Cardiologie, reumatologie, nefrologie

Efectele insulinei în patogenia sindromului metabolic

Ghenadie Curocichin

USMF „Nicolae Testemiţanu”

Summary

Effects of insulin in pathology of metabolic syndrome

Review of literature is dedicated to the role of insulin in causing and progression of the metabolic syndrome as well as in realization of its links with increased cardiovascular risk. Publications regarding metabolic and non-metabolic effects of insulin related to pathophysiology of the components of metabolic syndrome and of its links with cardiovascular disease are reviewed. The results of experimental, clinical, and epidemiological studies are presented supporting the existence of pathogenetic pathways between insulin resistance, hiperinsulinemia, and cardiovascular diseases.

Rezumat

Revista de literatură este dedicată rolului insulinei în condiţionarea şi progresarea sindromului metabolic, precum şi în realizarea legăturilor acestui sindrom cu riscul sporit de boli cardiovasculare. Sunt trecute în revistă publicaţiile cu privire la efectele metabolice şi nonmetabolice ale insulinei în relaţia cu patogenia componentelor sindromului metabolic şi realizarea legăturilor acestuia cu afecţiunile vasculare. Sunt prezentate rezultatele studiilor experimentale, clinice şi epidemiologice care confirmă prezenţa legăturilor patogenetice între rezistenţă la insulină, hiperinsulinemie şi afecţiunile cardiovasculare.

Afecţiunile sistemului cardiovascular prezintă una din principalele cauze de mortalitate şi invalidizare a populaţiei în ţările dezvoltate şi cele în curs de tranziţie. Conform datelor OMS [53], mortalitatea cauzată de bolile cardiovasculare (inclusiv cerebrovasculare) în ţările regiunii Euro C, la care se referă şi Republica Moldova, a constituit 2263 la 100 mii de populaţie în anul 2002. Ţările acestei regiuni pierd 15560 ani de viaţă la 100 mii de populaţie din cauza deceselor cauzate de aceste afecţiuni, iar cifra anilor trăiţi cu disabilitate cauzată de maladiile sistemului cardiovascular constituie 1845 la 100 mii populaţie. Aceşti indicatori sunt în creştere în ultimii ani fiind cauzaţi predominant de cardiopatie ischemică, boli cerebrovasculare şi hipertensiune arterială [47, 48]. Maladiile menţionate prezintă o povară majoră, invocând pierderi economice şi sociale. Afecţiunile în cauză posedă factori comuni de risc atât din categoria factorilor modificabili (obezitate, dislipidemie, hipertensiune arterială, scăderea toleranţei la glucoză, factori comportamentali), cât şi din categoria celor care nu pot fi influenţaţi prin intervenţiile profilactice şi curative (vârsta, sexul, ereditatea agravată).

În ultimii ani atenţia cercetătorilor în domeniul bolilor cardiovasculare este axată spre elucidarea rolului sindromului metabolic (SM) în condiţionarea riscului cardiovascular [33]. Acest interes se explică prin prevalenţa în creştere a dereglărilor dismetabolice, componente ale SM, legate cu morbiditatea cardiovasculară sporită, precum şi cu riscul sporit de diabet zaharat de tipul 2 la purtătorii SM [16-18, 23, 25]. Majoritatea cercetătorilor în domeniu consideră rezistenţa ţesuturilor la insulină (RI) drept verigă centrală în patogenia sindromului metabolic, însă multe aspecte patogenetice ale acestui sindrom rămân neclare. Scopul lucrării este trecerea în revistă a publicaţiilor cu privire la rolul insulinei în condiţionarea sindromului metabolic şi realizării legăturilor acestuia cu maladiile cardiovasculare.

Efectele metabolice ale insulinei. În condiţii fiziologice, glucoza este utilizată în calitate de substanţă energetică pentru creier, însă alte organe utilizează atât glucoza, cât şi acizii graşi pentru generarea energiei. Procesul de homeostază a glucozei menţine concentraţiile ei plasmatice în limite relativ înguste între 3,3 şi 8,3 mmol/l [9]. Din cauza că glucoza este o moleculă hidrofilă, sunt necesare proteine speciale transportatoare de glucoză, numite GLUT-proteine, pentru a permite glucozei să pătrundă prin membrane celulare contra gradientului de concentraţie. Au fost identificate cinci proteine GLUT. Unul din ele, GLUT-4, se găseşte pe membranele celulelor musculare şi adipocitelor. În absenţa insulinei, GLUT-4 este stocat în vezicule membranare localizate în citosol. Insulina, legându-se cu receptorul ei, iniţiază cascada de semnalizare, care duce la translocarea GLUT-4 în membrana plasmatică, ce permite mişcarea glucozei în celulă.

Insulina este un hormon pleiotrop, care exercită o multitudine de efecte asupra metabolismului şi a unui spectru de procese celulare în ţesuturi şi organe diferite ale organismului. Principalele acţiuni metabolice ale insulinei sunt stimularea capturării glucozei de către musculatura scheletală şi cord şi supresia producţiei de glucoză şi a lipoproteinelor cu densitate foarte joasă (VLDL) în ficat [54]. Alte efecte metabolice cuprind inhibiţia eliberării de glucoză din ficat, inhibiţia eliberării acizilor graşi liberi (FFAs) din ţesutul adipos şi stimularea proceselor prin care aminoacizii se incorporează în proteine [21]. Echilibrul între producţia de glucoză şi utilizarea ei este reglat de către o serie de hormoni, sistemul nervos şi semnale metabolice. Insulina joacă rolul principal în acest proces. În stare de foame, secreţia insulinei este supresată, ce duce la sporirea gluconeogenezei în ficat şi rinichi, precum şi la creşterea generării de glucoză prin descompunerea glicogenului din ficat. În stare de săturare, insulina generată şi secretată de celulele β pancreatice inversează aceste procese prin inhibiţia glicogenolizei şi gluconeogenezei, sporind capturarea şi utilizarea periferică a glucozei şi reducând lipoliza şi proteoliza. Rezultatul final este transformarea excesului de glucoză în glicogen, trigliceride (TG) şi proteine. Dacă în celulele hepatice cantitatea de glucoză este mai mare decât poate fi metabolizată sau stocată în formă de glicogen, insulina condiţionează transformarea excesului de glucoză în acizi graşi liberi (FFAs). Aceşti acizi graşi liberi sunt „împachetaţi” în trigliceride în componenţa lipoproteidelor cu densitate foarte joasă (VLDL), transportate în această formă în sânge şi depozitate în formă de grăsime în ţesutul adipos [29]. Nu toate tipurile de celule sunt capabile să reducă transportul transmembranar al glucozei în cazul hiperglicemiei, păstrând astfel concentraţiile stabile de glucoză intracelulară. Drept exemple pot fi celulele endoteliale ale capilarelor, celulele retinei, celulele mezangiale ale glomerulelor renale, neuronii şi celulele Schwann ale nervilor periferici. Ca rezultat, parvin complicaţii în forma de retinopatie, nefropatie şi neuropatie [6].

Analiza recentă a demonstrat o corelaţie semnificativă între concentraţiile plasmatice de glucoză şi mortalitate. În acest studiu au fost colectate datele din 65 surse în 52 ţări ale lumii, ce reprezintă 74% din toată populaţia globului. Riscurile relative de cardiopatie ischemică şi ictus au fost obţinute din meta-analiza a mai mult de 200000 de indivizi din regiunea Asia-Pacific şi extrapolate pe toate populaţiile cu ajustarea la alţi factori de risc cardiovascular. Autorii au determinat că nivelul glicemiei mai mare de cel optim condiţionează 21% a deceselor din cardiopatie ischemică şi 13% din ictus în toată lumea. Aceasta povară de mortalitate este de două ori mai mare decât cea cauzată numai de diabetul zaharat stabilit clinic [10].

Gradul de deteriorare a metabolismului glucidic este influenţat atât de sensibilitatea ţesuturilor la insulină, cât şi de capacităţile de rezervă a celulelor β pancreatice [42]. Rezistenţa la insulină este o stare în care defectele în acţiunea insulinei sunt aşa că concentraţiile ei normale nu produc semnalul de absorbţie a glucozei, ce rezultă în hiperglicemie menită să menţină starea euglicemică intacelulară [21]. Pancreasul compensează răspunsul redus la insulină prin sporirea secreţiei de insulină până când necesităţile metabolice nu vor depăşi capacităţile lui de rezervă şi secreţia de insulină nu devine insuficientă [5]. Pe măsura creşterii glicemiei, survine dereglarea toleranţei la glucoză şi, ulterior, se dezvoltă diabetul zaharat. Aşadar, există un spectru continuu de răspunsuri, care variază de la sensibilitatea normală la insulină până la insulinorezistenţă severă. Similar, există un spectru de toleranţă la glucoză, care variază de la normoglicemie până la scăderea toleranţei la glucoză, şi, în final, la diabet. În literatură sunt descrise o serie de condiţii de ordin genetic sau achiziţionate, care pot cauza rezistenţă la insulină. Printre ele se numără obezitatea, în special viscerală, sindromul Cushing, sau terapia cu steroizi, acromegalia, sarcina (diabetul gestaţional), polichistoza ovariană, lipodistrofia genetică sau dobândită, asociată cu acumularea lipidelor în ficat, autoanticorpi către receptorul insulinei, mutaţiile receptorului de insulină, mutaţii care cauzează obezitatea genetică [1].

Efectele insulinei de caracter non-metabolic. Unele din efecte ale insulinei pot fi considerate antiaterogene [54]. În vasele sanguine insulina sporeşte producţia de oxid nitric (NO), care posedă efect vasodilatator, inhibă agregarea trombocitelor şi activatorul plasminogenului de tip 1 (PAI-1) [35]. Insulina este considerată şi un factor de creştere, care stimulează proliferarea celulelor vasculare şi sinteza proteinelor de matrice [35]. RI poate fi implicată în condiţionarea a mai multor manifestări ale SM. Se consideră că sporirea concentraţiilor plasmatice a acizilor graşi liberi (FFA) joacă un rol cheie în patogenia rezistenţei la insulină prin efecte specifice, care blochează transducţia semnalelor insulinei. Sporirea concentraţiilor de FFA la indivizii normali până la nivelul comparabil cu nivelul la obezi, suplimentar la cauzarea RI induce stresului oxidativ, inflamaţia şi dereglarea reactivităţii vasculare [52]. Din cauza că rezistenţa la insulină rezultă în supresia insuficientă a lipazei hormon-sensitive a adipocitelor, are loc lipoliza sporită, ce rezultă în creşterea concentraţiilor de FFA. Astfel, apare un cerc vicios: lipoliza – sporirea concentraţiilor de FFA – rezistenţa la insulină – inflamaţie, caracteristic sindromului metabolic. Cu timpul, din motivul asocierii frecvente cu sindromul metabolic, noi trăsături au fost adăugate la componenţa acestui sindrom. Ele includ sporirea concentraţiilor ingibitorului de tip 1 al activatorului plasminogenului (PAI-1) şi concentraţia sporită a PC-R. Se consideră că aceste trăsături sunt legate atât cu isulinorezistenţa, cât şi cu obezitatea [11].

A fost demonstrat, că insulina supresează o serie de factori de transcripţie cu acţiune proinflamatorie, aşa ca factorul nuclear NF-κB (nuclear factor, NF-κB), factorul de răspuns de creştere precoce Egr-1 (early grouth response, Egr-1), proteina activantă-1 (AP-1) şi genele respective reglate de ele, care mediază inflamaţia [4, 13]. Dereglarea acţiunii insulinei în stare de insulinorezistenţă, prin urmare, rezultă în activarea acestor factori proinflamatorii de transcripţie şi sporeşte expresia genelor respective. Este demonstrat că insulina supresează activitatea de legare a factorului nuclear NF-B, generarea radicalelor reactivi ai oxigenului (reactive oxygen species, ROS), expresia nicotinamid-adenin-dinucleotid-fosfat-oxidazei (NADPH-oxydase) de explozie respiratorie p47^phox şi sporeşte expresia IB în celulele mononucleare (CMN), precum şi reduce concentraţiile plasmatice de molecule de adeziune intracelulară-1(IAM-1) şi a proteinei chemotactice a monocitelor-1(MCP-1) [13]. Suplimentar, insulina inhibă AP-1 şi Egr-1, doi factori de transcripţie proinflamatorii şi genele lor, metaloproteinaza matriceală-9, factorul tisular (TF) şi PAI-1 [4, 12, 27]. Aşadar, insulina posedă un efect antiinflamator comprehensiv, având şi un efect antioxidant, ce este reflectat prin supresia formării a ROS şi expresiei p47^phox [8, 13].

În modele experimentale de şobolani, la care inflamaţia a fost indusă prin endotoxină, insulina reduce concentraţiile mediatorilor inflamatorii: IL-1β, IL-6, factorului de inhibiţie a migraţiei macrofagilor (MIF) (macrophage migration inhibition factor, MIF) şi factorului necrozei a tumorii TNF-α. Totodată, insulina supresează expresia factorului proinflamator de transcripţie CEBP şi a citokinelor la aceşti animali [37]. La aceleaşi modele cu traumă termică, tratate cu insulină, se constată diminuarea concentraţiei mediatorilor inflamatorii în ficat [36]. Lucrările clinice, la fel, demonstrează acţiunea antiinflamatorie a insulinei. De exemplu, insulinoterapia cu durata de 2 săptămâni a diabetului de tip 2 a cauzat diminuarea concentraţiei PC-R şi a proteinei chemotactice a monocitelor-1 [51], iar insulinoterapia în cazul hiperglicemiei severe, asociate cu sporirea concentraţiilor mediatorilor de inflamaţie a rezultat în scăderea rapidă şi marcată a concentraţiilor acestor mediatori [50].

O altă acţiune relativ nouă a insulinei este acţiunea ei antiapoptotică. În modele experimentale de infarct miocardic acut, adaos de insulină la soluţia de reperfuzie duce la micşorarea zonei de infarct cu 50% [38]. Recent a fost demonstrat că acest fenomen este mediat de p38MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase) [7, 41]. Efectele cardioprotective ale insulinei au fost demonstrate la oameni cu infarct miocardic acut, insulina fiind administrată în doze mici concomitent cu agentul trombolitic şi heparină [8], precum şi în cazul operaţiilor pe arterele coronariene, când insulina se administra în componenţa soluţiei glucoza-insulina-potasiu [46]. Dimpotrivă, a fost demonstrat, că stările de rezistenţă la insulină în obezitate şi diabet zaharat de tip 2 sunt asociate cu dimensiuni mai mari ale infarctului de miocard, decât la indivizii fără diabet [7, 8]. Administrarea insulinei reduce aterogeneza la şoarecii deficitari în apo-E, iar dereglarea transmiterii a semnalului insulinei la şoarecii fără substratul 2 al receptorului insulinei (insulin receptor substrat-2, IRS-2) rezultă în avansarea leziunilor vasculare proaterosclerotice [40, 49]. Concomitent, mutaţia substratului 1 al receptorului insulinei (insulin receptor substrat-1, IRS-1) (G792R) provoacă dereglarea reactivităţii vasculare, diminuarea expresiei niroxid sintetazei endoteliale (e-NOS), care se consideră un factor important în patogenia cardiopatiei ischemice [22]. Efectele preparatelor ce sporesc sensibilitatea la insulină din grupul tiazolidindionelor confirmă acţiunea antiinflamatoare a insulinei. Troglitazonul şi rosiglitazonul au efecte antiinflamatorii concomitent cu efectul lor antihiperglicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 [3, 26, 43]. Este interesant de menţionat în acest context că metforminul cauzează scăderea concentraţiilor plasmatice a factorului de inhibare a migraţiei macrofagilor MIF (macrophage migration inhibitory factor, MIF) şi concentraţiei mARN specifice la pacienţii obezi care au concentraţii sporite a acestui citokin şi expresia sporită a lui în celulele mononucleare [14]. Deşi există dovezi clare referitor la efectele antiinflamatorii a tiazolidindionelor in vitro, se presupune că aceste efecte in vivo sunt cauzate şi de sensibilizarea ţesuturilor la acţiunea insulinei [15].

RI este considerată de mai mulţi cercetători dereglare primară, care stă la bază şi uneşte componentele sindromului metabolic [2, 28, 34, 44]. Hiperglicemia parvenită din insuficienţă absolută de insulină sau din insuficienţa ei relativă în cazul rezistenţei sporite a ţesuturilor la insulină, rezultă în efecte globale sistemice. Excesul de glucoză produce inflamaţia vasculară şi modifică statutul imun prin stimularea citokinelor inflamatorii, moleculelor de adeziune celulară şi prin inhibiţia funcţiilor leucocitelor. Hiperglicemia poate produce cantităţi excesive de superoxid în celulele endoteliale, ce poate ulterior activa mecanisme diferite ale leziunilor la nivel microvascular. În final, hiperglicemia supresează rapid vasodilataţia dependentă de endoteliu prin producţia sporită a radicalelor liberi [11, 19, 24, 39], faptele care sugerează că hiperglicemia poate juca un rol important în apariţia şi progresarea leziunilor aterosclerotice. În studiile epidemiologice prospective o atenţie sporită este acordată insulinorezistenţei, homeostazei glucidice şi rolului lor în dezvoltarea bolilor cardiovasculare. În anii 70 ai secolului XX studiul Helsinki Policeman Study a urmărit aproape 1000 bărbaţi fără cardiopatie ischemică pe parcursul a 9,5 ani şi a relevat că concentraţiile plasmatice sporite ale insulinei (estimate ca surogat al rezistenţei la insulină) au fost asociate cu decesele cardiovasculare şi infarcte nefatale de miocard [45]. Un alt studiu, care a urmărit mai mult de 7000 bărbaţi fără diabet cu vârstele cuprinse între 43 şi 54 ani a relevat o asociere similară dintre concentraţiile plasmatice de insulină a jeun şi punctele finale manifestate prin cardiopatie ischemică [20]. San Antonio Heart Study a fost unul din primele studii care în mod prospectiv a testat ipoteza că RI poate provoca dereglări metabolice care ar putea favoriza dezvoltarea cardiopatiei ischemice [32]. În prima fază a studiului numit, care s-a început în 1979, aproape 1100 mexicani şi americani europoizi non-hispanici au fost urmăriţi în medie timp de 8 ani. Indivizii cu valori mai mari de insulină plasmatică a jeun la începutul studiului au dezvoltat diabet, hipertensiune, hipertrigliceridemie şi concentraţii scăzute de HDL-colesterol într-o proporţie semnificativ mai mare [30]. Dependenţa între concentraţiile plasmatice de insulină şi condiţiile menţionate se păstra şi după ajustare la vârstă, etnie, sex, şi/sau indexul masei corporale. Quebec Cardiovascular Study a urmărit cohorta din mai mult de 2000 de bărbaţi recrutaţi din regiunea oraşului Quebec, Canada pentru o perioadă de 12 ani. Concentraţiile mai mari de insulină în plasmă au fost asociate în acest studiu cu riscul sporit de boli cardiovasculare chiar şi după ajustare la valori tensionale, utilizarea medicamentelor, istoricul familial, vârstă, indexul masei corporale, fumat, consum de alcool şi nivelele de lipoproteine plasmatice [18]. Lansat în 2004, studiul EGIR-RISC (European Group For The Study of Insulin Resistance: Relationship Between Insulin Sensitivity And Cardiovascular Disease) foloseşte resursele a 20 de centre din 13 ţări europene şi urmăreşte 1500 bărbaţi şi femei sănătoşi cu vârstele cuprinse între 30 şi 60 ani. Durata de supraveghere este planificată pentru 10 ani. Studiul utilizează determinarea sensibilităţii la insulină prin metoda „insulin euglicemic clamp”, iar punctul primar final este grosimea complexului intima-media al arterelor carotide determinată prin ultrasonografie. Punctele finale secundare includ alţi marcheri ai bolilor cardiovasculare, precum modificările ECG, raportul tensiunii arteriale gleznă/umăr, simptome şi evenimente clinice, dezvoltarea diabetului, dislipidemiei şi hipertensiunii arteriale [31]. La momentul actual rezultatele acestui studiu încă nu au fost publicate.

În concluzie, studiile efectuate în domeniul mecanismelor de acţiune a insulinei demonstrează că acest hormon are un spectru larg de efecte atât de caracter metabolic cât şi de caracter nonmetabolic, ultimele fiind legate de modularea proceselor de inflamaţie, reglarea tonusului vascular şi reglarea proceselor de apoptoză celulară. Majoritatea efectelor nonmetabolice ale insulinei cunoscute până în prezent poartă un caracter citoprotector. Rămâne însă neclar răspunsul la întrebarea referitor la mecanismele care diminuează efectele benefice ale insulinei în cazurile de hiperinsulinemie la pacienţii cu rezistenţă la insulină. La fel, nu este clar dacă aceste efecte sunt dependente de concentraţia hormonului, hiperinsulinemia posedând un efect „toxic” asupra ţesuturilor în situaţii de insulinorezistenţă marcată a ţesuturilor. Studiile epidemiologice dovedesc cu certitudine prezenţa legăturilor între hiperinsulinemie, prevalenţa factorilor de risc şi incidenţa sporită de afecţiuni cardiovasculare, însă mecanismele fine ale acestei legături rămân a fi explorate.

Bibliografia

1. Abrahamson, M.J. A 74-year-old woman with diabetes. // JAMA, 2007. 297(2): p. 196-204.

2. Alexander, C.M., Landsman, P.B., Teutsch, S.M., Haffner, S.M. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. // Diabetes, 2003(52): p. 1210 - 1214.

3. Aljada, A., Garg, R., Ghanim, H., Mohanty, P., Hamouda, W. et al. Nuclear Factor-{{kappa}}B Suppressive and Inhibitor-{{kappa}}B Stimulatory Effects of Troglitazone in Obese Patients with Type 2 Diabetes: Evidence of an Antiinflammatory Action? // J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(7): p. 3250-3256.

4. Aljada, A., Ghanim, H., Mohanty, P., Kapur, N., and Dandona, P. Insulin Inhibits the Pro-Inflammatory Transcription Factor Early Growth Response Gene-1 (Egr)-1 Expression in Mononuclear Cells (MNC) and Reduces Plasma Tissue Factor (TF) and Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Concentrations. // J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(3): p. 1419-1422.

5. Avramoglu, R.K., Basciano, H., and Adeli, K. Lipid and lipoprotein dysregulation in insulin resistant states. // Clin Chim Acta, 2006. 368(1-2): p. 1-19.

6. Brownlee, M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. // Diabetes, 2005. 54(6): p. 1615-1625.

7. Chai, W., Wu, Y., Li, G., Cao, W., Yang, Z. et al. Activation of p38 mitogen-activated protein kinase abolishes insulin-mediated myocardial protection against ischemia-reperfusion injury. // Am J Physiol Endocrinol Metab, 2008. 294(1): p. E183-189.

8. Chaudhuri, A., Janicke, D., Wilson, M. F., Tripathy, D., Garg, R. et al. Anti-Inflammatory and Profibrinolytic Effect of Insulin in Acute ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction. // Circulation, 2004. 109(7): p. 849-854.

9. Cryer, P.E. Hypoglycemia, in Harrison's Principles of Internal Medicine, D.L. Casper, Braunvald, E., Fauci, A. S et al. Editor. 2005, McGraw-Hill: New York, NY. p. 2180-2185.

10. Danaei, G., Lawes, C. M., Vander Hoorn, S., Murray, C. J., Ezzati, M., Global and regional mortality from ischaemic heart disease and stroke attributable to higher-than-optimum blood glucose concentration: comparative risk assessment. // Lancet, 2006. 368(9548): p. 1651-1659.

11. Dandona, P., Aljada, A., and Bandyopadhyay, A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. // Trends Immunol, 2004. 25(1): p. 4-7.

12. Dandona, P., Aljada, A., Mohanty, P. et al. Insulin Suppresses Plasma Concentration of Vascular Endothelial Growth Factor and Matrix Metalloproteinase-9. // Diabetes Care, 2003. 26(12): p. 3310-3314.

13. Dandona, P., Aljada, A., Mohanty, P. et al. Insulin Inhibits Intranuclear Nuclear Factor {{kappa}}B and Stimulates I{{kappa}}B in Mononuclear Cells in Obese Subjects: Evidence for an Anti-inflammatory Effect? // J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(7): p. 3257-3265.

14. Dandona, P., Aljada, A., Ghanim, H., Mohanty, P., Tripathy, C. et al. Increased Plasma Concentration of Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) and MIF mRNA in Mononuclear Cells in the Obese and the Suppressive Action of Metformin. // J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(10): p. 5043-5047.

15. Dandona, P., Aljada, A., Chaudhuri, A., Mohanty, P., Garg, R. Metabolic Syndrome: A Comprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity, Diabetes, and Inflammation. // Circulation, 2005. 111(11): p. 1448-1454.

16. Deedwania, P.C., Clinical significance of cardiovascular dysmetabolic syndrome. // Curr Control Trials Cardiovasc Med, 2002. 3(1): p. 2.

17. Deedwania, P.C. Metabolic syndrome and vascular disease: is nature or nurture leading the new epidemic of cardiovascular disease? // Circulation, 2004(109): p. 2 - 4.

18. Despres, J.P., Lamarche, B., Mauriege, P. et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. // N Engl J Med, 1996(334): p. 952-957.

19. Du, X., Edelstein, D., Obici, S., Higham, N., Zou, M.H. et al. Insulin resistance reduces arterial prostacyclin synthase and eNOS activities by increasing endothelial fatty acid oxidation. // J Clin Invest, 2006. 116(4): p. 1071-1080.

20. Ducimetiere, P., Eschwege, E., Papoz, L. et al. Relationship of plasma insulin levels to the incidence of myocardial infarction and coronary heart disease mortality in a middle-aged population. // Diabetologia, 1980(19): p. 205-210.

21. Eckel, R.H., Grundy, S.M., and Zimmet, P.Z. The metabolic syndrome. // Lancet, 2005. 365(9468): p. 1415-1428.

22. Federici, M., Pandolfi, A., De Filippis, E. A., Pellegrini, G., Menghini, R. et al. G972R IRS-1 Variant Impairs Insulin Regulation of Endothelial Nitric Oxide Synthase in Cultured Human Endothelial Cells. // Circulation, 2004. 109(3): p. 399-405.

23. Ford, E.S. Risks for All-Cause Mortality, Cardiovascular Disease, and Diabetes Associated With the metabolic Syndrome. // Diabetes Care, 2005(28): p. 1769–1778.

24. Furnary, A.P. and Wu, Y. Clinical effects of hyperglycemia in the cardiac surgery population: the Portland Diabetic Project. // Endocr Pract, 2006. 12 Suppl 3: p. 22-26.

25. Galassi, A., Reynolds, K., Jiang He, Metabolic Syndrome and Risk of Cardiovascular Disease: A Meta-Analysis. // Am. J. Med., 2006(119): p. 812-819.

26. Ghanim, H., Garg, R., Aljada, A., Mohanty, P., Kumbkarni, Y. et al. Suppression of Nuclear Factor-{{kappa}}B and Stimulation of Inhibitor {{kappa}}B by Troglitazone: Evidence for an Anti-inflammatory Effect and a Potential Antiatherosclerotic Effect in the Obese. // J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(3): p. 1306-1312.

27. Ghanim, H., Mohanty, P., Aljada, A., Chowhan, S., Tripathy, D. et al. Insulin reduces the pro-inflammatory transcription factor, activation protein-1 (AP-1), in mononuclear cells (MNC) and plasma matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) concentration. // Diabetes, 2001. 50 (suppl 2) p. A408.

28. Grundy, S.M., Brewer, H.B. Jr., Cleeman, J.I. et al. For the conference participants. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. // Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004. 24(2): p. e13 - e18.

29. Guyton, J.R., Hall, J.E. Insulin, glucagon, and diabetes mellitus, in Textbook of Medical Physiology, J.R. Guyton, Hall, J.E., Editor. 2006, Elsevier Saunders: Philadelphia, Pa. p. 961-977.

30. Haffner, S., Valdez, R., Hazuda, H. et al. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X). // Diabetes, 1992(41): p. 715-722.

31. Hills, S.A., Balkau, B., Coppack, S.W. et al. The EGIR-RISC STUDY (The European group for the study of insulin resistance: relationship between insulin sensitivity and cardiovascular disease risk): I. Methodology and objectives. // Diabetologia, 2004. 47(3): p. 566-570.

32. Hunt, K.J., Resendez, R.G., Williams, K. et al. San Antonio Heart Study. National Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. // Circulation, 2004. 110(10): p. 1251-1257.

33. IDF. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. 2005 [cited; Available from: http://www.idf.org/webdata/docs/MetSyndrome_FINAL.pdf

34. Isomaa, B., Almgren, P., Tuomi, T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. // Diabetes Care, 2001. 24(4): p. 683 - 689.

35. Jellinger, P.S. Metabolic consequences of hyperglycemia and insulin resistance. // Clin Cornerstone, 2007. 8 Suppl 7: p. S30-42.

36. Jeschke, M.G., Einspanier, R., Klein, D. and Jauch, K.W. Insulin attenuates the systemic inflammatory response to thermal trauma. // Mol Med, 2002. 8(8): p. 443-450.

37. Jeschke, M.G., Klein, D., Bolder, U. and Einspanier, R. Insulin Attenuates the Systemic Inflammatory Response in Endotoxemic Rats. // Endocrinology, 2004. 145(9): p. 4084-4093.

38. Jonassen, A.K., Sack, M. N., Mjos, O. D. and Yellon, D.M. Myocardial Protection by Insulin at Reperfusion Requires Early Administration and Is Mediated via Akt and p70s6 Kinase Cell-Survival Signaling. // Circ Res, 2001. 89(12): p. 1191-1198.

39. Kawano, H., Motoyama, T., Hirashima, O., Hirai, N., Miyao, Y. et al. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. // J Am Coll Cardiol, 1999. 34(1): p. 146-154.

40. Kubota, T., Kubota, N., Moroi, M., Terauchi, Y., Kobayashi, T. et al. Lack of Insulin Receptor Substrate-2 Causes Progressive Neointima Formation in Response to Vessel Injury. // Circulation, 2003. 107(24): p. 3073-3080.

41. Li, G., Ali, I.S., and Currie, R.W. Insulin-induced myocardial protection in isolated ischemic rat hearts requires p38 MAPK phosphorylation of Hsp27. // Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2008. 294(1): p. H74-87.

42. Miranda, P.J., DeFronzo, R. A., Califf, R. M. and Guyton, J.R. Metabolic syndrome: definition, pathophysiology, and mechanisms. // Am Heart J, 2005. 149(1): p. 33-45.

43. Mohanty, P., Aljada, A., Ghanim, H., Hofmeyer, D., Tripathy, D. et al. Evidence for a Potent Antiinflammatory Effect of Rosiglitazone. // J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(6): p. 2728-2735.

44. Natali, A., Ferrannini, E. Hypertension, insulin resistance, and the metabolic syndrome. // Endocrinol Metab Clin North Am, 2004(33): p. 417-429.

45. Pyorala, K., Savolainen, E., Kaukola, S., Haapakoski, J. Plasma insulin as coronary heart disease risk factor: relationship to other risk factors and predictive value during 9 1/2-year follow-up of the Helsinki Policemen Study population. // Acta Med Scand, 1985(701): p. 38-52.

46. Quinn, D.W., Pagano, D., Bonser, R. S., Rooney, S.J., Graham, T.R. et al. Improved myocardial protection during coronary artery surgery with glucose-insulin-potassium: A randomized controlled trial. // J Thorac Cardiovasc Surg, 2006. 131(1): p. 34-42.

47. Sănătatea Publică în Moldova, anul 2005, MSPSRM, Editor. 2006. p. 149-151, 176-177.

48. Sănătatea Publică în Moldova, anul 2006, MSRM, Editor. 2007. p. 152.

49. Shamir, R., Shehadeh, N., Rosenblat, M., Eshach-Adiv, O., Coleman, R. et al. Oral Insulin Supplementation Attenuates Atherosclerosis Progression in Apolipoprotein E-Deficient Mice. // Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003. 23(1): p. 104-110.

50. Stentz, F.B., Umpierrez, G. E., Cuervo, R. and Kitabchi, A. E. Proinflammatory Cytokines, Markers of Cardiovascular Risks, Oxidative Stress, and Lipid Peroxidation in Patients With Hyperglycemic Crises. // Diabetes, 2004. 53(8): p. 2079-2086.

51. Takebayashi, K., Aso, Y., Inukai, T. Initiation of insulin therapy reduces serum concentrations of high-sensitivity C-reactive protein in patients with type 2 diabetes. // Metabolism, 2004. 53(6): p. 693-699.

52. Tripathy, D., Mohanty, P., Dhindsa, S., Syed, T., Ghanim, H. et al. Elevation of free fatty acids induces inflammation and impairs vascular reactivity in healthy subjects. // Diabetes, 2003. 52(12): p. 2882-2887.

53. WHOSIS. Burden of disease estimates. [cited; Available from: http://www3.who.int/whosis/menu.cfm?path=burden,burden_estimates,burden_estimates_2002N&language=english

54. Yki-Jarvinen, H. Nonglycemic effects of insulin. // Clin Cornerstone, 2003. Suppl 4: p. S6-12.


ENDOCARDITA INFECŢIOASĂ LA UTILIZATORII DE

DROGURI INTRAVENOS, CAZ CLINIC

Xenia Leahova¹, Alexandra Grejdieru¹, Minodora Mazur¹, Ana Ştirbul<sup>2

1</sup>Catedra Medicină Internă nr.3, ² IMSP Institutul de Cardiologie
Summary

Infective endocarditis in drug users

Infective Endocarditis (IE) is an infection of the endocardial surface of the heart. It represents a challenging diagnosis having many presentations ranging from an indolent infection to severe valvular insufficiency, which may lead to intractable congestive heart failure and myocardial abscesses causing septicemia with life-threatening systemic embolizations. Although infective endocarditis of tricuspid valve is rarely described, the incidence of this disease increased during last years with the rise of intravenous drug misuse. Objective: Report about evolution of a patient with tricuspid endocarditis that reveals the diagnostic and therapeutic challenges encountered by the authors.

Rezumat

Endocardita infecţioasă este definită ca o infecţie a suprafeţei endocardice. Tabloul ei clinic variază în limite largi: de la o infecţie indolentă la insuficienţa valvulară severă cu complicaţii majore ca insuficienţa cardiacă congestivă, abcese miocardice, septicemie, emboluri sistemice. Deşi endocardita infectioasă pe valva tricuspidă nativă este rar descrisă, frecvenţa acestei afecţiuni a crescut în ultimii ani o dată cu majorarea numărului utilizatorilor de droguri intravenos. Obiective: Prezentarea cazului de endocardită infecţioasă tricuspidiană la un pacient utilizator de droguri intravenos cu reliefarea obţiunilor diagnostice şi terapeutice.

Întroducere

Endocardita infecţioasă (EI) este o maladie septică care determină leziuni cardiace sau le agravează pe cele preexistente şi în evoluţia sa poate afecta alte organe şi sisteme. Grefa microbiană se localizează cel mai frecvent pe endocardul valvular şi parietal, mai rar pe intima aortei şi arterelor.

Problema endocarditelor infecţioase este actuală prin mortalitatea înaltă şi morbiditatea în creştere, relaţionată de apariţia unor forme clinice noi, rar întâlnite în trecut: narcomanie, hemodializa, implantarea peacemaker, intervenţii pe cord. În 85-90% cazuri, EI afectează cordul stâng şi numai în 5-10% în procesul infecţios se include cordul drept. Mai mult de 80 % din cazuri cu EI a cordului drept se declanşează la utilizatorii de droguri intravenos (UDIV), ponderea lor în incidenţa generală a Endocarditei Infecţioase alcătuind 2-6% . Manifestările clinice caracteristice pentru UDIV cu EI sunt sindromul febril, embolismul pulmonar recurent (pneumonii abcedate destructive, infarct pneumonii, empiem pleural). Dar modificările auscultative caracteristice pentru regurgitaţia tricuspidiană în majoritatea cazurilor lipsesc, ceea ce este în defavoarea stabilirii diagnosticului precoce, mai frecvent inducând gândirea clinică spre un proces pulmonar inflamator. În ultimii ani creşte competenţa şi vigilenţa medicilor, faţă de pacienţii UDIV. Tot mai frecvent când aceşti bolnavi fac o pneumonie, sunt îndreptaţi la ecocardiografie şi li se recoltează hemocultură, ceea ce permite depistarea maladiei în faza iniţială. După datele literaturii pronosticul EI la UDIV este favorabil şi rata mortalităţii constituie 5%.

Pacientul Z, 19.06.1984 anul naşterii. Numărul fişei medicale 4816/421.

A fost internat cu asistenţa medicală de urgenţă (AMU) pe 08.05.2008 în secţia cardiologie nr.4 a IMSP Institutul de Cardiologie cu diagnosticul “Endocardită infecţioasă”.

Acuze la internare: febră 39-40°C, frisoane, transpiraţii nocturne, fatigabilitate, scădere ponderală – 7 kg în ultima lună, dispnee inspiratorie la efort mic, tuse seacă, palpitaţii, dureri violente în degetele membrelor inferioare.

Anamneza maladiei: Se consideră bolnav din noiembrie 2004, când pentru prima dată a apărut sindrom febril, semne de insuficienţă cardiacă şi sindrom articular. A consultat medicul de familie, care a presupus pneumonie pe dreapta. La examenul radiologic diagnosticul s-a confirmat. A efectuat antibioticoterapie cu Ampicilină 4 gr/zi în decurs de 7 zile, dar starea generală nu se ameliora, persista febra, dispnea şi palpitaţiile. Deoarece pacientul este utilizator de droguri intravenos (UDIV) s-a suspectat Endocardită Infecţioasă şi a fost internat în secţia cardiologie nr.4 pentru confirmarea diagnosticului şi alegerea tratamentului adecvat. Hemocultura recoltată a fost pozitivă, agentul patogen – Stafilococul auriu, la ecocardiografie (EcoCG) s-au depistat vegetaţii pe valva tricuspidă, ceea ce a argumentat diagnosticul şi a facilitat indicarea antibioticoterapiei în dependenţă de trigerul patogen. Durata tratamentului – 40 zile cu Medaxon 4gr/zi şi Ciprinol 800 mg/zi în perfuzie, cu efect satisfăcător. Dar peste 3,6 ani starea pacientului s-a înrăutăţit, au reapărut simptomele susnumite. In decursul acestor ani pacientul a administrat permanent heroină intravenos. Se internează în stare extrem de gravă în secţia cardiologie nr.4 a Institutului de Cardiologie pentru diagnostic şi tratament.

Anamneza vieţii: S-a dezvoltat normal în copilărie. Timp de 6 ani UDIV. În 2004 face hepatită virală C.

Date obiective: Starea generală extrem de gravă. Poziţia în pat forţată, agitat. Tegumentele palide, uscate, reci, acrocianoză. Turgescenţa venelor jugulare. Peteşii şi elemente de necroză în regiunea degetelor 1-4 la membrele inferioare.

Figura 1. Pacientul Z., 24 ani Elemente vasculare necrotizante

În pulmoni respiraţia aspră, diminuată în regiune medie şi inferioară pe dreapta, raluri umede, FR 26 respiraţii pe minut. Regiunea precordială obişnuită, zgomotele cardiace, ritmice, tahicardice, zg.I atenuat în punctul IV de auscultaţie, suflu sistolic la apex, FCC 120 bătăi pe minut, TA 120/70 mm/Hg. Limba uscată, abdomenul suplu, moale, ficatul cu 6 cm depăşeste rebordul costal drept. Splina nu se palpează. Conştiinţa clară.

În mod urgent pacientului i s-a efectuat examenul ecocardiografic bidimensional cu Doppler color. Rezultatele obţinute sunt următoarele: Aortă ascendentă (Ao asc.) - 38 mm (n.20-40 mm), atriul stâng (AS) – 42 mm (n.20-40 mm), ventriculul stâng (VS) - diamentrul telediastolic (DTD) – 44 mm (n.35-56 mm), septul interventricular (SIV) 10 mm (n.6-11 mm), peretele posterior a VS (PPVS) – 10 mm (n.6-11 mm), fracţia de ejecţie (FE) 60% ( >50%) ventriculul drept (VD) 30 mm (n.7-26 mm), atriul drept (AD) – 60 mm (n.20-40 mm)

Concluzii: Dilatare considerabilă a AD, moderată a AS, VD. Vegetaţie mare (15mm) pe valva tricuspidă, flotantă. Doppler EcoCG Insuficienţa VT gr.III. Insuficienţa VM gr.II.

Figura 2. Pacientul Z. 24 ani. Vegetaţie de dimensiuni mari pe valva tricuspidă

I s-a recoltat hemocultura din 2 vene periferice la maxim de febră. Agentul patogen depistat – Stafilococul auriu sensibil la Cefazolină, Ceftriaxon, Eritromicina, Rifampicina, Ciprofloxacină, Vancomicină. Rezistent la Ampicilina, Oleandomicina.

La radiografia cutiei toracice s-au vizualizat infiltrate pulmonare multiple de diferite dimensiuni cu semne de distrucţie, revărsat pleural închistat.

Concluzie: abcese pulmonare multiple, infarct pneumonie pe stânga.

Figura 3 Pacientul Z., 24 ani. Abcese pulmonare multiple. Infarct pneumonie pe stânga

Pacientul a fost consultat de urgenţă de chirurgul vascular, pentru excluderea trombozei vaselor mici. I s-a efectuat Doppler vaselor membrelor inferioare, fiind detectată permeabilitatea păstrată, dar prezenţa unui spasm vascular considerabil.

Paralel au fost colectate analizele generale şi biochimice, devierea de la normă este prezentată subiacent.

Hemograma relevă anemie - Hb 111 g/l, Er 3.7x10¹², Ic 0.90, leucocitoză – 15,3x10⁹

VSH majorat - 75 mm/oră; anizocitoză + .

Urinograma atestă leucociturie moderată (leucocite 6-8 în cîmpul de vedere), microhematurie (eritrocite 40-50 în cîmpul de vedere) şi cilindrurie (cilindrii hialini 1-2, granuloşi 2-3). Proteina C-reactivă 24 un.

Pacientul a administrat antibioticoterapie combinată: iniţial perfuzii intravenoase cu Ciprinol 800 mg/zi şi Augmentina 7,2 g/zi 7 zile, apoi, din cauza răspunsului neadecvat, terapia antibacteriană a fost substituită cu Vancomicină 2g/zi şi Fortum 4 g/zi intravenos timp de 28 zile. I s-a perfuzat Plasma antistafilococică 300 ml. Concomitent administra Ketoconazol 200 mg/zi, Lisinoton 10 mg/zi, Furosemidi 40 mg/zi, Verospiron 50 mg/zi, Digoxină 0,25 mg/zi şi Rexitină 10 mg/zi, local badijonare cu Betadin şi Jel Lioton. Starea pacientului cu ameliorare semnificativă, dar necesită prelungirea tratamentului antibacterian în continuare (2-3 săptămâni) până la rezolvarea difinitivă a procesului infecţios. Pacientul necesită corecţie chirurgicală a valvei tricuspide.

Concluzii

Pacientul Z, 24 ani, consumator de droguri intravenos, dezvoltă o endocardită infecţioasă a cordului drept pe valve intacte. Manifestările clinice caracteristice sunt sindromul febril şi evenimente pulmonare recurente. Criteriile majore (DUKE) pentru EI veridică au fost prezente: la ecocardiografie s-au depistat vegetaţii mari pe valva tricuspidă şi la hemocultură

s-a însămânţat Stafilococul auriu. Radiografia cutiei toracice relevă infiltraţii pulmonare destructive. În urma tratamentului antibacterial combinat, conform schemelor standart, procesul infecţios s-a rezolvat difinitiv, dar peste patru ani pe fond de utilizare permanentă a drogurilor intravenos se dezvoltă o recurenţă de EI, cu aceleaşi manifestări clinice şi ecocardiografice, în asociere cu elemente vasculare necrotizante (provocate de supradozajul drogului). Pacientul prezintă rezistenţă la un număr mare de antibiotice şi necesită antibioticoterapie îndelungată cu schimbarea antibioticelor peste fiecare 2-3 săptămâni.

Referinţe bibliografice

1. 
   Infective Endocarditis Clinical review. Rhys P. Beynon, Bernard D Prendergast, V. K Bahl. BMJ 2006; 333:334-339 ( 12 August), 2:10.1136/bmj.333.7563.334
   
2. 
   Infective Endocarditis John L Brusch, Wesley W Emmons Francisco Talavera, Thomas M Kerkering, Eleftherios Mylonakis, Burke A Cunha. Med line Dec, 7, 2007.
   
3. 
   Right sided infective endocarditis: Tempus fugit! Nico R. Van de Veire, An Cristin Ascoop, Michel De Pauw, Johan De Sutter, Thierry C. Jillebert. Eur J Echo Cardiography (2006) 7, 235-238
   
4. 
   Septic deep venous thrombosis in intravenous drug users. France Fab, Wermer Zimmerli, Marianne Jordi, Ronald A. Schoenenberger. Swiss Med Wekly 2002; 132; 386-392
   
5. 
   Right sided endocarditis: Clinical and echocardiographic caracteristics . Lejko-Zupanc T, Koyelj M, Kranjek I, Pikelj F. Journal of Clinical and Basic Cardiology 1999; 2 (Issue 1), 81-84
   
6. 
   Case report: Infective Endocarditis...It is in the differential diagnosis of intravenous drug users with abdominal pain? Stacey Barnes, Daniel Lombardi, Ruben Altamirano. Med line March, 1, 2007
   
7. 
   Современные аспекты инфекционного эндокардита: Учебно-методическое пособие. Е. Н. Николаевский, Г.Г. Хубулава, Б.Б. Удальцов; Самара, 2006.
   

POLIMORFIZMUL GENETIC AL VARIANTELOR ALELICE

ÎN CARDIOPATIA ISCHEMICĂ (Sinteza literaturii)

Natalia Caproş

Catedra Medicină Internă No5 USMF “N.Testemiţanu”

Summary

Genetic polymorphism of allelic variants in cardiovascular diseases (review)

Identification of genetic markers associated with onset of the cardiac pathology is a modern approach to the cardiovascular pathology now. Since one of the important risk factors of coronary heart disease is the increased level of atherogenic lipoproteins, the genetic polymorphism of apolipoproteins, codifying the proteins of lipid metabolism is a perspective to be studied.

Rezumat

La momentul actual unul din cele mai de moderne abordări a bolilor cardiovasculare este identificarea markerilor genetici, asociaţi cu apariţia patologiei. Deoarece unul din principalii factori de risc a apariţiei bolilor cardiovasculare este nivelul crescut de lipoproteine aterogene, polimorfismul genelor apolipoproteinelor care codează proteinele metabolismului lipidic sunt obiectul de perspectivă pentru cercetare.

Actualitatea temei

Factorii de risc cunoscuţi ai cardiopatiei ischemice includ: fumatul, obezitatea, hipertensiunea arterială, hipercolesterolemia, sedentarismul, diabetul zaharat. În ultimul timp au apărut lucrări ce documentează predispunerea genetică ca un factor important alături de alţi indici.

În ultimul deceniu a fost descoperit un întreg lanţ de mutaţii genetice, care duc la dezvoltarea precoce a cardiopatiei ischemice şi infarctului miocardic.

În prezent sunt descrise mai mult de 700 de diferite mutaţii ale genului receptorului lipoproteinelor de densitate joasă (LDL), ce schimbă structura proteică a aminoacizilor, ca rezultat se dereglează interacţiunea acestui receptor cu LDL şi lipoproteinele de densitate foarte joasă (VLDL). Mutaţia genelor apolipoproteinei B (apoB)3500Arg->Gln duce la înlocuirea aminoacidului arginin cu acidul gliutaminic aproape de centrul de legare cu receptorul LDL. Acestea sunt motivele hipercolesterolemiei familiare, ce duc la dezvoltarea precoce a cardiopatiei ischemice şi infarctului miocardic. Dar aceste mutaţii sunt foarte rare: ele se întâlnesc în populaţie cu incidenţa nu mai mult de 1 caz la 500-700 şi de aceia nu pot lămuri bazele genetice a acestor patologii.

În timpul descifrării genomului uman au fost depistate multe variante polimorfe ale ADN, care determină prezenţa diferitor nucleotide într-un loc anumit ale ADN la diferiţi oameni. Aşa schimbări sunt de asemenea mutaţii, dar deoarece sunt localizate în sectoare care nu codifică proteinele sau dereglează structura aminoacizilor proteici, ele se numesc polimorfism mononucleotidic (SNP).

La momentul actual în genomul uman s-au găsit mai mult de 1000000 de SNP¹. Variantele ADN, ce se deosebesc prin poziţie anumită se numesc alele. Pentru analiza comparativă se efectuază tiparea acelor SNP cu incidenţa alelei ce depăşeşte 5%. Deşi SNP nu schimbă structura aminoacidică a proteinelor, ele pot schimba anumite sectoare regulatorii genice şi în aşa fel pot determina cantitatea anumitei proteine sau pot fi înlănţuite cu alte mutaţii funcţional importante, care rămân necunoscute.

Pentru depistarea factorilor molecular-genetici ce determină predispunerea către cardiopatia ischemică, se analizează SNP, localizate aproape sau în genele cu impact în apariţia patologiei.

Actualmente hipercolesterolemia este un factor recunoscut în dezvoltarea aterosclerozei şi cardiopatiei ischemice. Valoarea înaltă a lipoproteinelor aterogene constituie unul din factorii cardiopatiei ischemice. În acest context, studierea genelor, implicate în reglarea transportului şi metabolismul lipidelor plasmatice, prezintă un mare interes.

Scopul studiului a constituit aprecierea impactului polimorfismului variantelor alelice ale genelor apolipoproteinelor în bolile cardiovasculare.

Material şi metodă

A fost selectată şi precautată literatura din 1968 pănă în Mai 2008 în MEDLINE, folosind termenii: polimorfismul apolipoproteinelor, ateroscleroza, infarctul miocardic, boli coronare. Au fost la fel considerate studii adiţionale, articole originale, care aveau ca scop aprecierea relaţiei genotipul apolipoproteinelor şi bolile cardiovasculare.

Rezultate şi discuţii

Polimorfismul variantelor alelice ale genei apolipoproteinei B

ApoB este o proteină multifuncţională şi ocupă rolul principal în sistemul apolipoproteinelor. Funcţia de bază a apoB este culegerea şi secreţia lipoproteinelor, ce conţin colesterol şi trigliceride.

Este descris polimorfismul inserţional-deleţional al SNP localizat în regiunea terminală 5' a genei apoB şi implicat în deleţia a trei codoane Lei-Ala-Lei în localizarea 14/16. A fost remarcat, că dezvoltarea cardiopatiei ischemice la afroamericani în populaţia taivaneză este legată de prezenţa alelei D, iar în populaţia Saint-Petersburgului la reprezentanţii rasei europene în SUA asociere cu alela D nu s-a găsit ². Analiza comparativă a riscului apariţiei cardiopatiei ischemice în populaţia moscovită al genei apoB a relatat creşterea variantelor alelice cu copii de 32, 36 şi mai multe ³. În populaţia austriacă au fost identificate 7 variante alelice ale apoB cu repetări de la 12 până la 18 şi lipsa asocierii cardiopatiei ischemice cu dereglările metabolismului lipidic.

Polimorfismul variantelor alelice ale genei apolipoproteinei A

Apolipoproteinele familiei A (LPA) sunt componentele proteice de bază ale lipoproteinelor cu densitate înaltă (HDL). Multiplele studii ale genei LPA1 au stabilit, că este proteina de bază şi cofactorul fermentului lipoproteidlipazei şi are funcţia de transport revers al colesterolului.

Studiul european RAPS a înrolat 397 pacienţi cu dislipidemii, care au administrat pravastatină în doză de 20 mg.nictimeral timp de 4 luni, a dovedit că eficacitatea lui depinde de genotipul G/A al genei LPA1. La bărbaţii purtători de alele A după tratamentul cu pravastatină concentraţia HDL nu s-a mărit, spre deosebire de bărbaţii purtători de alele G, la care valoarea HDL a crescut cu 4,9%. Corelaţia dată s-a evidenţiat la bărbaţii nefumători ⁴. În populaţia rusă s-a efectuat cercetarea răspândirii variantelor alelice ale microsatelitului (CA)n, localizat pe intronul genei apoA II. Autorii au remarcat lipsa asocierii între polimorfismul (CA)n şi cardiopatia ischemică.

Polimorfismul variantelor alelice ale genei apolipoproteinei E

Apolipoproteina E umană este o proteină polimorfă, care interacţionează cu receptorul LDL şi transferă colesterolul din VLDL în celule. Sunt cunoscute 3 alele ale genei apoE- 2,e3,e4, care se deosebesc prin resturile aminoacizilor în poziţia 112 şi 158. Alela e3 are în poziţia 112- cistein, dar în 158- arginin. Alela e2 are în ambele poziţii cistein, iar alela e4-arginin. Aceste resturi aminoacidice se găsesc în apropierea regiunii cuplării cu receptorul LDL. Alela e2 se leagă cu receptorul LDL, mai bine decăt alela e4. Alela e3 se întâlneşte la majoritatea rasei europene. Răspândirea alelei e4 variază de la 5% în populaţia sudică (Italia, Ispania) până la 30% în cea nordică (Finlanda). Alela e2 se întâlneşte aproximativ la 5% din reprezentanţii populaţiei europene.

Legătura alelei e4 cu riscul crescut de dezvoltare a aterosclerozei şi bolilor cardiovasculare a fost relatată în multe studii. Alela e4 este un factor recunoscut al dezvoltării a bolii Alţhaimer la pacienţii de vârstă înaintată .

Mare interes prezintă studiile, în care a fost relatată nu numai impactul alelei apoE, dar şi a fost analizată interacţiunea ei cu factorii mediului înconjurător, în prealabil cu fumatul. Urmărirea bărbaţilor din Anglia în vârstă de 51-60 ani timp de 6 ani a depistat, că riscul dezvoltării infarctului miocardic la fumători, care aveau măcar o alela e2 creştea cu 20%, iar la fumătorii care aveau ambele alele e3 riscul creştea cu 70%, iar la fumătorii care aveau măcar o alela e4, riscul dezvoltării IM creştea mai mult de 3 ori ⁵.

Polimorfismul genei apolipoproteinei C3

Apolipoproteina C întră în componenţa VLDL şi HDL. Funcţia principală a apoC3 este legată cu inhibiţia lipazei lipoproteice şi triacilgliceridlipazei (LIPC) ficatului, ce influenţează la scindarea TG. Cele mai frecvent studiate variante ale genei apoC3 sunt: T-4554Cb C1100T, SsstI locul polimorf. Explorarea pacienţilor cu stenoza arterelor coronare a relatat că genotipul -455C s-a asociat cu nivel ridicat de apoC3. În prezenţa sindromului metabolic şi genotipului -455C fumatul influenţează mult la ridicarea TG în plasma pacienţilor ambelor sexe⁶.

Genotipul 3238G s-a asociat cu nivel jos de HDL, conţinut înalt de TG şi mărime medie a particulei LDL mică. Pacienţii cu genotip 3238G se asociază cu nivele înalte de Colesterol, LDL, apoB şi creşterea mărimii particulei LDL.

Polimorfismul genei lipoproteinlipazei

Lipoproteinlipaza (LPL) este o proteină multifuncţională, care participă în hidroliza fosfolipidelor şi TG. Impactul LPL în aterogeneză este legat de efectul ei pe balanţa între proteinele peretelui vascular şi activitatea plasmei. Există câteva variante ale genei LPL, care se asociază cu nivel lipidic diferit şi dezvoltarea CPI: D9N, N29IS, S447X⁷.

Varianta G a polimorfismului N29IS se caracterizează cu nivel crescut de TG şi concentraţie mină de HDL, care determină risc crescut de apariţie a CPI şi accidentelor vasculare. Varianta G a polimorfismului S447X se asociază cu schimbări pozitive în componenţa lipidică a sângelui: nivel jos de TG şi ridicat de Col-HDL.

Gena de transfer ABC1

Transferul ABC1 se înfăptueşte de o proteină, ce transportă Col din HDL. Este cunoscut următorul polimorfism al acestei gene: C-17G, C69T şi R219K. Răspândirea variantelor 17G, 69T şi 219K în populaţia europeană reprezintă 30-35, 10-20 şi 40-50% corespunzător. Acest polimorfism influenţează viteza scindării lipidelor şi au impact pe riscul apariţiei bolilor cardiovasculare.

Un studiu, efectuat în Canada pe 600 pacienţi cu boli cardiovasculare şi donori sănătoşi a depistat că prezenţa variantei 17G determină risc mic de BCV, iar prezenţa variantei 69T creşte riscul de două ori ⁸. Investigaţia a apreciat, că purtătorii de varianta 219K aveau risc jos de BCV. Această variantă determină încetinirea dezvoltării aterosclerozei la oameni şi nivel jos de TG.

Gena proteinei de transfer a colesterolului eterificat (CETP)

Proteina de transfer a colesterolului eterificat este specifică şi destinată transferului lipidelor plasmatice şi catabolizează reacţia schimbului colesterolului eterificat şi TG între lipoproteine⁹. Ca rezultat o parte de TG se transferă din VLDL spre LDL şi HDL, iar greutatea echivalentă de colesterol eterificat se transferă din LDL şi HDL la VLDL.

La momentul actual sunt descrise următorii marcheri ai polimorfismului genei acestei proteine:TaqIB, C-629A, 1405V. Este dovedit, că prezenţa genei proteinei de transfer a colesterolului eterificat se asociază cu nivelul de lipoproteine, în particular cu concentraţia de HDL. Polimorfismul genei proteinei de transfer a colesterolului eterificat este reprezentat de markerul polimorf TaqIB. Purtătorii de alela B1 prezintă concentraţie crescută de proteină de transfer a colesterolului eterificat şi joasă de HDL. Nivelul CETP este mare la persoanele cu două copii ale alelei B1(B1B1) şi jos la persoanele cu genotipul B2B2. A fost descrisă corelaţia polimorfismului TaqIB cu progresia aterosclerozei coronare: s-a adeverit, că purtătorii genotipului B1B1 au concentraţii mai mari de CETP, nivel mai jos de HDL şi ateroscleroză coronară progresantă. Cu atât mai mult, activitatea CETP este micşorată la purtătorii de alela B2 în ambele sexe. Concentraţia HDL la bărbaţi şi la femei a fost joasă în lotul cu genotipul B1B1. În studiul WOSCOPS a fost depistată asociaţia între genotipul B2B2 şi CC3. La persoanele homozigoţi cu alela B2B2 comparativ cu B1B1 s-au depistat creşteri a Col-HDL şi micşorarea cazurilor de BCV cu 30%¹⁰. Cercetători japonezi au descris cazuri de insuficienţă familiară de CETP. Deficitul de CETP este un factor potenţial antiaterogen şi poate fi asociat cu creşterea duratei vieţii.

Dar rezultatele unor investigaţii arată, că la subiecţii cu concentraţii joase de CETP şi mari de HDL riscul de BCV este crescut. Este cunoscut alt marker polimorf al genei CETP, care este localizat pe intron şi prezintă o mutaţie funcţională-C-629A. Acest marker polimorf este cuplat cu polimorfism funcţional în regiunea promotoare a genei CETP şi este foarte important pentru transcripţia ei.

Concluzie

La momentul actual unul din cele mai de perspectivă abordări este identificarea de markeri genetici, asociaţi cu apariţia patologiei. Efectuarea analizei momentale a tuturor genelor-candidate este o problemă complicată, de aceia evidenţierea loturilor genice cu impact major în apariţia precoce a patologiei cardiovasculare este important. Deoarece unul din principalii factori de risc a apariţiei BCV este nivelul crescut de lipoproteine aterogene, genele care codează proteinele metabolismului lipidic sunt obiectul de perspectivă pentru cercetare.

Bibliografie selectivă

1. Lander E.S, Linton L.M, Birren B et al. Initial sequencing and analysis of human genome. Nature 2001,409, 860-1029.

2. Hixon J.E, McMahan C.A, McGill H.G. et al. ApoB insertion/deletion polymorphism are associated with atherosclerosis in young black but not white males. Arteroscler Tromb 1992,12,1023-1029.

3. Погода Т.В, Никонова А.Л, Колосова и др. Аллельные варианты генов апоВ и апоСII у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых лиц в московской популяции. Генетика, 1995, 31, 1007-1012.

4. Lahoz C, Pena R, Mostaza J. Et al. and RAP Study Group. ApoA1 promoter polymorphism influences basal HDL-cholesterol and its response to pravastatin therapy. Atherosclerosis 2003, 168, 289-295.

5. Humphries S. E, Talmud P.J, Hawe E. et al. Apolipoprotein E4 and coronary heart disease in middle-aged men who smoke- a prospective study. Lancet 2001, 358, 115-119.

6. Russo G. T, Meigs J.B, Cupples L.A, et al. Association of the Sst-1 polymorphism at the ApoC3 gene locus with variations in lipid levels, lipoprotein subclass profiles and coronary heart disease risk: The Framingham offspring study. Atherosclerosis 2001, 158,1, 173-181.

7. Jemaa R, Fumeron F, Poirier O. et al. Lipoprotein lipase gene polymorphism: associations with myocardial infarction and lipoprotein levels, the Ectim study. J Lipid Res 1995;36;2141-2146.

8. Zwarts K.Y, Clee S.M, Zwinderman A. H. Et al. ABCA 1 regulatory variants influence coronary artery disease independent of effects on plasma lipid level. Clin genet 2002; 61:2; 115-125.

9. Ordovas J.M, Cuppels L.A, Corella D.et al. Association of cholesteryl ester transfer protein-taq 1- polymorphism with variations in lipoprotein subclasses and coronary heart disease risk: Framingham study. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1323-1329.

10. Freeman D.G,Wilson V, McMahon A.D,et al. Polymorphism of the CETP gene predicts cardiovascular events in the West of Scotlands Coronary Prevention Study (WOSCOPS) Atherosclerosis 2000;15:91.