La 600 de ani de la prima descriere (Lydwina of Schieden)
si la aprox 1 secol si jumatate de la definirea sa stiintifica (Charcot LM, 1868) ne aflam inca dezarmati in fata acestei maladii invalidante si necrutatoare - SM
Odata cu aprofundarea intelegerii heterogenitatii fiziopatologiei SM si tintele terapiei au devenit mai selective adresindu-se
- componentelor cascadei inflamatorii,
- promovarii remielinizarii si
- neuroprotectiei.
Aceste terapii vizeaza
- bariera hematoencefalica
- disfunctia imuna sistemica
- inflamatia locala si neurodegenerarea, bazindu-se pe diferite algoritme a unei terapii secventiale sau escaladante, cu imunomodulatori sau imunosupresoare, derivind partial din medicina bazata pe evidente si partial din consensuri de experti
Terapiile curent aprobate in SM incep standard cu imunomodulatoarele:
interferon (inhiba migratia limfocitelor in SNC, antiinflamator)
glatiramer acetate (determina schimbarea fenotipului celulelor T1 helper din proinflamatorii in celule antiinflamatorii T2)
pacientii care nu raspund la unul dintre aceste medicamente fiind tratati cu imunosupresoare:
Dar toate aceste medicamente nu sunt intotdeauna efective ca monoterapie
Strategii terapeutice de viitor in SM:
Strategii terapeutice de viitor in SM:
- noi agenti ce vor avea o eficacitate sporita; - clase noi (sau existente) de agenti terapeutici care se pot
combina si care sa prezinte un efect aditiv sau sinergic;
- abordare multimodala.
Kanvar et al, au demonstrat in 2004 ca o abordare multimodala a bolii care sa:
inhibe cascada inflamatorie si /sau simultan
sa protejeze neuronii si oligodendrocitele de leziuni, poate efectiv sa atenueze procesul de demielinizare chiar in stadiile avansate ale SM, limitarea procesului lezional permitind autorepararea axonala.
(Lassmann et al., 2001)
Kanwar JR et al, 2004, Simultaneous neuroprotection and blockade of inflammation reverses autoimmune encephalomyelitis, Brain, Vol. 127, No. 6, 1313-1331,
CINE ? Esecului monoterapiei. Necesitatea abordarii multimodale a bolii !!!
CIND ?
Decizia de utilizare a unei terapii combinate trebuie sa fie relativ precoce si sa nu astepte invalidarea pacientului.
(Jeffery DJ, 2004)
Decizia terapeutica trebuie sa se ghideze dupa o balanta eficienta intre eficacitate si siguranta odata cu informarea corecta a pacientului
In selectarea medicatiei folosit in terapia combinata trebuie sa avem in vedere ca :
2. fiecare medicament sa aiba un excelent profil de siguranta;
3. combinatia sa nu creieze toxicitati suplimentare;
Stuart WH., Vermersch P, Concomitant therapy for multiple sclerosis, Neurology, 2004;63:S28-S34
CARE SUNT COMBINATIILE PROPUSE
Testate o multitudine de combinatii; nu exista inca date suficiente pentru a ghida decizia clinico-terapeutica.
Posibila eroare in folosirea unei combinatii, in absenta unor studii de eficienta si siguranta: agentul care este adaugat sa nu aiba nici un efect sau sa antagonizeze efectul medicamentului initial.
1. Imunomodulatoare intre ele: IFN + GA
2 . Imunosupresoare intre ele: Mitoxantrone +Metilprednisolon
In asociere insa, mecanismele de actiune ale celor 2 se pot
contracara reciproc:
GA determina proliferarea unei populatii de celule T GA-specifice si transformarea lor in celule T helper tip 2,
iar IFN prin actiunea sa antiproliferativa poate inhiba acest efect si chiar migrarea celulelor T –GA specifice in SNC prin scaderea permeabilitatii BHE.
Studiile lui Dhib-Jalbut si colab., pe linii celulare, au aratat ca interferonul nu afecteaza generarea de celule T GA reactive.
Deci, terapia combinata nu scade eficacitatea GA, desi studiile in vitro, per ansamblu, sunt contradictorii.
Dhib-Jalbut S, Chen M, Henschel K, Ford D, Costello K, Panitch H ,Effect of combined IFNbeta-1a and glatiramer acetate therapy on GA-specific T-cell responses in multiple sclerosis, Mult Scler 2002 Dec; 8(6):485-91
Studii clinice, de mica amploare sugereaza insa rezultate incurajatoare:
25 pacienti cu SMRR, Lublin et al constata ca adaugarea zilnica de GA la terapia cu Avonex, a determinat la 12 luni:
- o reducere a numarului mediu de leziuni MRI active
- fara a influienta scorurile EDSS sau rata recaderilor.
(Lublin F. et al, 2002)
Combination Therapy Trial To Treat Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (CombiRX)
In USA si Canada, un numar estimat de 1000 pacienti cu SMRR in 80 centre ce nu au primit GA sau Avonex, vor fi tratati 36 de saptamini
pentru a testa efectul (rata recaderilor) combinarii a 2 terapii initiale aprobate individual in SMRR.
Trialul este unic printre trialurile controlate placebo, in sensul ca nici unul dintre participanti nu va primi doar placebo singur ci vor primi macar unul dintre medicamente (50 % IFN+GA, 25% IFN+placebo, 25% GA+ placebo).
Daca in ceea ce priveste efectul clinic al asocierii celor 2 medicamente, in spatierea recaderilor, exista opinii favorabile, nu se cunoaste inca efectul lor asupra neurodegenerarii.
Este demonstrat faptul ca diminuarea reactiei inflamatorii din SM nu opreste in mod obligatoriu neurodegenerarea axonala si apoptoza neuronala.
Pe linga efectul lor imunomodulator dovedit cele 2 substante prin mecanisme complexe, humorale si celulare, au probat si efecte neurobiologice.
In timp ce GA stimuleaza secretia de BDNF de catre limfocitele GA sensitive, IFN- stimuleaza secretia de catre celulele endoteliale a NGF (Mayer K, 2006).
Sunt necesare studii viitoare pentru a argumenta statistic acest rationament.
Mayer K, Kuhnert AV, Effects of Glatiramer Acetate and Interferon-ß on Neurodegeneration in a Model of Multiple Sclerosis A Comparative Study, American Journal of Pathology. 2006;169:1353-1364
Mitoxantrone +Metilprednisolon
Mitoxantrone, agent antineoplazic (inhibitor de topoisomeraza care deregleaza sinteza si repararea AND-ului) si imunomodulator, mecanism prin care se pare ca actioneaza in SM.
Inca din deceniul trecut Edan et al. au studiat 42 pacienti cu SM foarte activa ce au primit fie 20 mg iv lunar de Mitoxantrone +1 g de Metilpred. 1 g lunar iv sau Metilpred. singur timp de 6 luni. Rezultatele au aratat:
- mai putine leziuni MRI noi la primul grup;
- o scadere a scorului EDSS, in medie de 1 pct intre lunile 2-6;
- reducerea numarului de recaderi (7 versus 31).
(Edan G et al, 1997) Rezultate reconfirmate recent de catre Scott si colab,:
- asocierea Mitoxantronei 20 mg cu Metilprednisolonul 1 g in administrare lunara iv a fost mai eficace decit MP singur in prevenirea aparitiei de noi leziuni MRI captatoare la pacientii cu SMRR foarte active sau cu SPMS. La 6 luni 90% dintre pacientii tratati in asociatie nu au prezentat leziuni noi comparative cu 31 % MP in monoterapie.
(Scott LJ, 2004)
Imunomodulatoare cu imunosupresoare
IFN + Mitoxantrone
10 pacienti cu SMRR ce au primit IFNß1b (Betaseron) timp de 6 luni dar tot cu agravare clinica au primit complementar Mitoxantrone lunar si apoi la 3 luni (12 mg/m2 – 5 mg/m2). Rata recaderilor a scazut cu 74% iar numarul de leziuni active noi cu 81%.
(Jeffery DR et al, 2002)
Asocierea IFN + Mitoxantrone a fost studiata timp de 12 luni si in varianta terapiei de inductie la 45 de pacienti cu agravare clinica aflati sub tratament cu IFN ce au primit aditional Mitoxantrona (lunar) 6 luni si au fost apoi urmariti inca 6 luni. Rata recaderilor a scazut cu 92% si s-a obtinut o imbunatatirea scorului EDSS cu 20%.
(Le Page et al., 2003)
Glatiramer acetat + Mitoxantrone
Utilizarea Mitoxantronei in combinatie cu GA este sustinuta de un studiu englez pe 27 de pacienti cu SMRR ale carui rezultate sugereaza o supresie rapida si sustinuta a recaderilor.
( Stuart WH., Concomitant therapy for multiple sclerosis, Neurology, 2004;63:S28-S34 )
Se afla in desfasurare un alt studiu de 3 ani, debutat in 2005, ce va urmari 60 de pacienti in 10 centre din Anglia tratati cu asociatia GA + MX versus doze mari de Rebif.
(UK early Mitoxantrone Copaxone trial)
Glatiramer acetatul a fost combinat cu mitroxantona si in maniera succesiva. 40 de pacienti au primit fiecare o cura de Mitoxantrone ca si medicatie de inductie (3 luni), urmata de o cura de glatiramer (12 luni). Rezultatele au fost promitatoare, 70% reducere a leziunilor IRM capatatoare la 12 luni, rata medie a recaderilor 0,16 versus 0,32.
(Vollmer T et al. 2008)
IFN + Ciclofosfamida
Mai multe studii au confirmat efectul benefic al asocierii IFN cu Ciclofosfamida
Ciclofosfamida = agent citotoxic, imunosupresor, utilizat in asociere cu MP in tratamentul formelor progresive dar si remitente fara rezultate satisfacatoare in formele progresive.
Asocierea dintre Ciclofosfamida si IFN a relevat insa rezultate satisfacatoare in 2 studii pe pacienti cu repetate recaderi si disabilitate rapid progresiva (“rapid transitional MS”).
10 pacienti au primit ciclofosfamida (500–1,500 mg/m2) si IFNß (IFNß1a–Avonex 6 MIU/sapt. sau IFNß1b–Betaseron 8 MIU la 2 zile) timp de 18 luni, apoi doar IFN. La 18 luni s-a constatat:
- reducerea numarului de recaderi cu trecerea in clasica SMRR;
- scaderea incarcaturii de leziuni in T2;
- ameliorarea scorului EDSS.
efecte ce s-au mentinut inca 4, 5 ani doar cu terapie standard IFNß1a!!!
(Patti F et al, 2003; Patti F, Reggio E, 2004)
Desfasurat in 13 centre USA, 59 de pacienti, studiul publicat in 2005 de Smith si colab. a continuat evaluarea eficacitatii puls terapiei cu ciclofosfamida administrate cu metilprednisolon la pacientii cu SM aflati sub monoterapie cu IFN si istoric de boala activa.
Desfasurat in 13 centre USA, 59 de pacienti, studiul publicat in 2005 de Smith si colab. a continuat evaluarea eficacitatii puls terapiei cu ciclofosfamida administrate cu metilprednisolon la pacientii cu SM aflati sub monoterapie cu IFN si istoric de boala activa.
Pacientii au fost randomizati fie cu 800 mg de ciclofosfamida/m2 plus metilprednisolon 1g IV sau metilprednisolon o data pe luna timp de 6+18 luni. Toti pacientii au primit 3 zile 1g iv metilprednisolon la scrrening si 30 mcg IFNß-1a IM saptaminal pentru 24 de luni.
Concluzii:
numarul de leziuni active scade la pacientii cu combinatia ciclofosf +metilprednisolon fata de metilprednisolon singur la toti pacientii tratati cu IFN si incetineste evolutia clinica.
Smith DR, Weinstock-Guttman B, Cohen JA, et al, A randomized blinded trial of combination therapy with cyclophosphamide in patients with active multiple sclerosis on interferon beta Multiple Sclerosis, 2005: 11, No. 5, 573-582
33 pacienti cu SMRR si esec (2 sau mai multe recaderi pe an) terapeutic sub tratament cu IFN au fost tratati cu Ciclofosfamida in puls terapie iv si urmariti 24 de luni. Rezultatele la 1 an inainte de studiu (doar interferon), la 12 si 24 de luni de la inceputul studiului.
33 pacienti cu SMRR si esec (2 sau mai multe recaderi pe an) terapeutic sub tratament cu IFN au fost tratati cu Ciclofosfamida in puls terapie iv si urmariti 24 de luni. Rezultatele la 1 an inainte de studiu (doar interferon), la 12 si 24 de luni de la inceputul studiului.
Concluzia asocierea dintre interferon si ciclofosfamida opreste evolutia bolii la pacientii cu evolutie progresiva si deteriorativa.
Studiile prezentate, ulterior extinse, au relevat efectul benefic al asocierii dar si mentinerea sa dupa oprirea terapiei pe o perioada semnificativa de timp.
Reggio E, Nicoletti A, The combination of cyclophosphamide plus interferon beta as rescue therapy could be used to treat relapsing-remitting multiple sclerosis patients-- twenty-four months follow-up, J Neurol. 2005;252(10):1255-61
IFN + azatioprina
Inca din anii ‘90 o serie de mici studii au relevant siguranta tratamentului combinat IFN+AZA.
Alt studiu cu ameliorarea EDSS si a ratei de recadere pe 22 pacienti cu RRSM si SPSM tratati cu o tripla asociere: IFN 30 g / saptamina + AZA 2mg/kg/zi + prednison 15 mg /zi.
(Kolar OJ, 1999)
Studiu observational de 2 ani pe 10 pacienti cu SPMS ce primeau tratament cu IFN 8 MIU la 2 zile la care adaugarea de 150 mg AZA/zi a fost bine tolerate. Terapia asociata a determinato scadere cu 50% a ratei recaderilor in al II-lea an, a incarcaturii de leziuni si o semnificativa ameliorare a testelor
neuropsihologice la 2 ani.
(Fernández O et al. 2002)
Alt studiu al asocierei Avonex 30 g / saptamina + 50-150 mg AZA zilnic, pe 30 de pacienti. Nu s-au constatat interactiuni reciproce intre cele 2 medicamente din punct de vedere hematologic si biochimic deci au fost bine tolerate.
(Moreau T, et al, 2001)
Concluzii:
Concluzii:
Diferite studii, pe loturi mici de pacienti au asociat Azatioprina cu IFN si au constatat:
- ameliorarea scorului EDSS,
- scaderea incarcaturii de leziuni active,
- ameliorarea testelor neuropsihologice,
- scaderea ratei de recadere
- buna tolerabilitate a combinatiei.
(Lus G, et al, 2004)
IFN + metotrexate cotectie necesara
Goodkin si colab., inca din 1995, au demonstrat intr-un studiu pe 60 pacienti cu SM progresiva, urmariti 2 ani, cu doze mici de metotrexat 7,5 mg /saptamina, o incetinire a progresiei bolii.
(Goodkin DE, 1995 )
Fara a decela o toxicitate semnificativa, autorii au constatat o mare variabilitate in absorbtie la administrarea orala, necesitind doze mai mari de 500 mh/m2, ce nu trec BHE.
2 rapoarte recente de asociere a IFN 30 µg/sapt. cu MET oral in doza mica (20mg/Sapt) + MET iv in doza mare
(Rowe VD, et al 2003)
La 15 pacienti cu MET oral pe fondul de esec sub IFN, timp de 1 an, s-a obtinut o reducere de 44 % a incarcaturii de leziuni active, EDSS stationar, si doar o tendinta la reducere a recaderilor.
Doze mari de MET iv (2 mg/m2 de 2 ori pe luna) administrate concomitent cu Avonex, 12 luni, 15 pacienti, cu SM agravata
Rezultatele intermediare au relevat o scadere a expresiei receptorilor de chemokine si a secretiei citokinelor intracelulare din limfocitele singelui periferic.
Trialul Avonex in combinatie (Avonex Combination Trial, Cleveland Clinic MS Academic Coordinating)
Cohen et al., 2008 au prezentat rezultatele preliminare ale trialului privind eficacitatea si siguranta (multicentric, pe 313 pacienti) asocierii interferonului cu metotrexatul (20 mg/sapt sau si metilpred in 1000 mg / zi , 3 zile / luna timp de 3 luni).
Cei ce au primit IFN+MX+MP au avut o tendinta nesemnificativa statistic la un numar mai mic de leziuni T2.
Grupul cu IFN+MP + placebo va avea o mai mica scadere, tot nesemnificativa iar
grupul cu IFN + placebo nu a beneficiat de loc de adaugarea metotrexatului.
Rata de recadere nu a scazut semnificativ la nici o grupa din studio.
Se pare totusi ca asocierea in terapie combinata a IFN cu metotrexat si metilprednisolon iv este bine tolerata si pare a determina o tendinta pozitiva de scadere a volumui leziunilor in T2, dar studiul nu a relevant nici o diferenta semnificativa la asocierea IFN doar cu metil sau doar cu metotrexat
(Cohen JA, 2008)
IFN+ Daclizumab
Martin R et al au studiat 11 pacienti cu SM remitent sau secundara ce primeau deja interferon, si care au primit 7 tratamente cu Daclizumab (anticorp uman sintetizat prin inginerie genetica ce blocheaza receptorul interleukinei 2 de pe celulele imunocompetente) iv la 2 saptamini si ulterior la 4 saptamini interval. 10 pacienti au avut o reducere dramatica a severitatii bolii si a numarului de leziuni MRI (progresiv in timp de 2 luni) 78 percent reduction in new brain lesions and a 70 percent reduction in total lesions, along with other significant clinical
Bielekova B, Richert N, Howard T, Blevins G, Markovic-Plese S, McCartin J, Wirfel J, Ohayon J, Waldmann TA, McFarland HF, and Martin R. "Humanized Anti-CD25 (Daclizumab) Inhibits Disease Activity in Multiple Sclerosis Patients Failing to Respond to Interferon-beta."
Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol. 101, Issue 23, 2004 8705-8708. Small Trial Shows Daclizumab Add-On Therapy Improves Multiple Sclerosis Outcome
Rezultatele sunt remarcabile pentru un lot atit de mic si au trezit sperante mari.
Micofenolate mofetil
Agent imunosupresor de noua generatie folosit in prevenirea rejetului grefelor renale si in alte boli autoimune. Un studiu de faza II incluzind 30 pacienti cu SMRR a demonstrat siguranta combinatiei cu IFN 1a Avonex si Micofen 2 g/zi timpde 6 luni. Rezultatele au aratat 72% reducere in rata recaderii (Vermersch P, Waucquier N, Bourteel H, et al. Combination of interferon beta-1a (Avonex) and mycophenolate mofetil (Cellcept) phase II trial in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2003; 9 (suppl 1):
Aceiasi autori au aprofundat studiu si au concluzionat pe baza datelor clinice si MRI (nici o leziune) ca asociatia este bine tolerata si poate avea efecte benefice.
Vermersch P, Waucquier N, et al, Combination of IFN beta-1a (Avonex) and mycophenolate mofetil (Cellcept) in multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007 Jan;14(1):85-9
Studii recente (Neuhaus, O., et al. 2002. Statins as immunomodulators: comparison with interferon-beta 1b in MS. Neurology. 59:990-997. Zamvil, S.S., Steinman, L. 2002. Cholesterol-lowering statins possess anti-inflammatory activity that might be useful for treatment of MS. Neurology. 59:970-971. ) au demonstrate ca statinele au efecte imunomodulatorii ce ar putea fi benefice in bolile autoimmune specifice mediate de cellule T.
Atorvastatina a fost testate in traialuri cu SM la debut.
In modele de encefalita experimentala Atorvastatina a demonstrate ca promoveaza diferentierea si expansiunea celulelor T2 reglatoare odata cu suprimarea supra reglarii moleculeleor MHC tip II.
Atorvastatinul promoveaza dezvoltarea celulelor Th2 mielin-reactive, protectoare, utilizind un alt mecanism (interfereaza cu calea, sinteza, mevalonatului (produsul HMG-CoA reductase,) si a metabolitilor sai care sunt implicati in modificarile posttranslationale ale moleculelor de semnalizare legate de GTP)
IFN actioneaza prin 3 cai majore diferite de cele ale statinelor: 1. reglarea functiilor celulelor T (activare, proliferare, supresie) 2. modularea productiei de citokine: scaderea sintezei celor proinflamatoare si cresterea sintezei citokinelor antiinflamatorii 3. reglarea migratiei celulelor T in SNC prin BHE
mecanisme ce se pot suprapune in efectele lor imunomodulatoare:
1. ambele induc secretia de citokine antiinflamatorii
2. IFN inhiba expresia crescuta a antigenelor MHC tip II. In timp ce
statinele inhiba transcriptia transactivatorului MHC tip II,
principalul reglator al expresiei MHC, IFN reduce activitatea sa.
3. IFN reduce nr de leziuni probabil prin inhibarea secretiei
proteazelor si prevenirea cresterii sintezei moleculelor de
adeziune care participa la traficul spre SNC a limfocitelor.
4. este posibil ca si statinele sa blocheze acest trafic prin blocarea
unor enzime endoteliale.
Nu este clar inca daca aceste actiuni pleiotropice sunt chiar complementare.
Paul si colab. intr-un studiu de 12 luni utilizind Atorvastatina 80 mg/zi asociat cu IFN la 41 pacienti cu SMRR considera ca tratamentul cu doze mari de Atorvastatin este sigur, eficace si are un posibil efect de scadere a numarului de leziuni active si o crestere a secretiei de IL10, recomandind asocierea pentru studii viitoare mai aprofundate. (Paul F, Waiczies S, Oral high-dose atorvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis.PloS ONE, 2008 Apr 9;3(4):e1928)
Alti autori sunt mai putin optimisti recomandind prudenta inutilizarea asocierii medicamentoase mentionate. (Birnbaum G, Cree B, Altafullah I, Zinser M, Reder AT. Combining beta interferon and atorvastatin may increase disease activity in multiple sclerosis. Neurology. 2008 Jun 4)
GA +Atorvastatin
Si asocierea statinelor cu GA pare a imbunatati prognosticul pacientilor cu SM. Pornind de la studiul Scott S. Zamvil si colab, care a constatat ca soarecii tratati cu combinatia Glatiramer si Atorvastatina prezinta un efect preventiv si recuperator privind severitatea EAE probabil datorita unei mai mici pierderi de mielina si diminuarii reactiei inflamatorii a CNS.
Se pare ca aceasta combinatie determina secretia moleculei antiinflamatorii IL10 si determina supresia productiei IL12 proinflamatorie si a TNF alfa. (Stüve O, Sawsan Youssef S, et al, Immunomodulatory synergy by combination of atorvastatin and glatiramer acetate in treatment of CNS autoimmunity J Clin Invest. 2006 April 3; 116(4): 1037–1044)
Administrarea sustinuta a GA a fost asociata cu producerea citokinelor Th2 cu rol protectiv de catre unele cellule CD4+reactive cu mielina. Se pare ca moduleaza activitatea imunomodulatoare a APCs (Antigen Presenting Cells) prin promovarea secretiei de cytokine antiinflamatoare si inhibind activitatea celor proinflamatorii.Deci este logic ca orice agent care stimuleaza imunomodularea mediata GA a limfocitelor myelin reactive sau APCs poate creste eficacitatea GA in tratamentul SM.
GA care este considerat a fi un imunomodulator al antigenelor si care se asociaza cu cresterea secretiei de citokine antiinflamatorii de catre celulele T2 mielin reactive
Vollmer, T., et al. 2004. Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet.363:1607-1608.
McCarey, D.W., et al. 2004. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet.363:2015-2021.
Studiul a demonstrat ca Atorvastatinul se completeza reciproc cu GA intr-o maniera sinergica in tratamentul EAE determinind o reducere a inflamatiei SNC, o demielinizare mai redusa, cresterea secretiei de Citokine protective Th2, reducerea sintezei Th1 citokine proinflamatorii , stimuleaza secretia IL10. Se pare ca asocierea determina diferentierea monocitelor tip II care secreta un profil antiinflamator al citokinelor polarizatoare a celulelor T.?, adica promoveaza diferentierea celulelor Th2 din celulele t mielin specifice.
Therapies under investigation for multiple sclerosisThis page was last modified on 20 June 2008,
IFN+ Inoside
Pornind de la constatarea unor studii conform carora la majoritatea pacientilor cu SM nivelul seric al acidului uric este scazut, s-a emis supozitia ca aportul exogen de acid uric ar putea avea actiune neuroprotectiva (Koch M, De Keyser J, Uric acid in multiple sclerosis, Neurol Res. 2006 Apr;28(3):316-9)
Inosidul un precursor ribosilat al acidului uric prezinta efecte neuroprotective actionind prin 2 mecanisme:
1. produce dupa ingestie acid uric care este un antioxidant natural si un scavenger al peroxinitritului implicat in degenerarea axonala Dalton B, Tarr J (1999);
2. pare a determina, inmugurire axonala in culturi de celule dupa stroke si dupa injurii spinale. Li F, You SW, Yao LP, et al (2006). "Secondary degeneration reduced by inosine after spinal cord injury in rats". Spinal Cord44 (7): 421–6u.
Avonex a fost combinat cu inoside. Datele existe sugereaza siguranta combinatiei, buna tolerabilitate, desi exista unele reactii adverse. Patient Management in Multiple Sclerosis: A Canadian Expert Viewpoint, Mark S. Freedman, 2005.
Nu se cunoaste faptul daca inosid-ul poate fi administrat pe termen lung McNaughton L, Dalton B, Tarr J (1999). "Inosine supplementation has no effect on aerobic or anaerobic cycling performance". International journal of sport nutrition 9 (4): 333–44
GA + Minociclina
Antibioticele din familia tetraciclinei pot avea efect benefic in bolile inflamatorii prin inhibarea actiunii enzimelor care distrug unii neuroni, actiune neuroprotectiva si de ameliorare a raspunsului imun.
Giuliani F, Metz si colab in 2005 au constata ca asocierea GA cu Minociclina (antibiotic cu spectru larg) a determinat reducerea inflamatiei, pierderilor axonale si demielinizarii la animalelel de experienta. (LM, Wilson T, Fan Y, Bar-Or A, Yong VW. Additive effect of the combination of glatiramer acetate and minocycline in a model of MS. J Neuroimmunol. 2005;158:213–221. Frohman EM, Racke MK, Raine CS. Multiple sclerosis—the plaque and its pathogenesis. N Engl J Med. 2006;354:942–955)
Aprofudind ipoteza, acelasi colectiv, intr-un studiu de 9 luni randomizat, placebo controlat, a studiat eficacitatea, tolerabilitatea si siguranta asocierii GA cu Minocicline la 40 pacientii cu SMRR ce au primit 20 mg/zi de GA plus 100 mg x 2 /zi minocyclina sau plus placebo.1,3,8,9 luni MRI.
Desi s-a produs o scadere a nr. de leziuni MRI de 63 % si a activitatii bolii, in grupul de asociere fata de cel cu placebo, acestea nu au prezentat o semnificanta statistica. Metz L, Li D, Troboulsee A, et al. Glatiramer acetate combined with minocycline reduces the number of T1 Gd-enhancing and new T2 lesions compared to glatiramer acetate alone. Program and abstracts of the American Academy of Neurology 59th Annual Meeting; April 28-May 5, 2007; Boston, Massachusetts.
IFN + doxiciclina,+ minociclina Asocierea de 400 mg doxiciclina timp de 4 luni unor pacienti (15) cu RRMS ce au primit cel putin 6 luni interferon si care totusi au dezvoltat leziuni si simptome noi, a determinat o reducere a numarului de leziuni MRI mai mare de 25 % fata de inceputul studiului cu scoruri mai bune pe scarile de disabilitate. Minagar Alirez et al.,Combination Therapy Including Antibiotics May Be Beneficial For Multiple Sclerosis Arch Neurol.2008;65
Minociclina + Atorvastatin
Rezultate experimentale incurajatoare s-au obtinut si la asocierea statinelor cu minociclina. Luccarini et al au aratat ca in administrarea combinata se produce o reducere a severitatii cu ameliorarea inflamatiei, demielinizarii si pierderii axonale, reducerea anticorpilor anti MOG (Luccarini I, Ballerini C et al, Combined treatment with atorvastatin and minocycline suppresses severity of EAE, Exp Neurol. 2008 May;211(1):214-26)
Cel putin o parte din actiunea neuroprotectiva a Minociclinei se datoreaza inhibarii excitotoxicitaii determinata de glutamat (Darman et al., 2004).
Concluzii
DE VERIFICAT LA FINAL
Desi au fost testate o multitudine de combinatii nu exista inca girul unor studii extinse, date suficiente pentru a ghida decizia clinico-terapeutica.
1. Combinatia IFN+Mitoxantrone pare a fi sigura in studiile pe termen scurt de toxicitaea si se asociaza cu o reducere a ratei recaderilor, o scadere a numarului de leziuni T2.
1. IFN+metotrexate
2. IFN+ azatioprina
3. Mitoxantrone +metilprednisolon, pare a fi sigure in studiile preliminare
PLASMAFEREZA
Studii randomizate au stabilit eficacitatea PE in boli neurologice ca PRN, miastenia, PN cronice, eficienta sa in SM fiind mai putin clara.
Mecanism
Purificarea extracorporeala a singelui de mediatorii inflamatori cu greutate moleculara mare (autoanticorpi, complement, citokine) explica efectul benefic, dar trecator al schimbului plasmatic cu posibilitatea reboundu-lui ce justifica asocierea PE (de termen scurt) cu terapia imunosupresoare pe termen lung (abolirea brusca a feed back-ului inhibitor al celulelor B poate determina sincronizarea activitatii acestora si sa le faca sensibile la pulsterapia de imunosupresie, concept care a fost incercat in terapia LED.
Studii experimentale sugereaza faptul ca tratamentul prin plasmafereza determina o crestere a proliferarii a celulelor imune, o crestere a productiei de imunglobuline, o accentuare a functiilor supresoare ale celulelor T si o deviere a paternului citokinelor cu redresarea balantei perturbate dintre celulele Th1 si Th2 (Goto H, Matsuo H, Nakane S, et al. Plasmapheresis affects T helper type-1/T helper type-2 balance of circulating peripheral lymphocytes. Ther Apher. 2001;5:494-496.)
Inca din deceniul IX al secolului trecut Khatri et al (Khatri BO, McQuillen MP, Harrington GJ, Schmoll D, Hoffmann RG. Chronic progressive multiple sclerosis: double-blind controlled study of plasmapheresis in patients taking immunosuppressive drugs. Neurology. 1985;35:312-319) au documentat efectul clinic benefic al PE la 54 pacienti cu SM progresiva timp de 5 luni.
Alt studiu mai mare Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. Lancet. 1991;337:441-446. al Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study, pe 168 pacienti cu SM progresiva au primit zilnic ciclofosfamida si prednison la 2 zile timp de 22 saptamini si o sedinta de PE /saptamina sau placebo si PE. Au fost urmariti apoi 12 luni. Studiu nu a relevat eficienta clinica (definita ca o crestere EDSS de macar 1 pct). Efectul benefic pe termen lung nu a putut fi probat si deci nu exista recomandare de tipA.
Un studiu de mica amploare, 11 pacienti SMSP tratati cu asocierea PE + azatioprina nu a releva t o reducere semnificativa a numarului de leziuni active MRI fata de lotul martor.
Aceste fapte au determinat AAN Comitetul The Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of theAmerican Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines) sa afirme ca:
1. PE are o importanta nesemnificativa in tratamentul SM progresive (rec A, I,II, III)
2. pornind de la 1 singur mic studiu se poate considera ca PE poate fi utila in episoadele de severe de demielinizare la pacientii ce nu aveau disabilitati majore anterior puseului (Rec. C)
Afirmatie citata de Lehman in 2006 (articol de mai sus)S Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP Jr, et al, Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology. 2002;58:169-178
ERITROPOIETINA
Eritropoietina, principalul reglator al eritopoiezei la mamifere a relevat proprietati neuroprotective in modele de ischemie, traumatisme, epilepsie. Studiul a asociat metilprednisolonul ca si antiinflamator proapoptotic (inhibitia unei cai neuroprotective endogene ce implica fosforilarea protein kinazelor activate de mitogeneza – MAPKs: Diem R, 2003) cu eritropoietina pentru a combate neurodegenerarea, fenomen demonstrat pe nervii optici histopatologic (creste sinteza de MAPks, fara a influienta infiltratele inflamatorii, demielinizarea sau distructia neuronala a nervilor optici)
