Predgovor

---

Oznaka: 0098034

RAZVOJ I PRIMJENA MODELA U KEMIJI I BIOINFORMATICI

DEVELOPMENT AND APPLICATION OF MODELS IN CHEMISTRY AND BIOINFORMATICS
Voditelj projekta: dr. sc. Nenad Trinajstić

Tel. ++385 1 4680 095   e-mail: [e-mail]

Suradnici
Bono Lučić, doktor kem. znanosti, znanstveni suradnik
Sonja Nikolić, doktorica kem. znanosti, viša znanstvena suradnica
Nenad Trinajstić, doktor kem. znanosti, znanstveni savjetnik u mirovini, zaslužni znanstvenik

Vanjski suradnici
Dragan Amić, doktor kem. znanosti, izvanredni profesor, Poljoprivredni fakultet, Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku, Osijek
Ivan Bašic, doktor kem. znanosti, znanstveni suradnik, PLIVA d.d., Zagreb
Karoly Heberger, doktor kem. znanosti, Kémiai Kutatóközpont Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, Mađarska
Istvan Lukovits, doktor kem. znanosti, Kémiai Kutatóközpont Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, Mađarska
Iva Marija Tolić-Nørrelykke, doktorica biol. znanosti, znanstvena suradnica, Max-Planck-Institut, Dresden, Njemačka
Ante Miličević, dipl. ing. kemije, asistent, Institut za medicinska istraživanja i medicinu rada, Zagreb
Damir Nadramija, magistar fiz. znanosti, PLIVA d.d., Zagreb

Program rada i rezultati na projektu:

Istraživana je konstrukcija grafičkih matrica pomoću izabranih skupova podgrafova i zamjenom podgrafova numeričkim invarijantama grafa. Uporabom tog postupka poboljšano je modeliranje odnosa strukture i svojstava. Razrađen je računalni postupak za dobivanje željenih numeričkih dvostrukih invarijanti grafičke matrice. Istraživan je postupak za prebrojavanje staza i šetnji u acikličkim strukturama. Razvijen je računalni postupak za dobivanje skupine (ansambla) linearnih i nelinearnih multivarijatnih regresijskih modela te je primijenjen u modeliranju aktivnosti biološki važnih molekula. Ansambl modela uključuje podskup najboljih pojedinačnih modela koji su temeljeni na polinomnom razvoju početnih parametara/deskriptora, i daje bolje rezultate u predviđanju nego pojedinačni modeli. Mjereno je polje vučnih sila u ljudskim glatkim mišićnim stanicama kako bi se razjasnio odnos između mehaničkih sila koje stvara stanica i oblika stanice. Dobiveni rezultati pokazuju da široke i prostrane stanice stvaraju veće naprezanje na vlak nego tanke stanice, što upućuje na to da je stanično skupljanje upravljano staničnom prostranošću. Načinjen je i pregledni rad koji se odnosi na razvoj i primjenu računalnih postupaka u bioinformatici.

Research programme and results:

Construction of graphical matrices via selected sets of subgraphs and the replacement of subgraphs by numbers representing graph invariants have been analysed, and their use in modeling properties of molecules was improved. Computational procedure for obtaining desired double invariants from the graphical matrix in the numerical form was presented. Method for enumeration of paths and walks in acyclic structures was studied. Computational procedure for generation of ensemble of linear and nonlinear multivariate regression models was developed and applied in modeling activity of bioactive molecules. Ensemble models involve top single models based on multivariate polynomials of initial features/descriptors, and show better results in prediction than single models. Traction fields of single human airway smooth muscle cells were measured in order to explore the association between cell-generated mechanical forces and the cell morphology. Obtained results show that wide and well-spread cells exerted larger traction than slim cells, and suggest that cell contractility is controlled by cell spreading. A review related to development and application of computational methods in bioinformatics was performed.

---

Oznaka: 0098035

STRUKTURNA I BIOLOŠKA ISTRAŽIVANJA NOVIH KOMPLEKSNIH SPOJEVA

STRUCTURAL AND BIOLOGICAL INVESTIGATION OF NEW COMPLEX COMPOUNDS
Voditeljica projekta: dr. sc. Ljerka Božić

Tel. ++385 1 4571217   e-mail: [e-mail]

Suradnici
Ljerka Božić, doktorica kem. znanosti, znanstvena savjetnica
Manda Ćurić, doktorica kem. znanosti, znanstvena suradnica
Dejan Plavšić, doktor kem. znanosti, znanstveni savjetnik od 21.7.2005. (na projektu do 21.7.2005.)

Tehnički suradnici
Lidija Prežec, peračica suđa (25% radnog vremena)

Vanjski suradnici
Erik De Clercq, doktor med. znanosti, Rega Instituut, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgija (konzultant)
Ariella Furlani, doktorica biol. znanosti, Università degli Studi di Trieste, Trst, Italija (konzultantica)
Ljiljana Paša-Tolić, doktorica kem. znanosti, Pacific National Laboratory, Richland, WA, SAD (konzultantica)

Program rada i rezultati na projektu:

Istraživanja u okviru projekta obuhvaćaju kompleksne spojeve od biološke i farmakološke važnosti, te one s katalitičkim djelovanjem. Provedena istraživanja obuhvaćaju: sintezu organskih liganada koji sadrže N i O donorne atome (derivati azobenzena i aminofosfonskih kiselina te različiti makrociklički i heterociklički spojevi); sintezu njihovih kompleksa s alkalijskim i prijelaznim metalima te protonskih i amonijevih kompleksa; određivanje kemijskih, strukturnih i bioloških svojstava novih spojeva; ispitivanje mehanizma reakcija kompleksiranja i stabilnosti kompleksa u otopini, krutom i plinovitom stanju. Posebna pozornost usmjerena je na istraživanje spojeva s antitumorskom aktivnošću kao što su kompleksni spojevi paladija(II) i platine(II) s esterima aminofosfonskih kiselina te na istraživanje ciklopaladiranih kompleksa azobenzenskih derivata interesantnih zbog svoje moguće primjene u organskoj sintezi, fotokemiji, katalizi i razvoju novih materijala. U istraživanju su primjenjene različite spektroskopske metode (IR, UV/Vis, ¹H, ¹³C i ³¹P NMR, FAB i ESI spektri masa), rendgenska strukturna analiza, termička, magnetska i konduktometrijska mjerenja te kvantno-kemijski računi. Biološka svojstva organskih liganada i kompleksa ispitivana su određivanjem njihove in vitro antitumorske i in vitro antivirusne aktivnosti na različitim staničnim kulturama ljudskog i životinjskog podrijetla.

Pripravljeni su i karakterizirani neutralni i ionski halogenidni kompleksni spojevi platine(II) te acetatni kompleksi paladija(II) s esterima kinolilmetilfosfonskih kiselina. Niz kompleksa pokazalo je značajno antitumorsko djelovanje in vitro. Razmatrana je biološka aktivnost pojedinih vrsta kompleksa u ovisnosti o njihovim fizičko-kemijskim i strukturnim svojstvima.

Sintetitizirana je nova vrsta dvostruko ciklopaladiranih kompleksa azobenzena i 4-aminoazobenzena u kojima su molekule otapala (dimetilformamida ili dimetilsulfoksida) vezane na paladij preko atoma kisika u trans položaju prema Pd-C vezi. Eksperimentalni strukturni rezultati dobiveni na osnovi ¹H, ¹³C NMR te kemijske i kristalne strukturne analize racionalizirani su kvantno-kemijskim računima. Vrlo jednostavna sinteza s visokim iskorištenjem dvostrukopaladiranih azobenzena, te prisutnost dvije labilne molekule otapala koje se mogu lako izmijeniti s drugim dušikovim ligandima, čini ove komplekse idealnim građevnim blokovima za dizajniranje organometalnih polimera i metalomezogena (spojeva sa svojstvima tekućih kristala).

Ispitivane su reakcije petnaesteročlanog dioksa-diaza makrocikla i niza natrijevih soli NaX (X = pikrat, ClO₄, BF₄, PF₆, SCN i BPh₄) u metanolu. Istraživanja su pokazala da ne dolazi do stvaranja natrijevih kompleksa već nastaju soli s protoniranim makrocikličkim ligandom. Odnos makrocikla i protona ovisi o anionu natrijeve soli i određuje položaj protona unutar ili izvan makrocikličke šupljine. Sustav vodikovih veza koji stabilizira smještaj protona u tim spojevima studiran je pomoću rendgenske strukturne analize i spektroskopskih mjerenja. Reakcije transfera vodika od velike su važnosti u kemiji i biologiji, gdje imaju vrlo važnu ulogu npr. kod neutralizacije kiselina-baza, fotosinteze, nekih enzimatskih reakcija i sl.

Provedena su istraživanja na konstrukciji invarijanata za karakteriziranje proteomskih mapa i predložena je nova 2-D grafička reprezentacija DNK, koja ne samo da omogućuje vizualnu komparaciju DNK sekvenci već i njihovo numeričko karakteriziranje.

Dio istraživanja u okviru projekta ostvaruje se u suradnji s više laboratorija našeg Instituta, te kroz suradnju s više znanstvenih institucija u inozemstvu.

Research programme and results:

The research programme of the project comprises investigations of the novel complex compounds of biological and pharmacological importance as well as those with catalytic activity. The investigations include: synthesis of organic ligands with N and O donor atoms (derivatives of azobenzene, aminophosphonic acids, various macrocyclic and heterocyclic compounds); synthesis of their complex compounds with alkali and transition metal ions as well as ammonium and proton complexes; determination of the chemical, structural and biological properties of these compounds and studying the mechanism of complexation reactions and stability of complexes in solution, gas and solid phase. Special attention was focused on compounds with potential antitumor activity such as palladium(II) and platinum(II) complexes with esters of aminophosphonic acids as well as on cyclopalladated complexes of azobenzene derivatives with potential application in organic synthesis, photochemistry, catalysis and design of new materials. Various spectroscopic methods (IR, UV/Vis, ¹H, ¹³C, and ³¹P NMR, FAB and ESI MS), X-ray structure analysis,  thermal, magnetic and conductometric measurements and quantum-chemical calculations were applied for these investigations. The biological properties of organic ligands and their complexes were examined by evaluation of their in vitro antitumor and antiviral activity on different assay systems including human and animal tumor cell lines. The new neutral and ionic platinum(II) halide complexes and palladium(II) acetate complexes were synthesized and characterized. Some of them were found to posses high antitumor activity in vitro. The influence of physicochemical and structural properties of various types of complexes on their antitumor activity was discussed.

A new class of doubly cyclopalladated complexes of azobenzene and 4-aminoazobenzene with solvent molecules dimethylformamide or dimethyl sulfoxide bounded to palladium through oxygen atoms and oriented trans to carbon, was prepared and characterized by chemical, ¹H and ¹³C NMR and crystal structure analyses. The experimental structures were rationalized by quantum-chemical calculations. A simple synthesis of doubly ortho-palladated azobenzenes together with the vast diversity of available aromatic N-donor ligands opens the way for study of the new class of doubly palladated compounds. The presence of two easily replaceable solvent ligands makes these complexes the ideal building blocks for designing organometallic polymers and metallomesogens.

Reactions of 15-membered dioxa-diaza macrocycle and various sodium salts NaX (X=ClO₄, BF₄, PF₆, SCN and BPh₄) in methanol yielded the protonated ligand salts and not the sodium complexes. The proton-to-ligand ratio and the mode of ligand protonation depend on the sodium salt employed. The hydrogen bond network, which stabilizes the binding site of the proton either inside or outside of the macrocyclic cavity, was investigated by crystallographic and spectroscopic analysis. The proton transfer reaction is of great importance in chemistry and biology. It plays fundamental role in numerous processes including acid-base neutralization, photosynthesis, enzyme reactions, etc.

It was investigated a new approach to the construction of invariants for characterization of proteome maps and it was proposed a novel 2-D graphical representation of DNA, which enables not only a visual comparison of DNA sequences, but also leads to their numerical characterization.

A part of investigations in the frame of the project was carried out in cooperation with some groups from the Ruđer Bošković Institute and some international scientific institutions.