Partea a ii-a

5.4. Suspensii. Suspensiones (F.R. X)

5.4.1. Generalităţi

A. Definiţie. Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substanţe active insolubile, suspendate într-un mediu de dispersie lichid şi destinate administrării interne sau externe. Din punct de vedere fizico-chimic suspensiile sunt dispersii de particule solide în:

- mediu lichid (suspensii lichide);

- în mediu solid (exemplu: supozitoare);

- în mediu gazos (aerosoli pulverulenţi, fumul);

- sau având ca fază dispersă o bază de unguent (paste).

B. Avantaje. Formularea substanţelor insolubile sub formă de suspensii prezintă următoarele avantaje:

- mascarea gustului neplăcut al unor medicamente;

- modificarea vitezei de absorbţie (preparate cu acţiune modificată, de exemplu, suspensii injectabile);

- asigurarea stabilităţii chimice la substanţe unde derivaţii solubili prezintă stabilitate redusă.

C. Dezavantaje:

- instabilitate mare (cea mai instabilă formă farmaceutică);

- uneori inexactitate la dozare datorită sedimentării rapide.

D. Clasificare. Suspensiile se pot clasifica după mai multe criterii:

D₁. După calea de administrare:

- suspensii uz intern;

- suspensii uz extern;

- suspensii uz parenteral.

D₂. După raportul fazelor:

- suspensii diluate;

- suspensii concentrate.

D₃. După natura mediului de dispersie:

- suspensii apoase;

- suspensii uleioase.

D₄. După modul de preparare:

- suspensii obţinute prin dispersare;

- suspensii obţinute prin condensare.

D₅. După modul de formulare:

- suspensii magistrale;

- suspensii tipizate.

5.4.2. Formularea suspensiilor

A. Părţi componente ale suspensiilor

Suspensiile sunt formate din următoarele componente:

- substanţa insolubilă suspendată reprezentând faza internă;

- mediul de dispersie sau faza dispersantă (externă);

- agentul de suspendare (auxiliari).

B. Stabilitatea suspensiilor

F.R. X precizează că suspensiile pot sedimenta în timp dar după o agitare de 1-2 minute trebuie să se redisperseze iar omogenitatea să fie menţinută pe durata administrării. Spre deosebire de emulsii, suspensiile sedimentează foarte rapid. Dintre exigenţele calitative prevăzute la suspensii menţionăm următoarele:

- să aibă stabilitate cât mai ridicată;

- sedimentul să fie redispersabil.

C. Factorii care influenţează stabilitatea suspensiilor

Stabilitatea suspensiilor depinde de următorii factori:

- dimensiunile particulelor fazei disperse;

- vâscozitatea mediului de dispersie;

- concentraţia fazei disperse;

- forma particulelor dispersate;

- proprietăţile fizico-chimice a fazei dispersate (liofilie, liofobie etc.).

D. Tipuri de suspensii

În funcţie de modul de preparare avem două feluri de suspensii:

- suspensii defloculate;

- suspensii floculate.

D₁. Suspensii defloculate. Sunt caracterizate printr-o dispersare individuală a particulelor utilizând agenţi de suspensie care asigură umectarea fazei interne, reducerea tensiunii superficiale şi conferirea unei sarcini electrice individuale a particulelor. În acest tip de suspensii particulele fiind dispersate individual acestea sedimentează cu o viteză proporţională cu masa lor. Sedimentarea este mai lentă dar sedimentul rezultat devine compact volumul sedimentului este mai mic şi greu redispersabil, de cele mai multe ori cimentat. Datorită acestei comportări un astfel de tip de suspensii se poate prefera când suspensiile preparate sunt rezultat al unei formulări magistrale care sunt în general preparate la nevoie şi utilizate imediat după obţinere.

D₂. Suspensii floculate. La acest tip de suspensii faza dispersată nu este formată din particule individuale ci din aglomerări de particule numite „flocoane”. Spre deosebire de suspensiile defloculate, suspensiile floculate sedimentează rapid, dar sedimentul format este uşor redispersabil. Flocularea se produce atunci când forţa de atracţie dintre particule depăşeşte forţa respingerii electrostatice. Volumul sedimentului format permite evaluarea gradului de floculare a suspensiei (cu cât volumul este mai mare cu atât suspensia are un grad de floculare mai ridicat şi este mai acceptabilă). Pentru obţinerea suspensiilor floculate se utilizează următoarele metode:

a) Flocularea cu electroliţi. Utilizând această metodă se neutralizează parţial sarcina particulelor individuale cu ajutorul unor electroliţi facilitându-se astfel agregarea (flocularea).

b) Flocularea cu ajutorul agenţilor tensioactivi. Se realizează prin utilizarea substanţelor tensioactive în concentraţii mici dar capabile să producă flocularea;

c) Flocularea cu ajutorul agenţilor de vâscozitate. Agenţii de vâscozitate acoperă particulele cu un strat de solvent care conţine o substanţă macromoleculară, între lanţurile căreia se realizează punţi de legătură contribuind astfel la agregarea particulelor individuale.

În figura 5.11. va fi prezentată diferenţa între o suspensie floculată şi defloculată în ceea ce priveşte diferiţi parametrii caracteristici suspensiilor.

Figura 5.11. Diferenţele dintre o suspensie defloculată şi o suspensie floculată
(după Stănescu V., Tehnică farmaceutică, 1983)

E. Agenţi de suspensie. F.R. VIII precizează că la suspensii cu un conţinut de 80% substanţe insolubile nu se mai folosesc agenţi de suspensie. Agenţii de suspensie au rolul:

- de a mări liofilia particulelor solide suspendate;

- de a favoriza dispersarea;

- de a micşora viteza de sedimentare;

- şi de a favoriza redispersarea sedimentului.

În tehnologia farmaceutică se utilizează următoarele tipuri de agenţi de suspendare:

E₁. Agenţi umectanţi: sunt auxiliari de importanţă deosebită mai ales când pulberea suspendată este hidrofobă (sulfamide, sulf, camfor etc.) şi nu este umectată de apă datorită tensiunii superficiale foarte mare de la interfaţa lichid-solid.

Particulele substanţelor hidrofobe nu pot fi umectate datorită faptului că la suprafaţa acestora este adsorbit un strat subţire de aer ceea ce determină o densitate scăzută a pulberii respective. Pentru umectare se utilizează substanţe amfifile care datorită structurii moleculare se adsorb la suprafaţa particulelor orientându-se cu partea hidrofilă spre apă iar cu partea hidrofobă spre pulbere eliminându-se aerul adsorbit la suprafaţă, densitatea particulelor respective devenind mai mare şi astfel eliminându-se fenomenul de flotare.

Ca agenţi umectanţi se utilizează tenside, ca de exemplu: laurilsulfat de natriu, polisorbaţi în concentraţii de 0,1-0,5%. Îndepărtarea aerului adsorbit la suprafaţa particulelor se mai poate realiza şi prin triturarea energică şi îndelungată a pulberii respective cu alcool, glicerină sau alţi agenţi de vâscozitate.

E₂. Agenţi dispersanţi. Aceşti auxiliari reduc forţa de coeziune dintre particule prin încărcarea particulelor respective cu sarcini electrice de acelaşi semn. În această categorie pot fi incluşi următorii auxiliari: substanţe tensioactive, electroliţi anorganici (fosfat de sodiu 1%, sulfat de sodiu 1%), electroliţi organici (citrat de sodiu 0,5%, tartrat acid de potasiu până la 5% etc.).

E₃. Agenţi stabilizanţi (agenţi de vâscozitate) sunt auxiliari care acţionează prin mărirea vâscozităţii mediului de dispersie împiedicând sedimentarea cât şi prin formarea unei pelicule liofile în jurul particulelor solubile dispersate. Din această categorie de auxiliari amintim:

- mucilagiile de gumă arabică, tragacanta, alginat de sodiu, metilceluloză, carboximetilceluloză sodică etc.;

- pulberi anorganice: bentonită, aerosil etc.

Pentru suspensiile uleioase ca agent de vâscozitate se poate utiliza: ceara, monostearat de glicerină în concentraţii cuprinse între 1-3%.

5.4.3. Prepararea suspensiilor

Conform F.R. X suspensiile se prepară în următorul mod:

Pulberile insolubile se aduc la gradul de dispersie dorit în funcţie de modul de administrare şi scopul terapeutic urmărit. După o pulverizare adecvată faza internă se dispersează în faza externă completându-se cu faza continuă până la masa prevăzută (m/m). Pentru obţinerea suspensiilor se pot utiliza diferiţi auxiliari: agenţi de suspensie, edulcoranţi, aromatizanţi, coloranţi, conservanţi sau diferiţi corectori de gust şi miros. Pentru prepararea suspensiilor care conţin substanţe puternic active şi substanţe toxice masa de pulbere suspendată în flacon nu trebuie să depăşească doza maximă pentru 24 de ore (pentru evitarea fenomenelor toxice datorate supradozării). Suspensiile care vor fi aplicate pe plăgi, pielea sugarului sau pe arsuri se prepară şi se conservă în condiţii care să asigure sterilitatea produsului.

Pentru prepararea suspensiilor se folosesc două metode mai importante:

A. Prepararea prin dispersare (oficinală în F.R. X). Conform acestei metode substanţele active sunt aduse la gradul de dispersie corespunzător după care se dispersează în faza externă (faza lichidă). Pentru dispersarea substanţelor active insolubile se pot utiliza metode mai simple ca: pulverizarea cu ajutorul mojarului şi pistilului sau metode mai complexe utilizând diferite aparate (mixere acţionate electric, aparate cu ultrasunete etc.).

B. Prepararea prin condensare. Este mai puţin utilizată în practica farmaceutică decât metoda anterioară şi presupune precipitarea unei substanţe solubile într-un anumit mediu urmată de suspendarea precipitatului format.

În prima metodă se porneşte de la un grad de dispersie mai mare iar prin pulverizare faza internă este adusă la un grad de dispersie avansat. În această metodă se porneşte de la un grad de dispersie foarte avansat (molecule, atomi) iar prin precipitare rezultă un grad de dispersie mai mic.

Această metodă este utilizată pentru obţinerea unor preparate retard (de exemplu: obţinerea suspensiilor injectabile de insulină) sau pentru rezolvarea unor incompatibilităţi farmaceutice, de exemplu: în prescripţiile în care luminalul natric este prescris alături de Papaverină hidroclorică în soluţie apoasă. Pentru rezolvarea incompatibilităţii, Papaverina hidroclorică se precipită cu o cantitatea mică de bicarbonat de sodiu iar precipitatul format este suspendat, în suspensia respectivă dizolvându-se fără probleme fenobarbitaul sodic.

5.4.4. Caractere şi control. Conservare

A. Caractere şi control. F.R. X prevede controlul următorilor parametrii la suspensii:

a) Aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene după agitare, având culoarea, mirosul şi gustul caracteristic componentelor;

b) Mărimea particulelor: acest parametru se determină prin examinare microscopică a unei mase din preparat care conţine 10 mg substanţă activă suspendată. Suspensia care se va examina se etalează pe o lamelă microscopică citindu-se la microscop dimensiunea particulelor respective. În urma citirii se consideră corespunzătoare suspensiile la care 90% din particulele examinate au un diametru mai mic decât 50 µm iar 10% din particule pot să aibă un diametru de cel mult 180 µm.

c) Masa totală pe recipient: se determină prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit următoarele abateri procentuale:
Tabel 5.3.

Masa declarată pe recipient	Abatere admisă
Până la 25 g	± 5%
25 g până la 50 g	± 3%

d) Stabilitatea. Suspensiile pot sedimenta în timp dar după o agitare de 1-2 minute trebuie să se redisperseze şi să-şi menţină omogenitatea pe durata administrării.

e) Identificarea se va face conform componentelor din monografia respectivă;

f) Dozarea. Se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă fiind admise abaterile prevăzute în tabelul 5.4. dacă monografia nu prevede altfel.

Tabel 5.4.

Conţinutul declarat de substanţă activă (%)	Abatere admisă
Până la 0,1%	± 7,5%
0,1% până la 0,5%	± 5%
0,5% şi mai mult de 0,5%	± 3%

B. Ambalare şi conservare. Suspensiile se ambalează în flacoane de capacitate mare bine închise cu menţiunea pe etichetă „A se agita înainte de întrebuinţare”. Pentru a împiedica înmulţirea microorganismelor este recomandată utilizarea unor conservanţi adecvaţi.

Exemple de suspensii neoficinale
1. Mixtura agitanda
Preparare

Mentholum gmma 0,50

Alcoholum gta 5,00

Zinci oxydum gta 15,00

Glycerolum gta 15,00

Talcum gta 15,00

Aqua destillata q.s. ad gta 100,00
Mentolul se triturează cu câteva picături de alcool, după care se adaugă oxidul de zinc şi se triturează până la omogenizare. În continuare se adaugă talcul continuând de asemenea cu omogenizarea. După obţinerea unui amestec omogen de pulberi se adaugă treptat amestecul de solvenţi (glicerină + apă + alcool) până la cantitatea prevăzută după care se ambalează în recipiente de aproximativ 100 ml etichetându-se „uz extern” şi cu eticheta adiţională „A se agita înainte de întrebuinţare”.