Partea a ii-a

CAPITOLUL 5
FORME FARMACEUTICE MICROETEROGENE

5.1. Soluţii coloidale

5.1.1. Generalităţi

A. Definiţie

Soluţiile coloidale sunt sisteme disperse formate din unităţi cinetice mult mai mari decât moleculele fazei dispersante şi anume de 10^-7 – 10^-9m. Soluţiile coloidale sunt dispersii solide în lichide. Acest tip de sisteme disperse sunt întâlnite în diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: soluţii perfuzabile, picături pentru nas etc. Chiar efectul terapeutic al unor substanţe medicamentoase depinde de starea coloidală. De exemplu: Protargolul, Colargolul au acţiune antiseptică mai mare decât sărurile ionice de argint. Sulful coloidal este mai activ decât sulful brut pulverizat.

B. Proprietăţi ale coloizilor. În continuare vor fi prezentate principalele proprietăţi ale coloizilor:

- coloizii au viteză de difuziune mică

- coloizii nu trec prin membrane semipermeabile;

- dispersiile coloidale sunt în funcţie de gradul de diluţie: limpezi, opalescente sau tulburi;

- coloizii sunt vizibili la microscopul electronic sub forma unor puncte luminoase care execută mişcări foarte rapide în toate sensurile (mişcări browniene);

- în ceea ce priveşte proprietăţile cinetic-moleculare la sistemele coloidale mişcarea termică este mai lentă, pe când sedimentarea datorită gravitaţiei este mai mare;

- în cele mai multe cazuri coloizii au sarcină electrică fiind înconjuraţi de un strat de ioni cu semn opus sarcinii coloidului. Datorită încărcării electrice ei se pot separa prin electroforeză;

- vâscozitatea diferă în funcţie de natura coloizilor şi anume: la coloizii liofobi vâscozitatea şi tensiunea superficială diferă puţin de cea a mediului de dispersie; iar la coloizii liofili vâscozitatea şi tensiunea superficială este mult diferită de a mediului de dispersie;

- la coloizi dizolvarea este lentă. De aceea dizolvarea se face prin diferite metode (iniţial o îmbibare şi apoi dizolvare şi hidratare completă). Se pot aplica diferite modalităţi de dizolvare:

- „per descensum”;

- îmbibare cu apă rece şi dizolvare la cald (guma arabică);

- îmbibare cu apă caldă şi dizolvare la rece (metilceluloza).

C. Clasificarea coloizilor

Coloizii se clasifică în funcţie de afinitatea faţă de mediul de dispersie şi anume:

- coloizi liofobi;

- coloizi liofili.

C₁. Coloizi liofobi

La sistemele coloidale liofobe particulele dispersate nu au afinitate faţă de dispersant (nu se dizolvă) ci sunt menţinute dispersate în anumite condiţii.

C_1.1. Metode de obţinere a sistemelor coloidale liofobe. Coloizii liofobi se pot obţine prin:

a. prin dispersie. Metoda constă în pulverizarea substanţei până la dimensiuni coloidale. Dispersarea poate fi realizată în următoarele moduri:

a₁) pe cale mecanică (în mori coloidale);

a₂) pe cale electrică – obţinerea unor hidrosoluri de metale Ag, Au). Obţinerea hidrosolurilor se realizează prin introducerea a 2 electrozi într-o soluţie a sării metalului respectiv, când în jurul electrozilor se formează o soluţie coloidală;

a₃) cu ultrasunete – când substanţa este dispersată datorită vibraţiilor produse de ultrasunete.

b. şi prin condensare. Utilizând această metodă particulele dispersate la nivel molecular sau ionic sunt precipitate utilizând metode chimice producându-se agregate coloidale sau prin condensare fizică, metoda constând în schimbarea concentraţiei solventului provocându-se astfel precipitarea în stare coloidală a substanţei dizolvate.

C_1.2. Proprietăţile caracteristice ale coloizilor liofobi. Coloizii liofobi au următoarele proprietăţi:

- nu au tendinţă de solvatare;

- prin eliminarea solventului suferă transformări ireversibile;

- stabilitate redusă motiv pentru care în practica farmaceutică se utilizează un coloid protector;

- vâscozitate redusă;

- tensiunea superficială diferă puţin de cea a dispersantului;

- stabilitate redusă;

- sensibili faţă de electroliţi.

C_1.3. Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe

Datorită încărcării electrice particulele coloidale dispersate în mediu apos dispun de un potenţial manifestat prin energie cinetică. Această energie cinetică superioară forţei gravitaţionale asigură stabilitatea soluţiei coloidale.

Potenţialul se manifestă datorită respingerii reciproce a particulelor încărcate cu aceeaşi sarcină. Când potenţialul scade (în timp) apropiindu-se de punctul zero începe flocularea. Stabilitatea soluţiilor de coloizi liofobi este redusă comparativ cu soluţiile moleculare. Sarcina particulelor coloidale se datorează disocierii în ioni a moleculelor de coloizi liofobi, când ioni de un anumit semn rămân fixaţi pe suprafaţa particulei. În jurul acestor ioni rămân ioni de semn opus în stratul de lichid de la suprafaţa particulei. Formarea stratului dublu de ioni aseamănă unităţile cinetice cu un condensator. Din stratul de antiioni numai o parte se găsesc faţă în faţă cu ioni adsorbiţi pe particulă, cealaltă parte a antiionilor se găseşte răspândită într-un strat cu o grosime de peste 10 ori mai mare decât grosimea primului strat de antiioni. Acest strat de ioni foarte rarefiat este numit strat difuz. În stratul difuz densitatea ionilor scade pe măsura îndepărtării de particule. Din diferenţa dintre numărul total de ioni care formează potenţialul particulei şi numărul de ioni din stratul aderent rezultă potenţialul electrocinetic (potenţial notat cu zeta „Z”). Sarcina particulelor poate fi influenţată de modul de preparare a soluţiei de coloid liofob. Astfel, dacă iodura de argint se obţine din azotat de argint şi iodură de potasiu, particula va avea sarcină negativă sau pozitivă în funcţie de ionul prezent în exces şi anume:

- dacă în soluţia de azotat de argint se picură soluţia de iodură de potasiu pe suprafaţa iodurii de Argint se vor absorbii ionii de argint rezultând particule cu sarcina pozitivă (A);

- dacă în soluţia de iodură de potasiu se adaugă în picături soluţia de azotat de argint, ionii de iodură vor fi absorbiţi pe iodura de argint rezultând particule încărcate negativ (B). Modelul de aranjare spaţială a ionului respectiv este prezentat în figura 5.1.:

Figura 5.1. Sarcina electrică a particulelor coloidale de iodură de argint
în funcţie de tehnica de obţinere
(după Sipos, Emese, CIurba Adriana, Tehnologie farmaceutică pentru asistenţi de farmacie, 2003)

Pentru a mări stabilitatea soluţiilor de coloizi liofobi se adaugă un coloid liofil care funcţionează atât ca agent dispersant cât şi pentru mărirea stabilităţii (coloid protector). În practica farmaceutică se utilizează diferite substanţe medicamentoase ca. Protargol, Colargol care conţin coloid în exces cu rol stabilizant după prepararea soluţiei coloidale.

Datorită încărcării electrice a coloizilor liofobi o importanţă deosebită trebuie acordată formulării preparatelor care conţin astfel de coloizi pentru a nu fi neutralizată încărcătura particulelor cu diferiţi electroliţi. Din acest motiv soluţiile coloidale (atât injectabile, colire etc.) nu se izotonizează.

Exemple de coloizi liofobi utilizaţi în practica farmaceutică:

- Argentum colloidale (Colargol) – F.R. X – cu un conţinut de 70% Ag coloidal şi 30% albumină având rol de coloid protector;

- Argentum vitelinicum (Argyrol) – F.R. X – conţine 20% Ag coloidal asociat cu vitelină (fosfoproteină din gălbenuşul de ou);

- Agenti proteinas (Protargol) – F.R. X – cu un conţinut de 8% Ag coloidal obţinut prin tratarea unei soluţii de AgNO₃ cu o soluţie de proteină;

- Sulf coloidal care se obţine din soluţia de polisulfură cu acid clorhidric.

C₂. Coloizi liofili

C_2.1. Proprietăţi ale coloizilor liofili. Coloizii liofili prezintă următoarele proprietăţi:

- faza dispersată este în general formată din molecule cu masa relativă mare;

- dispersantul solvatează coloidul factor esenţial pentru stabilitatea soluţiei coloidale;

- stabilitate mai mare decât la soluţiile coloidale liofobe;

- dispersie spontană;

- stabilitate mai mare faţă de electroliţi;

- vâscozitatea soluţiilor coloizilor liofili este mult mai mare decât a solventului;

- tensiunea superficială a soluţiilor coloidale (mai ales în cazul coloizilor micelari) este mult mai mică decât a solventului.

C_2.2. Clasificare. Coloizii liofili se clasifică în două grupe distincte:

a. coloizi micelari (sau de asociaţie);

b. coloizi macromoleculari.

a. Coloizii micelari (amfifili sau de asociaţie). Coloizii micelari sunt substanţe cu dimensiuni mai mici decât dimensiunile caracteristice domeniului coloidal (10^-7 – 10^-9 m) însă datorită structurii moleculei (caracter amfifil) au afinitate atât faţă de ulei cât şi faţă de apă. Datorită caracterului amfifil în mediu lichid se asociază spontan rezultând micele de dimensiuni coloidale. Micelele pot fi de formă sferică, lamelară sau tubulară, aceasta în funcţie de concentraţia de tensid şi de structura moleculară.

Dintre substanţele din această categorie utilizate în practica farmaceutică amintim următoarele tipuri:

a₁. Agenţi tensioactivi. Aceste substanţei au proprietatea de a scădea tensiunea superficială chiar la concentraţii mici. Datorită structurii moleculare se orientează cu partea hidrofilă spre apă iar cu cea lipofilă spre partea uleioasă. La o anumită concentraţie numită C.M.C. (Concentraţie Micelară Critică) începe formarea micelelor. Agenţii tensioactivi sunt utilizaţi cu rol de emulgatori pentru realizarea diferitelor forme farmaceutice (emulsii, suspensii, unguente).

a₂. Coloranţi sintetici. Majoritatea coloranţilor utilizaţi în scop terapeutic şi pentru investigaţii se dizolvă coloidal formând micele. Din punct de vedere structural se utilizează două tipuri de coloranţi:

- coloranţi cu caracter acid (anionici): fluoresceină, indigocarmină)

- şi coloranţi cu caracter bazic (cationici): albastru de metil, pioctanină, rivanol.

Izotonizarea soluţiilor coloidale (injecţiile de indigocarmin) nu se realizează cu electroliţi ci cu glucoză solubilă.

b. Coloizii macromoleculari

b₁. Generalităţi. Coloizii macromoleculari sunt substanţe formate din molecule uriaşe, având cel puţin 1.000 atomi cu greutatea moleculară de peste 10⁴. Aceste macromolecule pot avea diferite forme (sferice, filiformă, lamelară). Solubilitatea într-un solvent a acestor substanţe depinde de structura moleculei. Stabilitatea este realizată atât de stratul solvatat cât şi de o anumită sarcină electrică. Prin neutralizarea sarcinii electrice a acestor macromolecule începe flocularea. Flocularea se poate produce şi în cazul amestecării hidrosolului cu un coloid mai puternic hidrofil care ii distruge coloidului mai puţin hidrofil stratul de solvatare, fenomenul fiind numit coacervare. Pe lângă floculare la macromoleculele filiforme se poate produce şi gelificarea.

Agenţii care produc floculare sunt:

- ionii metalelor bi şi trivalente (Al³⁺, Mg²⁺, Ca²⁺) sau diferiţi anioni ca : SO₄^2-, CO^-, Br^-.

De interes pentru practica farmaceutică sunt soluţiile coloidale formate din macromolecule filiforme oficializate sub denumirea de „Mucilagii”:

Mucilagiile sunt preparate farmaceutice lichide, vâscoase şi pot fi utilizate în practica farmaceutică sau în scop terapeutic în următoarele situaţii:

- ca preparate antidiareice;

- cu acţiune emolientă (uz extern);

- corectori de gust;

- agenţi de vâscozitate;

- aglutinanţi;

- baze de unguente, geluri.

Mucilagiile pot fi invadate de microorganisme, ceea ce impune adăugarea de conservanţi, pe lângă o ambalare corespunzătoare (în vase bine închise şi la loc răcoros).

Conservanţii utilizaţi sunt: acid sorbic 0,1%, acid benzoic 0,1% etc.
b₂. Mucilagii cu coloizi macromoleculari oficinale în F.R. X
1. Mucilago Carboxymethylcellulosi Natrici 2%

Mucilag de carboximetilceluloză sodică 2%
Preparare

Carboxymethylcellulosum natricum 2 g

Alcoholum 10g

Methylis parahydroxybenzoas 75mg

Propylis parahydroxybenzoas 25mg

Aqua destillata q.s.ad 100g

Carboximetilceluloza sodică se aduce în porţiuni mici, sub agitare, peste 80 g apă încălzită la 60-70⁰C şi se continuă agitarea până la dispersarea completă a substanţei după care se adaugă alcoolul în care s-au dizolvat p-hidroxibenzoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de n-propil, apoi se completează cu apă până la 100 g şi se agită până la omogenizare evitând încorporarea aerului.

Mucilagul se prezintă sub formă de soluţie coloidală vâscoasă, limpede cel mult opalescentă, incolor sau slab gălbui, fără miros cu gust mucilaginos şi se conservă în recipiente bine închise la 8-15⁰C.

2. Mucilago Gummi Arabici 30%

Mucilag de gumă arabică 30%
Preparare

Gummi arabicum 30g

Methylis parahydroxybenzoas 75mg

Propylis parahydroxybenzoas 25mg

Aqua distillata q.s.ad 100g
p-Hidroxibenzoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolvă, prin încălzire, în 68 g apă; după răcire se completează cu acelaşi solvent la 70 g. Guma arabică, spălată în prealabil, repede, cu apă, până când apa trece limpede, se introduce într-un săculeţ de tifon. Acesta se cufundă în vasul în care se află soluţia de parahidroxibenzoaţi. După dizolvare se filtrează prin flanelă şi se repartizează în recipiente de cel mult 100 ml, care se închid şi se ţin în baia de apă timp de 1 oră.

Mucilagul se prezintă sub formă de lichid uşor opalescent, vâscos, gălbui, fără miros cu gust fad, mucilaginos şi se conservă în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferit de lumină la loc răcoros.

3. Mucilago Methyilcellulosi 2%

Mucilag de metilceluloză 2%
Preparare

Methylcellulosum 2g

Glycerolum 10g

Methylis parahydroxybenzoas 75mg

Propylis parahydroxybenzoas 25mg

Aqua distillata q.s.ad 100g

p-Hidroxibenzoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de propil se dizolvă, prin încălzire, la aproximativ 80-90⁰C, în 80 g apă. Metilceluloza se aduce în porţiuni mici sub agitare peste soluţia caldă şi se continuă agitarea timp de 10 minute. Dispersia obţinută se răceşte pe baia de gheaţă timp de 40 minute. Se adaugă glicerolul, se completează cu apă la 100 g şi se agită până la omogenizare, evitând încorporarea aerului.

Mucilagul se prezintă sub formă de soluţie coloidală vâscoasă, transparentă sau uşor opalescentă, incolor sau slab gălbui, fără miros, cu gust mucilaginos şi se conservă în recipiente bine închise.

4. Mucilago Tragacanthae 2,5%

Mucilag de tragacanta 2,5%
Preparare

Tragacantha (VI) 2,5g

Glycerolum 5g

Alcoholum 5g

Methylis parahydroxybenzoas 75mg

Propylis parahydroxybenzoas 25mg

Aqua distillata q.s.ad 100g
p-Hidroxibenzoatul de metil şi p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolvă, prin încălzire, în 85 ml apă; după răcire se completează cu acelaşi solvent la 87,5 g. Pulberea de tragacanta se triturează cu amestecul de glicerol (R) şi alcool (R). După omogenizare se adaugă, dintr-o dată, soluţia de parahidroxibenzoaţi încălzită la 50-60⁰C şi se agită energic. Se răceşte, se completează cu apă la 100 g, se filtrează prin tifon şi se repartizează în recipiente de cel mult 100 ml, bine închise.

Mucilagul se prezintă sub formă de soluţie coloidală vâscoasă, slab opalescentă, fără miros, cu gust dulce, reacţie slab acidă şi se conservă în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferit de lumină şi la loc răcoros.