comme la propriété selon laquelle « le tout est plus que la somme des parties » ; autrement dit, le tout a un comportement différent de la somme de ses composants. Dans Rose RealTime, le comportement du complexe (la capsule englobante) est différent du comportement de ses composants pris individuellement (les capsules englobées).

les contraintes sont une autre propriété des systèmes car elles limitent l’espace des états et définissent le comportement des objets. Le langage de spécification des contraintes sur les objets (OCL) d’UML permet de colliger les contraintes sur les entités biologiques pour décrire leur comportement dans un processus particulier et ainsi décrire des bibliothèques de contraintes et leur comportement associé.
Le comportement déterministe mis en œuvre dans notre modèle pourrait toutefois être élargi à un comportement stochastique par, notamment, l’introduction de capsules génératrices de « bruit » qui simuleront la survenue d’évènements aléatoires.
la simulation avec l’outil RQA-RT (Rational Quality Architect-Real Time) permet en fixant un état final de prédire quels sont les scénarios qui y conduisent et d’identifier ainsi les évènements à redouter en réalisant des traces complètes de ces scénarios (signal d’erreur lorsqu’une propriété n’est pas respectée). Dans le cadre du stage, nous n’avons pas eu la possibilité de tester RQA-RT qui sera examiné ultérieurement.

Conclusion et perspectives

Ce stage effectué dans l’unité de Structure Bio-Systémique - Modélisation Ingénierie de l’Institut Pasteur est tout à fait complémentaire à la formation reçue cette année au DESS Informatique des Systèmes Complexes Biologiques. En effet, il m’a permis de découvrir une autre facette des systèmes complexes biologiques et de la bioinformatique et d’élargir ainsi le champ de mes compétences.

Mon premier travail a porté sur la partie biologique. Il a consisté à effectuer des recherches bibliographiques afin d’étoffer et de mettre à jour mes connaissances sur le modèle étudié.
Dans le cadre d’un projet pluridisciplinaire ARC-INRIA (Calculs de Processus et Biologie des Réseaux Moléculaires), dont les membres sont en majorité des logiciens et des mathématiciens, j’ai participé à plusieurs réunions et groupes de travail. Au cours de ceux-ci, nous leur avons présenté le déroulement des principales étapes du cycle du cycle cellulaire et les principaux concepts d’interactions protéiques. Ces échanges m’ont permis d’appréhender une approche de la biologie d’un autre point de vue, non plus simplement comme biologiste mais avec l’œil des informaticiens qui tentaient de la formaliser et de la modéliser.
Avant de nous lancer dans la réalisation de notre projet et après avoir bien déterminé le modèle biologique sur lequel nous voulions travailler, nous avons établit des prototypes à l’aide de Nasser Kettani, Directeur du Marketing chez Rational Software et de Camille Rosenthal-Sabroux (Université paris dauphine). Cette première étape de modélisation nous a permis de mettre en évidence les principales difficultés que nous allions rencontrer dans la représentation dynamique d’un modèle biologique. Celle-ci doit tenir compte des trois paramètres essentiels à la compréhension du fonctionnement du vivant : le temps, l'espace et la forme, qui sont aussi les fondements du paradigme systémique.
La principale activité du début de notre stage fut donc de réfléchir sur la manière de représenter le vivant à l’aide des théories informatiques, notamment en ce qui concerne les interactions protéiques et les transformations biologiques (phosphorylations…), mais également sur les carences en connaissance de certains phénomènes.
Ces prototypes nous ont permis d’avoir une vision globale sur le travail que nous allions réaliser et sur les buts à atteindre.
Un stage de formation de quatre jours chez Rational Software dont le thème était « Développement des logiciels temps réel avec UML et Rational Rose RealTime » nous à permis de maîtriser le logiciel et d’acquérir quelques bases de modélisation temps réel. A partir de ces connaissances, nous avons réussi à réaliser le modèle prévu en tenant compte des contraintes liées au langage de programmation et à la cohérence avec le modèle biologique.
A partir de ce modèle, certains outils spécifiques à Rose RealTime nous permettent de tester des scénarios à l’aide de diagrammes de séquences. On prépare un scénario sous forme d’un diagramme de séquence, le scénario testé est comparé au diagramme de séquence obtenu à partir du déroulement de la simulation. Ces tests pourraient nous permettent de corriger et d’améliorer le modèle en fonction de l’avancée des recherches biologiques.

Cependant, le modèle pourrait être amélioré en prenant plus en compte ces contraintes de localisation, de temps et de forme dont nous avons parlé. Pour cela il suffirait d’ajouter les attributs spécifiques à celles-ci sur lesquels on pourrait également poser des conditions. Par exemple, pour les interactions protéiques, des attributs, représentant les séquences d’ADN, seraient vérifiés avant de créer un complexe. On pourrait alors introduire des erreurs dans les séquences pour bloquer la formation d’un complexe et lancer des processus d’inhibition.

La simulation permettra de suivre le fonctionnement de multiples processus biologiques (voies métaboliques, signalisation, divers modules fonctionnels dont le cycle cellulaire, etc.) qui auront été spécifiés à l'étape précédente. La prédiction des comportements sera rendue possible avec, notamment, la recherche des " chemins " conduisant à la vérification d'hypothèses ou de propriétés nouvelles (par exemple, développement d'un état pathologique).
Ce stage m’a permis d’utiliser les connaissances biologiques acquises durant ma formation initiale et de mettre en pratique certains enseignements dispensés pendant l'année (UML, programmation). Il m’a également permis de me familiariser avec la vie professionnelle et de travailler au sein d’une équipe dans un univers totalement pluridisciplinaire. Les rencontres avec des personnes d’horizons différents sont très enrichissantes et permettent de remettre en question régulièrement notre façon de voir les choses et ainsi de ne pas rester enfermer dans notre spécialité.

Bibliographie

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Support de cours :
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Sites Web :

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Contenant l’article de Kohn et ses cartes d’interactions moléculaires.

ANNEXES