Ghid de diagnostic si tratament in distoniile primare si sindroamele distonie-plus

Alte tratamente: un singur review este disponibil pentru evaluarea altor tipuri de tratamente simptomatice [78].

Medicația anticolinergică

Două mici studii de clasa III au evaluat rolul trihexifenidilului comparativ cu placebo la pacienții cu distonie cu debut în copilărie sau distonii secundare [79,80]. Acestea au arătat un beneficiu de-a lungul unei perioade scurte de nouă luni de urmărire [80] și după 2,4 ani de urmărire [79]. Spre deosebire de aceste studii , un studiu transversal efectuat la pacienții cu distonie cu debut cranial la adult [81] nu a demonstrat nici o diferență între anticolinergicele centrale, periferice și placebo la pacienții cu distonie cervicală. Un studiu retrospectiv de clasa IV efectuat la la pacienții cu distonie cu debut tardiv [82] nu a demonstrat nici un beneficiu în urma administrării de anticolinergice la acești pacienți și a concluzionat că numai o minoritate din pacienți a răspuns la tratament.

Recomandări și indicații de bună practică medicală

1. 
   Eficacitatea absolută și comparativă și tolerabilitatea anticolinergicelor în tratatmentul distoniei nu este bine documentată la adulți și nu există nici o dovadă de eficiență a acestor medicamente la adulți; astfel nu se poate face nici o recomandare cu privire la acest tratament (indicație de bună practică medicală).
   

Tratament antiepileptic

Două studii randomizate transversale, dublu orb placebo-controlate ce au testat eficacitatea gamma-vinyl GABA (șase pacienți) și acidului valproic (cinci pacienți) au fost efectuate. Aceste studii au fost considerate nereprezentative din cauza numărului mic de pacienți (clasa IV) [83,84]. Toate celelalte studi sunt reprezentate de serii de cazuri ce au evaluat efectele benzodiazepineor sau carbamazepinei în distonie.

Recomandări și indicații de bună practică medicală

1. 
   Nu există dovezi care să susțină administrarea acestui tip de tratament (indicație de bună practică medicală)
   

Medicamente anti-dopaminergice

Nu există studii controlate care să evidențieze efectul acestui tip de tratament. Studii de clasa IV au raportat un beneficiu simptomatic după adminstrarea de neuroleptice clasice cum ar fi Haloperidolul sau Pimozida [77,85].

Tetrabenazina și-a dovedit eficiența într-un studiu randomizat dublu-orb care a fost considerat de clasa IV din cauza numărului mic de pacienți incluși [86]. Eficacitatea acestui medicament a fost demonstrată din nou în serii de cazuri mari (clasa IV) de pacienți cu diverse tulburări de mișcare incluzând distonia urmăriți retrospectiv timp de 6,6 ano [87]. Toate studiile disponibile sunt tot de clasa IV ceea ce face insuficientă evaluarea efectului tetrabenazinei. Risperidona a fost evaluată în două studii de clasa IV la pacienți cu duverse forme de distonie și nu a dovedit nici un efect benefic. În mod asemănător un studiu de clasa IV care a folosit tiapridalul și trei studii care au folosit clozapina nu au demonstrat nici un beneficiu.

Recomandări și indicații de bună practică medicală

1. 
   Nu există nici o dovadă că medicația anti-dopaminergică are vreun beneficiu în tratamentul distoniilor (indicație de bună practică medicală).
   

Tratamentul Dopaminergic

Levo-Dopa reprezintă tratamentul de elecție pentru distonia responsivă la dopamină. Nu există dovezi care să susțină folosirea Levo-Dopei la pacienții cu alte tipuri de distonie. Pacientul cu distonie responsivă la dopamină prezintă de obicei un beneficiu pe termen lung în urma acestui tratament cu cele mai mici doze de levo-dopa posibile. Dozele la care răspund acești pacienți variază considerabil: pe când unii pacienți au nevoie de doze mici , alții au nevoie de suplimentarea dozelor. Un studiu efectuat la pacienții cu distonie responsivă la levo-dopa a arătat ca nu există nici o diferență între beneficiul pe termen lung și cel pe termen scurt [88]. Multe studii necontrolate au arătat un beneficiu simptomatic pentru reducerea sindromului parkinsonian și a distoniei cu doze ce au variat de la 100 mg/zi [89] până la 750 mg/zi [90]. O serie de cazuri ce a investigat efectul levo-dopa la 20 pacienți cu distonie responsivă la levo-dopa a arătat un beneficiu simptomatic la o doză medie de 343,3 mg/zi la pacienții cu diskinezii și la cei fără diskinezii la o doză medie de 189,1 mg/zi; a fost observată în plus o relație invers proporțională între doza de levo-dopa și durata tratamentului [91].

Recomandări și indicații de bună practică medicală

1. 
   La un pacient cu distonie responsivă la levo-dopa este necesară inițierea tratamentului cronic cu acest medicament și ajustarea dozelor până la obținerea unui beneficiu simptomatic [91] (indicație de bună practică medicală).
   

Alte medicamente

Un studiu de clasa I a evaluat efectul acut al nabilonului (agonist de receptor canabinoid) dar nu a arătat nici un beneficiu la pacienții cu distonie [92]. Alte studii de clasa IV au evaluat efectulalcoolului, lidocainei, difenhidramină, L-Triptofan, tizanidină sau estrogeni fără vreun beneficiu semnificativ.

Tratamentul chirurgical poate fi împătțit în următoarele categorii: DBS-deep brain stimulation, miotomie/denervare periferică selectivă, administrarea de baclofen intratecal, proceduri neurochirurgicale prin cateter de radiofrecvență și alte tehnici experimentale.

Stimularea cerebrală profundă

Stimularea cerebrală profundă a talamusului sau globului palid a fost folosită la diverși pacienți cu forme diferite de boală, in special la cei la care tratamentul edicamentos nu și-a mai atins eficacitatea. În prezent există un consens in care se afirmă că pacienții cu distonie generalizată (formă famialiala/sporadică) și cei cu distonie cervicală complexă sunt principaliii candidați pentru o eventuală intervenție chirurgicală pentru stimularea cerebrală profundă [93]. DBS a fost aprobat de către FDA pentru tratamentul distoniei numai în cazuri grave în care este necesară reducerea simptomelor distoniei cu scop “umanitar” si are indicatie aprobata in Uniunea Europeana. Toate studiile publicate până în prezent pentru această tehnică în distonie sunt de clasa IV cu excepția unui studiu recent de clasa III efectuat la pacienți cu distonie generalizată [94]. După DBS a fost observată o secvență specifică în evoluția distoniei: în primele ore sau zile este ameliorat tremorul distoni,miocloniile și contracțiile fazice, pe când postura distonică (care are un caracter tonic) se ameliorează după o perioadă lungă de tratament de săptămâni [94-97].

Distonia primară vs. distonia secundară

După stimularea cerebrală profundă la pacienții cu distonie primară a fost observată o rată de ameliorare de 40-90% folosind scalele curente de severitate a distonie; în cazul distoniei secundare rata de ameliorare este mult mai mică [93,98].

Țintele tratamentului cu DBS

Globus pallidus-partea internă (GPi) este considerat ținta principală pentru DBS; pe lângă această locație au fost luate in considerare alte ținte cum ar fi talamusul ventro-lateral pentru distonia secundară. O altă țintă invocată a fost nucleul subtalamic, insă din cauza numărului mic de date despre acest subiect nu se pot face recomandări de stimulare cerebrală profundă în afară de Gpi.

Distonia generalizată

Cele mai semnificative rezultate au fost obținute folosind DBS pentru populația pediatrică cu distonie generalizată DYT-1, cu o ameliorare simtomatică obținută la 40% până la 90 % din cazuri [99]. Deasmenea la pacienții adulți cu distonie generalizată fără genotip DYT-1 a fost observată o rată asemănătoare de ameliorare simptomatică [95-97]. Pentru a investiga beneficiul DBS asupra GPi bilateral la pacienții cu distonie generalizată a fost efectuat un studiu de clasa III în Franța, multicentric cu evaluare de tip orb a rezultatelor clinice [94]. Procentul mediu de ameliorarea a scorului obținut prin scara Burke-Fahn-Marsden după stimularea cerebrală profundă în GPi bilateral a fost de 54% și reducerea scorului de dizabilitatea a fost de 44%.

Distonia cervicală

DBS pentru GPi a fost luată în considerare la pacienții cu distonie cervicală care nu erau candidați ideali pentru procedur de denervare periferică: pacienții cu tremor distonic al capului și mioclonii, antecolis, laterocolis, retrocolis și combinații de mișcări și posturi distonice complexe. Evaluarea post-operatorie a fost făcută folosind scara “ Toronto Western Spasmodic Torticolis Rating Scale”-TWSTRS. La 1-2 doi ani ameliorarea scorului de severitate a fost în medie de 50 până la 70%, scorul de dizabilitate s-a micșorat cu 60-70% și scorul de durere a scăzut cu 50-60% [98,100,101]. Pentru stimularea cronică se folosesc valori mai mari ale amplitudinii și voltajului undei de stimulare dacât în boala Parkinson ceea ce înseamnă un consum mai mare de energie și o viață mai scurtă a bateriilor care trebuiesc inlocuite la doi ani sau chiar mai repede. Pierderea puterii bateriei este urmată de reapariția unor simtome severe de distonie ce necesită adesea evaluare de urgență. Au apărut trei probleme legate de siguranța acestor dispozitive: complicații legate de intervenția chirurgicală, efecte adverse induse de stimularea creierului și disfuncționalități ale aparaturii de stimulare.

Recomandări și indicații de bună practică medicală

1. 
   Stimularea cerebrală profundă a globului palid reprezintă o opțiune terapeutică la pacienții cu distonie cervicală sau generalizată după ce tratamentul medicamentos sau injectarea de toxină botulinică nu mai reușesc să controleze simptomele bolii. DBS este considerată o opțiune de tratament de linia a doua pentru distonie generalizată dar nu și pentru distonie caervicală pentru că aceasta beneficiază de tehnici chirurgicale alternative. Această procedură necesită personal specializat și nu este lipsită de efecte adverse [94,98] (indicație de bună practică medicală).
   

Miotomia și procedurile selective de denervare periferică

Institutul National de Excelență Clinică din Marea Britanie a elaborat în 2004 un ghid privind tratamentul cu denervare periferică selectivă în distonia cervicală [102]. Denervarea periferică selectivă nu este echivalentă cu rizotomia intradurală care are o rată crescută de complicații. Denervarea selectivă periferică se practică la pacienții cu distonie cervicală la care medicația sau injectarea de toxină botulinică nu mai ameliorează simtomatologia sau la pacienții care sunt non-respondenți la BoNT. Dacă este necesar se pot efectua miotomii concomitent cu procedura de denervare periferică. Un pacient care are mișcări distonice importante fazice sau tonice sau care are tremor distonic al capului nu este un candidat pentru proceduri de denervare. La unii pacienți denervarea periferică selectivă poate reprezenta o alternativă la injectarea de toxină botulinică. La o privire de ansamblu o treime până la două treimi din pacienții tratați au avut un beneficiu simptomatic pe termen lung, procent care a ajuns în unele studii până la 90% [103] însă nu este clar cum a fost facută urmărirea pacienților in acest ultim studiu.Denervarea la nivelul C2 produce invariabil senzație de amorțealăde-a lungul traiectului nervului occipital mare imediat în perioada post-operatorie.Pacientul trebuie informat despre această senzație de amorțeală; în cazuri rare poate apărea durere neuropată la acest nivel. Unele studii au raportat cazuri în care pacienții au prezentat tulburări de deglutiție secundar denervării. La 1-2% din pacienți a apărut paralizia musculaturii neafectate de distonie în special la nivelul mușchiului trapez. Trebuie avut în vedere faptul că poate apărea un fenomen de re-inervare care necesită din nou tratament chirurgical.

Recomandări și indicații de bună practică medicală

1. 
   Denervarea periferică selectivă reprezintă o procedură sigură cu efecte adverse minime și rare indicată exclusiv în distonia cervicală. Această procedură necesită prezența de personal specializat [102] (nivel C).
   

Administrarea intratecală de baclofen

Baclofenul administrat intratecal a fost folosit la pacienții cu simtomatologie severă de distonie generalizată, de acest tratament au beneficiat în special pacienții care asociază spasticitate importantă. Numărul de proceduri folosite a scăzut mult de cănd au fost raportate primele cazuri de stimulare cerebrală profundă. Toate studiile în acest domeniu au fost de clasa IV și nu s-a folosit nici o scară standardizată de caracterizare a distoniei, din cauza acestor motive datele sunt greu de analizat. Studii controlate au fost realizate doar pentru a selecționa pacienții pentru această procedură. Nu există studii care să compare această procedură cu alte metode de tratament și in general rezultatele au fost variabile între diferitele centre. Riscul chirurgical este mic însă reacțiile adverse sunt date de medicația folosită, infecții și probleme ale aparaturii folosite. Administrarea de baclofen intratecal pentru distonie necesită reumpleri frecvente ale pompei și vizite de urmărire frecvente.

Recomandări și indicații de bună practică medicală

1. 
   Nu există date care să indice acest tratament în distonia primară. Această procedură este indicată la pacienții cu distonie secundară care asociază spasticitate importantă [104] (indicație de bună practică medicală).
   

Leziuni cerebrale prin radiofrecvență

Până de curând tratamentul chirurgical preferat la pacienții cu distonie generalizată refractară și severă consta în ablația unilaterală sau bilaterală sterotaxică prin cateter de radiofrecvență a talamusului sau globului palid. Literatura dedicată acestui subiect are erori metodologice importante și sunt puține date disponibile care să compare beneficiul talamotomiei versus palidotomie [105,106]. Un studiu retrospectiv efectuat asupra a 32 de pacienți cu distonie primară sau secundară a demonstrat că pacienții cu distonie primară care au efectuat palidotomie au avut un prognostic mai bun faâă de pacienții cu distonie primară care au beneficiat de talamotomie [107]. Pacienții cu distonie secundară au prezentat o ameliorare moderată a simptomatologiei indiferent de procedura efectuată.

Recomandări și indicații de bună practică medicală

1. 
   Ablația prin cateter de radiofrecventă este în mod curent contraindicată la pacienții cu distonie din cauza riscului chirurgical crescut și a incidenței mari a efectelor secundare negative (indicație de bună practică medicală). Interesul in prezent este indreptat spre procedurile de DBS bilateral datorită riscului mai mic .
   

Proceduri rare, abandonate și experimentale de tratament

Rizotomia anterioară intradurală a reprezentat ceam mai utilizată tehnică chirurgicală în tratamentul distoniei cervicale până la apariția denervării periferice [108,109]. Au fost folosite diverse variante tehnice ale procedurii de bază. Procedura de bază era neselectivă și avea o rată crescută de complicații iar aceste variante tehnice se foloseau pentru a izola și denerva doar musculatura afectată de distonie. Atât rata de succes cât și numarul de complicații variază mult în literatura de specialitate [110].Efectele negative constau în disfagie, slăbiciunea gâtului, fistule cefalorahidiene și infecții. Slăbiciune sau apariția unui gât instabil au apărut la aproximativ 40% din pacienți după rizotomie bilaterală iar disfagia tranzitorie la aproximativ 30% din pacienți. A fost incercată decompresiunea microvasculară a nervului accesor pentru tratamentul distoniei cervical după același principiu ca și decompresiunea nervului facial pentru tratamentul hemispasmului facial [111].Datele fiziopatologice nu demonstrază implicarea compresiunii microvasculare în patologia distoniei cervicale.

Recomandări și indicații de bună practică medicală

1. 
   Rizotomia intradurală a fost înlocuită prin ramisectomie selectivă sau proceduri de nenervare selectivă și miotomie. Rizotomia intradurală nu este o tehnică recomandată în tratamentul distoniei cervicale
   
2. 
   Decompresiunea microvasculară a nervului accesor nu este recomandată pentru tratamentul distoniei cervicale.
   

Autorii doresc să mulțumească Dr Antonio E. Elia care a făcut munca de căutare în literatură.

Bibliografie

1. Fahn S, Marsden CD, Calne DB. Classification and investigationof dystonia. In: Marsden CD, Fahn S, eds. MovementDisorders 2. London: Butterworths, 1987: 332–358.

2. Fahn S, Bressman S, Marsden CD. Classification ofdystonia. Advances in Neurology 1998; 78: 1–10.

3. Logroscino G, Livrea P, Anaclerio D, Aniello MS,Benedetto G, Cazzato G, et al. Agreement among neurologistson the clinical diagnosis of dystonia at differentbody sites. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry2003; 74: 348–350.

4. Defazio G, Abbruzzese G, Livrea P, Berardelli A. Epidemiologyof primary dystonia. Lancet Neurology 2004;3: 673–678.

5. Brainin M, Barnes M, Baron JC, Gilhus NE, Hughes R,Selmaj K, et al. Guidance for the preparation of neurologicalmanagement guidelines by EFNS scientific taskforces–revised recommendations 2004. European Journalof Neurology 2004; 11: 577–581.

6. Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of theMovement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc ScientificCommittee. Movement Disorders 1998; 13: 2–23.

7. Hallett M, Daroff RB. Blepharospasm: report of aworkshop. Neurology 1996; 46: 1213–1218.

8. Sanger TD, Delgado MR, Gaebler-Spira D, Hallett M,Mink JW. Classification and definition of disorderscausing hypertonia in childhood. Pediatrics 2003; 111:e89–e97.

9. Albanese A. The clinical expression of primary dystonia.Journal of Neurology 2003; 250: 1145–1151.

10. Bressman SB. Dystonia update. Clinical Neuropharmacology2000; 23: 239–251.

11. Greene PE, Bressman S. Exteroceptive and interoceptivestimuli in dystonia. Movement Disorders 1998; 13: 549–551.

12. Gomez-Wong E, Marti MJ, Cossu G, Fabregat N, TolosaES, Valls-Sole J. The _geste antagonistique_ inducestransient modulation of the blink reflex in human patientswith blepharospasm. Neuroscience Letters 1998;251: 125–128.

13. Svetel M, Ivanovic N, Marinkovic J, Jovic J, DragasevicN, Kostic VS. Characteristics of dystonic movements inprimary and symptomatic dystonias.Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 329–330.

14. Tan EK, Jankovic J. Tardive and idiopathic oromandibulardystonia: a clinical comparison. Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 186–190.Diagnosis and treatment of primary dystonia and dystonia plus syndromes 441_ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 433–444

15. Ozelius L, Kramer PL, Moskowitz CB, Kwiatkowski DJ,Brin MF, Bressman SB, et al. Human gene for torsiondystonia located on chromosome 9q32-q34. Neuron 1989;2: 1427–1434.

16. de Carvalho PM, Ozelius LJ. Classification and geneticsof dystonia. Lancet Neurology 2002; 1: 316–325.

17. Bressman SB, Raymond D, Wendt K, Saunders-PullmanR, de Leon D, Fahn S, et al. Diagnostic criteria for dystoniain DYT1 families. Neurology 2002; 59: 1780–1782.

18. Bentivoglio AR, Loi M, Valente EM, Ialongo T, TonaliP, Albanese A. Phenotypic variability of DYT1-PTD:does the clinical spectrum include psychogenic dystonia?Movement Disorders 2002; 17: 1058–1063.

19. Valente EM, Warner TT, Jarman PR, Mathen D, FletcherNA, Marsden CD, et al. The role of DYT1 in primarytorsion dystonia in Europe. Brain 1998; 121: 2335–2339.

20. Klein C, Friedman J, Bressman S, Vieregge P, Brin MF,Pramstaller PP, et al. Genetic testing for early-onsettorsion dystonia (DYT1): introduction of a simplescreening method, experiences from testing of a largepatient cohort, and ethical aspects. Genet Test 1999; 3:323–328.

21. Bressman SB, Sabatti C, Raymond D, de Leon D,Klein C, Kramer PL, et al. The DYT1 phenotype andguidelines for diagnostic testing. Neurology 2000; 54:1746–1752.

22. Segawa M, Hosaka A, Miyagawa F, Nomura Y, Imai H.Hereditary progressive dystonia with marked diurnalfluctuation. Advances in Neurology 1976; 14: 215–233.

23. Bandmann O, Wood NW. Dopa-responsive dystonia.The story so far. Neuropediatrics 2002; 33: 1–5.

24. Tassin J, Durr A, Bonnet AM, Gil R, Vidailhet M,Lucking CB, et al. Levodopa-responsive dystonia. GTPcyclohydrolase I or parkin mutations? Brain 2000; 123:1112–1121.

25. Robinson R, McCarthy GT, Bandmann O, Dobbie M,Surtees R, Wood NW. GTP cyclohydrolase deficiency;intrafamilial variation in clinical phenotype, includinglevodopa responsiveness. Journal of Neurology, Neurosurgeryand Psychiatry 1999; 66: 86–89.

26. Bandmann O, Goertz M, Zschocke J, Deuschl G, Jost W,Hefter H, et al. The phenylalanine loading test in thedifferential diagnosis of dystonia. Neurology 2003; 60:700–702.

27. Hyland K, Fryburg JS, Wilson WG, Bebin EM, ArnoldLA, Gunasekera RS, et al. Oral phenylalanine loading indopa-responsive dystonia: a possible diagnostic test.Neurology 1997; 48: 1290–1297.

28. Hyland K, Nygaard TG, Trugman JM, Swoboda KJ,Arnold LA, Sparagana SP. Oral phenylalanine loadingprofiles in symptomatic and asymptomatic gene carrierswith dopa-responsive dystonia due to dominantly inheritedGTP cyclohydrolase deficiency. Journal of InheritedMetabolic Disease 1999; 22: 213–215.

29. Asmus F, Gasser T. Inherited myoclonus-dystonia.Advances in Neurology 2004; 94: 113–119.

30. Vidailhet M, Tassin J, Durif F, Nivelon-Chevallier A,Agid Y, Brice A, et al. A major locus for several phenotypesof myoclonus–dystonia on chromosome 7q.Neurology 2001; 56: 1213–1216.

31. Valente EM, Edwards MJ, Mir P, Digiorgio A, Salvi S,Davis M, et al. The epsilon-sarcoglycan gene in myoclonicsyndromes. Neurology 2005; 64: 737–739.

32. Klein C, Schilling K, Saunders-Pullman RJ, Garrels J,Breakefield XO, Brin MF, et al. A major locus for myoclonus-dystonia maps to chromosome 7q in eight families.American Journal of Human Genetics 2000; 67:1314–1319.

33. Leung JC, Klein C, Friedman J, Vieregge P, Jacobs H,Doheny D, et al. Novel mutation in the TOR1A (DYT1)gene in atypical early onset dystonia and polymorphismsin dystonia and early onset Parkinsonism. Neurogenetics

2001; 3: 133–143.

34. Asmus F, Zimprich A, Tezenas du MS, Kabus C, DeuschlG, Kupsch A, et al. Myoclonus-dystonia syndrome:epsilon–sarcoglycan mutations and phenotype. Annals ofNeurology 2002; 52: 489–492.

35. Dobyns WB, Ozelius LJ, Kramer PL, Brashear A, FarlowMR, Perry TR, et al. Rapid-onset dystonia-Parkinsonism.Neurology 1993; 43: 2596–2602.

36. Demirkiran M, Jankovic J. Paroxysmal dyskinesias:clinical features and classification. Annals of Neurology1995; 38: 571–579.

37. Bhatia KP. Familial (idiopathic) paroxysmal dyskinesias:an update. Seminars in Neurology 2001; 21: 69–74.

38. Rainier S, Thomas D, Tokarz D, Ming L, Bui M, PleinE, et al. Myofibrillogenesis regulator 1 gene mutationscause paroxysmal dystonic choreoathetosis. Archives ofNeurology 2004; 61: 1025–1029.

39. Lee HY, Xu Y, Huang Y, Ahn AH, Auburger GW,Pandolfo M, et al. The gene for paroxysmal non-kinesigenicdyskinesia encodes an enzyme in a stress responsepathway. Human Molecular Genetics 2004; 13: 3161–3170.

40. Chen DH, Matsushita M, Rainier S, Meaney B, Tisch L,Feleke A, et al. Presence of alanine-to-valine substitutionsin myofibrillogenesis regulator 1 in paroxysmalnonkinesigenic dyskinesia: confirmation in 2 kindreds.Archives of Neurology 2005; 62: 597–600.

41. Points to consider: ethical, legal, and psychosocialimplications of genetic testing in children and adolescents.American Society of Human Genetics Board ofDirectors, American College of Medical Genetics Boardof Directors. American Journal of Human Genetics 1995;57: 1233–1241.

42. Rothwell JC, Obeso JA, Marsden CD. Pathophysiologyof dystonias. In: Desmedt JE, ed. Motor Control Mechanismsin Health and Disease. New York: Raven, 1983:851–863.