Ghid* din 16 septembrie 2010

GHID din 16 septembrie 2010

de practică medicală pentru specialitatea neurologie*) - "Ghidul EFNS pentru tratamentul bolilor autoimune neuromusculare" - Anexa 22

EMITENT: MINISTERUL SĂNĂTĂŢII

PUBLICAT ÎN: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------

*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.

G.O. Skeie*a), S. Apostolski*b), A. Evoli*c), N.E. Gilhus*d), I.K. Hart*e), L. Harms*f), D. Hilton-Jones*g), A. Melms*h), J. Verschuuren*i), H.W. Horge*j)

*a)Department of Neurology, University of Bergen, Bergen, Norway; *b)Institute of Neurology, School of Medicine, University of Belgrade, Serbia and Montenegro; *c)Neuroscience Department, Catholic University, Rome, Italy; *d)Department of Neurology, University of Bergen, Bergen, Norway; *e)University Department of Neurological Science, Walton Centre for Neurology and Neurosurgery, Liverpool, UK; *f)Universitatsmedizin Berlin Charite, Neurologische Klinik Berlin, Germany; *g)Radcliffe Infirmary, Oxford, UK; *h)Neurologische Klinik, Universitat Tubingen, Germany; *i)Department of Neurology, LUMC, Leiden, The Netherlands; and *j)Patient advocate, The Norwegian Muscularly Disorders Associati on, Norway

Cuvinte cheie: miastenia gravis, sindromul mistenic Eaton-Lambert, boli cu transmitere neuromusculară, neuromiotonie
În ultimii ani s-au făcut progrese importante în ceea ce priveşte înţelegerea mecanis melor celulare şi moleculare care stau la baza bolilor joncţiunii neuromusculare de natură autoimună (miastenia gravis -MG), sindromul miastenic Eaton- Lambert (LEMS) şi neuromiotonia (hiperexcitabilitatea nervoasă periferică, sindromul Isaacs). Pentru a pregăti ghidurile de tratament în bolile autoimune ale joncţiunii neuromusculare, s-au făcut referinţe la materialele publicate în MEDLINE, EMBASE şi Biblioteca Cochrane şi la declaraţii pregătite şi acceptate de experţii în domeniu şi de reprezentanţii pacienţilor. Ghidurile terapeutice au fost stabilite în consens de comitetul de autori: (i) anticolinesterazicele sunt de prima intenţie în managementul MG (good practice point); (ii) plasmafereza este recomandată ca terapie de scurtă durată în MG, mai ales în cazurile severe pentru a induce remisiunea sau a pregăti pacientul pentru chirurgie (nivelul B de recomandare); (iii) imunoglobulinele administrate intravenos (IvIg) şi plasmafereza sunt echivalente ca eficacitate terapeutică în tratamentul exacerbărilor MG (nivelul A de recomandare); (iv) pentru pacienţii cu miastenie gravis autoimună fără patologie timică (timom) asociată, timectomia este recomandată ca opţiune pentru a creşte probabilitatea de remisiune sau ameliorare (nivelul B de recomandare); (v) dacă a fost diagnosticată o tumoră timică, timectomia trebuie practicată indiferent de severitatea MG (nivelul A de recomandare); (vi) corticosteroizii administraţi oral sunt de prima linie atunci când se impune imunosupresia în MG (good practice point); (vii) pentru pacienţii la care este necesară imunosupresia de lungă durată se recomandă asocierea Azatioprinei cu corticoterapia, ceea ce permite scăderea treptată a dozei de steroizi până la doza minimă eficientă (nivelul A de recomandare); (viii) 3,4diaminopiridina este recomandată ca tratament simptomatic, iar IgIv au efect pozitiv pe termen scurt în sindromul miastenic Eaton-Lambert (good practice point); (ix) toţi pacienţii cu neuromiotonie trebuie trataţi simptomatic cu droguri antiepileptice care reduc hiperexcitabilitatea nervoasă periferică; (x) managementul definitiv al neuromiotoniei paraneoplazice şi al sindromului miastenic Eaton-Lambert este tratamentul cancerului subiacent (good practice point); (xi) pentru tratamentul imunosupresor al sindromului miastenic Eaton-Lambert şi a afecţiunilor de joncţiune neuromusculară se poate face o analogie terapeutică între acestea şi tratamentul MG (good practice point).
GENERALITĂŢI ŞI OBIECTIVE

Bolile cu transmitere neuromusculară (NMT) de natură autoimună sunt afecţiuni destul de rare, dar cu grad mare de handicap. Miastenia gravis (MG) este determinată de autoanticorpi directionaţi împotriva receptorilor de acetilcolină de la nivelul joncţiunii neuromusculare (AChR). Atacul autoimun de la nivelul plăcii motorii determină transmitere neuromusculară deficitară şi slăbiciune musculară consecutivă. Sindromul miastenic Eaton-Lambert (LEMS) este cauzat de anticorpi direcţionaţi împotriva canalelor de calciu voltaj-dependente (VGCC) situate la nivelul membranei presinaptice din joncţiunea neuromusculară. Aceşti anticorpi inhibă eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică ceea ce determină transmitere neuromusculară deficitară şi slăbiciune musculară. Neuromiotonia (hiperexcitabilitatea nervoasă periferică, sindromul Isaacs) este cauzată de anticorpi direcţionaţi împotriva canalelor de potasiu voltaj-dependente (VGKC), ceea ce determină hiperexcitabilitate şi hiperactivitate spontană şi continuă la nivelul muşchiului striat care se traduce clinic prin crampe musculare dureroase şi rigiditate.

Înţelegerea mecanismelor fiziopatologice ale transmiterii neuromusculare şi autoimune a crescut posibilitatea dezvoltării unor noi posibilităţi terapeutice. De aceea, în prezent, bolile neuromusculare sunt tratabile şi au prognostic bun. Metodele de tratament folosite în alte boli autoimune cu patogenie asemănătoare bolilor neuromusculare au fost aplicate şi în acestea din urmă. Deşi strategiile de terapie sunt în creştere prin elucidarea mecanismelor neurofiziopatologice, ele se bazează însă în special pe experienţa clinică. În această lucrare am revizuit literatura despre tratamentul bolilor neuromusculare autoimune şi ghidurile din medicina bazată pe dovezi.
MATERIALE ŞI METODE

Strategie de căutare

S-a făcut documentare în MEDLINE 1966-2004 şi EMBASE 1966-2004 după următorii termeni: 1 - miastenie; 2 - miastenie gravis; 3 - Eaton-Lambert; 4 - sindromul miastenic Eaton-Lambert; 5 - neuromiotonie; 6 - sindromul Isaacs. Termenii 1-6 au fost combinaţi cu termenii: 7 - tratament; 8 - medicatie; 9 - terapie; 10 - studiu clinic controlat; 11 - studiu clinic randomizat; 12 - studiu clinic; 13 - studiu multicentric; 14-meta-analiza; 15 - studii încrucişate (cross-over); 16- timectomie; 17 - imunosupresie.

Au fost incluse şi articole în engleză găsite în CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials) în legătură cu managementul terapiei bolilor neuromusculare. S-au luat în considerare articole scrise în engleză care au putut fi evaluate conform ghidurilor EFNS.

S-au folosit informaţii ale pacienţilor sau ale altor organizaţii voluntare şi ghiduri de tratament deja existente (inclusiv cele ale Academiei Americane de Neurologie).

S-a apelat la datele Cochrane din proiectele finalizate sau în desfăşurare în ceea ce priveşte tratamentul sindromului Eaton-Lambert, tratamentul imunosupresor din miastenia gravis, utilizarea imunoglobulinelor în MG, plasmafereza în MG, asocierea între corticoterapie şi timectomie în MG.

Metode pentru atingerea consensului

Patru membri ai comitetului autor au pregătit părţile acestei lucrări şi principiile de tratament ale MG, sindromului miastenic Eaton-Lambert şi neuromiotoniei. Evidenţele au fost clasificate de la I la IV şi recomandările de la nivelul A la C, în acord cu schema stabilită de ghidurile EFNS [1]. Atunci când au fost disponibile numai dovezi de clasa IV, comitetul a recomandat sfaturi ca - recomandări de bună prcatică medicală - "good practice points". Declaraţiile au fost revizuite şi colectate într-un singur document, care a fost revizuit în mod repetat până s-a obţinut un consens.

Conflicte de interese

Nu au existat.

MIASTENIA GRAVIS

Miastenia gravis (MG) este caracterizată de slăbiciune musculară scheletală fluctuantă cu remisiuni şi exacerbări [2]. La 85% dintre pacienţii cu MG, boala este cauzată de anticorpi contra receptorilor de acetilcolină (AchR) situaţi pe membrana postsinaptică a joncţiunii neuromusculare care afectează transmiterea impulsului la acest nivel şi distrugerea plăcii motorii. Din cei 15% pacienţi care nu au aceşti anticorpi AchR, 20-50% au anticorpi MuSK, direcţionaţi contra tirozinkinazei muscular specifice [3]. Restul pacienţilor, cel mai probabil, au anticorpi direcţionaţi contra unor antigene necunoscute de la nivelul joncţiunii neuromusculare. MG se află în strânsă corelaţie cu patogenia timică. 15% dintre pacienţii cu MG au o tumoră timică şi frecvent au anticorpi directionaţi împotriva unor antigene adiţionale din muşchiul striat, cum ar fi ţitină sau receptorii rianodinici [5]. Aceşti anticorpi sunt mai frecvenţi la pacienţii cu timoame şi MG severă şi sunt consideraţi markeri utili pentru aceste condiţii [6,7]. 60% dintre pacienţii cu MG au hipertrofie de timus, în special femeile tinere, în comparaţie cu pacienţii cu debutul bolii la peste 50 ani, care au un timus normal sau atrofic.

În trecut, miastenia gravis a cauzat frecvent dizabiliate cronică şi severă şi mortalitate destul de mare. În prezent, datorită îmbunătăţirii strategiilor terapeutice şi a terapiei intensive, prognosticul şi speranţa de viaţă se apropie de normal [8].
Tratamentul simptomatic

Inhibitorii de acetilcolinesteraza (dintre care Piridostigmina este cea mai folosită) inhibă liza acetilcolinei (Ach) la nivelul joncţiunii neuromusculare, ceea ce creşte disponibilitatea Ach de a stimula receptorii pentru Ach (AchR) şi astfel este facilitată transmiterea impulsului la nivelul plăcii motorii şi mai departe contracţia musculară. Aceste preparate fac parte din tratamentul simptomatic şi sunt folosite la debutul bolii (la pacienţii nou diagnosticaţi cu MG) şi în formele uşoare, lent progresive, mai ales oculare.

Aceste medicamente sunt de obicei bine tolerate la dozele standard de până la 60 mg împărţite în 5 doze zilnice. Reacţiile adverse sunt cauzate de creşterea concentraţiei de Ach la nivelul sinapselor muscarinice şi nicotinice. Efectele muscarinice cele mai frecvente sunt reprezentate de hipermotilitate gastrointestinală (epigastralgii, diaree), creşterea secreţiei sudorale, creşterea secreţiilor bronşice şi gastrointestinale [9,10] şi bradicardie. Cel mai important efect advers nicotinic este reprezentat de fasciculaţii şi crampe musculare.

Nu există studii placebo controlate-randomizate ale acestor medicamente, dar raportările de cazuri, seriile de cazuri şi experienţă clinică demonstrează că au un efect clinic important (clasa IV de evidenţă). Comitetul autor a hotărât că anticolinesterazicele trebuie să fie medicamentele de prima linie terapeutică în toate formele de MG (clasa IV de evidenţă).

Doza optimă este determinată de o balanţă între îmbunătăţirea clinică şi efectele adverse şi poate varia cu timpul şi cu medicaţia asociată. Există un raport despre efectul adiţional al Piridostigminei adiministrată intranazal, deşi acest preparat nu este disponibil în comerţ [11] (clasa III de evidenţă).

Un alt agent simptomatic, Efedrina, care creşte eliberarea de Ach, are acţiune mai slabă şi reacţii adverse mai multe decât Piridostigmina [12] (clasa III de evidenţă). Piridostigmina este preferată Efedrinei în tratamentul simptomatic al MG (nivelul C de recomandare).

3,4-diaminopiridina eliberează Ach din porţiunea terminală a nervului şi se foloseşte în tratamentul sindromului Eaton-Lambert. Într-un studiu dublu-orb placebo-controlat, acest drog s-a demonstrat a fi eficient la pacienţii cu miastenie congenitală (ereditară şi non-imună). Pacienţii cu MG juvenilă nu au răspuns [13] (clasa III de evidenţă). Produsul nu este recomandat pacienţilor cu MG autoimună deşi poate fi folositor în unele forme de miastenie congenitală (nivelul C de recomandare).
Tratamentul imunomodulator

Terapia în MG urmăreşte supresia producţiei de anticorpi sau a efectelor acestora. Scopul imunoterapiei este de a induce şi menţine remisiunea. Pacienţii cu MG şi timoame sau cei cu anticorpi antititină sau anti-RyR, de obicei, au o boală severă [6,14] (clasa III de evidenţă) şi astfel ei au nevoie de un tratament mai agresiv (nivelul C de recomandare).

Majoritatea studiilor despre tratamentul MG sunt insuficiente. Nu se poate cunoaşte câţi pacienţi au avut timoame şi nu se poate extrage din datele studiului - pe braţul de tratament - câţi dintre pacienţi au avut timom şi câţi nu. La pacienţii neoperaţi nu se cunoaşte câţi dintre ei au avut timom.

În studiile efectuate înainte de 1980, nu se cunoaşte câţi pacienţi aveau AchR şi câţi nu, iar anticorpii anti MuSK au fost detectaţi foarte recent. Nu există studii controlate sau prospective în ceea ce priveşte imunosupresia la copii şi adolescenţi. Datele de până acum sugerează că fiecare subtip imunologic de MG are un spectru clinic diferit de manifestări clinice şi asociază patologii timice diferite care trebuie luate în considerare în stabilirea tratamentului optim.

Plasmafereza

Anticorpii pot fi îndepărtaţi din serul pacienţilor prin filtrare membranară sau centrifugare. Debutul ameliorării clinice apare din prima săptămână şi durează 1-3 luni. Beneficiile pe termen scurt ale plasmaferezi au fost revizuite de Gajdos [15] care a concluzionat: "Nu există studii randomizate adecvate, dar multe serii de cazuri raportează beneficii pe termen scurt ale plasmaferezei în MG, mai ales în criza miastenică." Numeroase rapoarte susţin această afirmaţie [16-18] (clasa IV). Consensul NIH din 1986 a stabilit că "plasmafereza e utilă a se efectua la pacienţii cu MG înainte de timectomie şi postoperator" şi că "poate avea valoare în ameliorarea simptomelor în timpul perioadei de iniţiere a terapiei imunosupresoare şi în criza miastenică" (clasa IV de evidenţă). Plasmafereza este recomandată în cazurile severe pentru inducerea remisiunii şi în pregătirea pentru chirurgie (nivelul B de recomandare).

Există un raport despre folosirea repetată a plasmaferezei pentru o lungă perioadă de timp în MG refractară. Nu s-au demonstrat efecte benefice pe termen lung ale plasmaferezei în combinaţie cu imunosupresia faţă de imunosupresie în monoterapie [19] (clasa II de evidenţă). Rezumatul Cochrane concluzionează că: "nu există studii randomizate adecvate pentru a determina dacă plasmafereza îmbunătăţeşte prognosticul pe termen lung în MG" [15] (clasa I de evidenţă). De aceea, plasmafereza nu este recomandată pentru obţinerea imunosupresiei de lungă durată în MG (nivelul B de recomandare).
Imunoglobuline administrate intravenos

Imunoglobulinele administrate intravenos au un efect pozitiv în mai multe studii ale fazei acute de MG [20] (clasa IV de evidenţă). Au fost folosite pentru aceleaşi indicaţii ca şi plasmafereza: boală rapidă progresivă, pregătirea pacienţilor severi pentru timectomie şi adjuvant în minimalizarea reacţiilor adverse pe termen lung ale terapiei imunosupresoare [21]. Un studiu recent Cochrane a comparat eficacitatea IgIv cu plasmafereza, alte terapii sau placebo. Concluzia a fost că nu există diferenţe semnificative între IgIv şi plasmafereză în tratamentul exacerbărilor MG. Studii non-randomizate arată că ele au eficacitate egală în aceste situaţii [22] (clasa I de evidenţă) (nivelul A de recomandare). Două studii randomizate multicentrice sugerează că, deşi eficacitatea este egală, IgIv au efecte adverse mai reduse. De aceea, sunt de preferat [23] (clasa I de evidenţă). Studiul controlat al lui Gajdos, a utilizat un volum de plasmă pentru plasmafereză mai mic decât de obicei pentru tratamentul crizelor MG şi concluzia a fost că îmbunătăţirea clinică a apărut prea târziu pentru a putea stabili corect care terapie este mai eficientă. Există rezumate (dar nu şi articole in extenso) publicate, care menţionează că plasmafereza ar acţiona mai rapid în criza miastenică.

În formele uşoare sau moderate de MG nu există diferenţă între IgIv şi placebo după 6 săptămâni. În exacerbările uşoare, nu s-au evidenţiat diferenţe între IgIv şi Metilprednisolon. Studii controlaterandomizate nu au arătat o ameliorare funcţională semnificativă pe termen lung prin utilizare repetată a IgIv în formele moderate sau severe de MG [22] (clasa I de evidenţă).

Experienţa clinică, însă, sugerează că IgIv pot fi folositoare pacienţilor cu forme severe de MG, care nu răspund la doze maxime de steroizi sau imunosupresoare.

Timectomia

Există mai multe tehnici chirurgicale pentru timectomie: sternotomie totală sau parţială, transcervical ă sau toracoscopică. Nu există studii controlate randomizate pentru timectomie în MG. Este dificil să se facă o comparaţie între rezultatele diferitelor tehnici chirurgicale. Cu toate acestea, timectomia se practică frecvent în MG atât la pacienţii cu timoame, cât şi la cei fără timoame. Ameliorarea clinică postoperatorie apare în luni sau ani, ceea ce face dificil de diferenţiat efectele timectomiei de cele ale imunosupresiei (de obicei, se practică concomitent). Într-un studiu controlat s-a obţinut o rată de remisiune de 34% şi o rată de ameliorare de 32% după timectomie, în comparaţie cu 8% şi respectiv 16% la pacienţii fără intervenţie chirurgicală [24] (clasa III de evidenţă). Pentru ca timectomia să se poată practica, pacientul cu MG trebuie să fie într-o fază clinică stabilă de boală. Morbiditatea perioperatorie este foarte scăzută şi constă în probleme legate de cicatrizare, bronhopneumonie, afectarea nervului frenic, instabilitatea sternului după procedurile transsternale.

Subcomitetul de Calitate Standard al Asociaţiei Americane de Neurologie [25,26] a analizat 28 de articole publicate în perioada 1953-1998 care descriu rezultatele în 21 de cohorte de pacienţi cu MG care asociază sau nu timectomia (clasa II de evidenţă). În majoritatea cazurilor s-au folosit proceduri transsternale şi s-au urmărit pacienţii timp de 3-28 de ani. Sunt numeroase probleme metodologice în aceste studii care includ definiţia remisiunii, criteriile de selecţie, terapia aplicată şi datele legate de prezenţa anticorpilor. În orice caz, 18 din cele 21 de cohorte au demonstrat ameliorarea clinică a pacienţilor cu MG care au fost supuşi timectomiei în comparaţie cu cei care nu au suferit această procedur ă. Se pare că aceşti pacienţi cu MG şi timectomie au şanse de 2 ori mai mari de a atinge remisiunea bolii, de 1,6 ori mai mari de a deveni asimptomatici şi de 1,7 ori mai mari de a se îmbunătăţi clinic. Nici un studiu nu a demonstrat influenţa negativă a timectomiei asupra cursului bolii. Un alt studiu a arătat următoarele: pacienţii cu miastenie oculară pură nu au beneficiat de pe urma timectomiei; prognosticul pacienţilor tineri cu timectomie nu a fost diferit faţă de al celor fără timectomie; MG uşoară (gradul 1-2 Osserman) nu beneficiază de chirurgie, în timp ce cazurile severe (gradul 2b-4 Osserman) cu timectomie au avut probabilitate de 3,7 ori mai mare de a atinge remisiunea decât cele fără timectomie (p<0.0077).

Opinia generală este că timectomia precoce creşte şansele de remisiune rapidă în cursul bolii (acest lucru nu a putut fi însă verificat prin metaanaliza). Din considerente patogenice se preferă o timectomie precoce uneia tardive.

Gronseth et al. menţionează că "pentru pacienţii cu MG autoimună ce nu asociază patologie timică, timectomia este recomandată ca opţiune terapeutică de a creşte probabilitatea de remisiune sau ameliorare". Recomandările lor sunt susţinute de comitetul autor al acestei lucrurări cu specificaţia că pacienţii cu MG şi anticorpi AchR reprezintă grupul care beneficiază cel mai mult de pe urma unei astfel de intervenţii (nivelul B de recomandare).

Un studiu randomizat viitor urmează să stabilească eficacitatea timectomiei în diferite subgrupuri clinice şi imunologice de pacienţi cu MG. Indicaţia timectomiei la pacienţii cu MG, dar fără anticorpi AchR este controversată. Un studiu retrospectiv care a urmărit pacienţii timp de minim 3 ani a arătat rezultate similare la cei cu Ac AchR pozitivi sau negativi supusi timectomiei [27]. Remisiunea sau ameliorarea clinică a apărut în 57% dintre cei AcAchR pozitivi şi la 51% dintre cei AcAchR negativi. Un alt studiu [28] nu a putut demonstra vreun efect al timectomiei la pacienţii cu anticopri antiMuSK, dar aceste date nu au fost suficiente pentru a putea face o recomandare în prezent în ceea ce priveşte timectomia la pacienţii cu MG fără AcAchR.

La pacienţii cu MG şi o tumoră timică are prioritate tratarea tumorii. Odată ce timomul a fost diagnosticat, timectomia este indicată indiferent de severitatea MG. Timomul este o tumoră cu grad de creştere lent şi de aceea înainte de timectomie trebuie atinsă o fază de stabilitate a MG. După timectomie, în general titrul AcAchR scade (mai puţin la pacienţii cu timoame decât la cei cu hiperplazie timică) [29]. Prognosticul acestor pacienţi este legat de prococitatea şi completa rezecţie a tumorii [30].
Corticosteroizii

În studiile observaţionale, remisiunea sau îmbunătăţirea clinică apare la 70-80% dintre pacienţii cu MG trataţi cu corticoizi, de obicei prednisolon [31] (clasa IV de evidenţă), dar eficacitatea nu a fost studiată în studii controlate dublu-orb. Steroizii au numeroase efecte adverse: creştere în greutate, retenţie de lichide, HTA, diabet zaharat, anxietate/ depresie/insomnie/psihoză, glaucom, cataractă, hemoragii sau perforaţii gastrointestinale, miopatie, susceptibilitate crescută la infecţii, necroză avasculară articulară. Riscul de osteoporoză este redus prin adiminstrarea concomitentă de bifosfonaţi [32] (clasa IV de evidenţă), iar antiacidele pot preveni complicaţiile digestive. Comitetul autor a fost de acord că Prednisolonul trebuie să fie prima opţiune terapeutică atunci când imunosupresia este necesară în MG. Unii pacienţi prezintă o înrăutăţire a tabloului clinic dacă Prednisolonul se începe în doze mari. Amelioarea simptomatologiei începe să apară după 4-10 zile şi uneori poate fi urmată de o criză miastenică. De aceea, se recomandă ca tratamentul cortizonic să se înceapă cu doze mici, 10-25 mg în zile alternative, care sunt apoi crescute lent până la 60-80 mg în zile alternative. Dacă însă pacientul este într-o stare gravă, se începe terapia cortizonică cu doze mari zilnice. Când apare remisiunea (de obicei după 4-16 săptămâni), dozele sunt scăzute lent până la doza minimă eficientă administrată în zile alternative.

Azatioprina

Azatioprina este unul dintre principalele droguri folosite în imunosupresie. Este metabolizată la 6-mercaptopurina, care inhibă sinteza AND şi ARN şi interferă cu funcţia limfocitelor T. Răspunsul terapeutic poate fi întârziat timp de 4-12 luni, iar efectul maximal apare după 6-24 luni. Azatioprina este în general bine tolerată, dar pot apărea reacţii idiosincrazice de tip pseudogripal sau complicaţii gastrointestinale (cum ar fi: pancreatita în 10% dintre cazuri, apare în primele zile de tratament sau hepatită). Leucopenia, anemia, trombocitopenia sau pancitopenia, atunci când apar, răspund la scăderea dozelor sau oprirea Azatioprinei. Efectele adverse hematologice şi hepatice, de obicei, nu reapar după reintroducerea medicamentului în schema terapeutică. Monitorizarea hemoleucogramei şi a enzimelor hepatice este obligatorie în timpul terapiei şi în funcţie de ele se stabileşte doza optimă. Aproximativ 11% din populaţie sunt heterozigoţi şi 0,3% sunt homozigoţi pentru mutaţii ale genei tiopurinmetil-ransferazei şi aceştia au un risc crescut de mielosupresie indusă de Azatioprină.

Un studiu larg dubluorb randomizat a demonstrat eficacitatea mai mare a combinaţiei Azatioprină - steroizi faţă de monoterapia cu steroizi [33] (clasa I de evidenţă). Efectul imunosupresor este prezent şi în monoterapia cu Azatioprină [34] (clasa III de evidenţă). Într-un studiu randomizat de mici dimensiuni, Prednisonul s-a asociat cu o ameliorare mai semnificativă şi mai precoce a forţei musculare decât Azatioprina [35] (clasa III de evidenţă). Pentru pacienţii la care este necesară imunosupresia de lungă durată, noi recomandăm ca Azatioprina să se asocieze cu steroizii (care ulterior vor fi scăzuţi până la doza minimă eficientă, menţinând Azatioprina) (nivelul A de recomandare).
Metotrexatul

Metotrexatul poate fi folosit la pacienţii cu MG care nu răspund la imunosupresorul de primă intenţie. Este o medicaţie bine studiată în alte boli autoimune, dar există puţine date despre utilizarea lui în MG.

Ciclofosfamida

Ciclofosfamida este un agent alchilant cu proprietăţi imunosupresoare. Are un efect supresor important asupra limfocitelor B şi sintezei de anticorpi, iar în doze mari afectează şi limfocitele T. Întrun studiu randomizat dublu-orb care a inclus 23 de pacienţi cu MG, cei care au primit Ciclofosfamida asociată cu steroizi au prezentat o ameliorare semnificativă a forţei musculară în comparaţie cu cei care au primit placebo. Pulsurile intravenoase de Ciclofosfamidă au permis scăderea dozelor de steroizi cu păstrarea efectelor clinice şi, de asemenea, au scăzut riscul reacţiilor adverse [36] (clasa II de evidenţă). Efectele secundare ale Ciclofosfamidei (mielosupresie, infecţii oportuniste, toxicitate la nivelul vezicii urinare, sterilitate, neoplazii) limitează destul de mult utilizarea ei la pacienţii cu MG (se foloseşte la pacienţii care nu au răspuns la asocierea steroizilor cu alte droguri imunosupresoare: Azatioprina, Metotrexat, Ciclosporina sau Micofenolat mofetil (nivelul B de recomandare).

Ciclosporina

Ciclosporina este un imunosupresor folosit în transplantul de organe şi boli autoimune. Este un inhibitor al celulelor T prin inhibarea calcineurinei [37]. Tindall et al. a condus un studiu randomizat dublu-orb care a inclus 20 de pacienţi, timp de 6 luni, [38] (clasa II de evidenţă) [39,40] (clasa III de evidenţă). Grupul care a primit Ciclosporina a prezentat în comparaţie cu cel care a primit placebo o importantă ameliorare a forţei musculare şi o reducere a titrului de AcAchR. Alte două studii în desfăşurare şi unul retrospectiv susţin efectul benefic al Ciclosporinei [41-44] (clasa III de evidenţă). Efectele adverse sunt reprezentate de nefrotoxicitate şi hipertensiune arterială, de aceea trebuie luată în considerare ca opţiune terapuetică atunci când pacientul nu răspunde la Azatioprina (nivelul B de recomandare).

Micofenolatul mofetil

Metabolitul sau activ, acidul micofenolic, este un inhibitor al sintezei de purine, ceea ce intervine cu proliferarea selectivă a limfocitelor. Un studiu dublu-orb placebo controlat care a inclus 14 pacienţi a arătat că acest drog este eficient la pacienţii cu MG slab controlată terapeutic şi a permis scăderea dozelor de steroizi [45-51] (clasa III, IV de evidenţă).

Micofenolatul mofetil poate fi încercat la pacienţii care nu răspund la Azatioprină (nivelul B de recomandare).
FK506 (Tacrolimus)

Tacrolimus este un macrolid molecular din aceeaşi clasă cu Ciclosporina. Inhibă proliferarea celulelor T activate pe calea calcium-calcineurină. FK506 modifică eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmic (prin activarea receptorilor ryanodinici) potenţând astfel cuplarea excitaţiei cu contracţia şi crescând consecutiv forţa musculară [52]. Un studiu restrâns a arătat o îmbunătăţire clinică semnificativă cu reacţii advese minime la pacienţii cu MG [53-56] (clasa III de evidenţă). Pacienţii cu anticorpi antiRyR au avut un răspuns terapeutic rapid [53]. FK506 poate fi încercat la pacienţii cu MG insuficient controlată terapeutic şi în special la cei cu prezenţa în ser de anticorpi anti-RyR (nivelul C de recomandare).

Anticorpi directionaţi împotriva antigenelor leucocitare

Au fost raportate cazuri de îmbunătăţire clinică a pacienţilor cu MG refractară în urma terapiei cu anticorpi monoclonali direcţionaţi împotriva mai multor seturi de antigene leucocitare, cum ar fi CD20 (Rituximab) (inhibitor al celulelor B) 57] (clasa IV de evidenţă) sau CD4 (inhibitor al celulelor T0 [58] (clasa IV de evidenţă). Deocamdată însă nu există date sufieciente pentru a stabili recomandări ale terapiei cu anticorpi monoclonali în MG.

Educaţia, controlul greutăţii şi stilul de viaţă

S-a sugerat scăderea greutăţii pacientilor cu MG şi modificarea activităţilor zilnice pentru a susţine ameliorarea clinică, dar nu există date concludente care să susţină aceste ipoteze. Există raportări care susţin efectul benefic al gimnasticii respiratorii [59] (clasa III de evidenţă) şi generale [60] (clasa III de evidenţă) în MG. Exerciţiul fizic uşor practicat zilnic îmbunătăţeşte forţa musculară (nivelul C de recomandare).

MG este asociată cu o rată uşor crescută faţă de populaţia generală a complicaţiilor în timpul travaliului şi în timpul intervenţiilor chirurgicale [61] (clasa II de evidenţă). 10-20% dintre nou-născuţii mamelor cu MG prezintă simptome tranzitorii de miastenie. Prezenţa bolii la mamă creşte riscul de artrogrifoză congenitală şi avorturi spontane [62]. Inhibitorii de acetilcolinesterază şi medicamentele imunosupresoare ar trebui continuate şi pe parcursul sarcinii atunci când este necesar (exceptând Metotrexatul şi Micofenolatul mofetil, precum şi medicamentele nou apărute pentru care încă nu există date în ceea ce priveşte folosirea lor la gravide) [63]. Imunosupresia poate ameliora MG fetală severă (clasa III de evidenţă). Femeile cu MG nu trebuie descurajate în ceea ce priveşte concepţia, iar sarcina nu agravează prognosticul bolii pe termen lung [64] (clasa II de evidenţă).
Recomandări pentru miastenia gravis

După ce diagnosticul de MG este stabilit, se începe terapia cu un inhibitor de acetilcolinesterază. Pacienţii cu timoame trebuie supuşi timectomiei. Pacienţii AcAchR pozitivi cu debutul bolii la vârstă tânară, cu boală generalizată care nu răspunde la Piridostigmina, trebuie luaţi în considerare pentru timectomie în primul an de la debut. Medicaţia imunosupresoară trebuie iniţiată la toţi pacienţii cu boală progresivă. Noi recomandăm să se înceapă cu Prednisolon asociat cu bifosfonaţi şi antiacide. Dacă rezultatele nu sunt satisfăcătoare, atunci se asociază şi Azatioprina. Pacienţii care nu răspund sau nu tolerează Azatioprina pot încerca unul dintre celelalte imunosupresoare.

SINDROMUL MIASTENIC EATON-LAMBERT

85% dintre pacienţii cu acest sindrom au anticorpi anti canale voltaj-dependente tip P/Q [65]. Boala se caracterizează prin slăbiciune musculară predominant proximală asociată cu simptome senzitive şi autonome. Ptoza palpebrală şi oftalmoplegia sunt mai uşoare decât în MG [66]. Rareori cauzează insuficienţă respiratorie [66]. În jumătate din cazuri, boala este de fapt o manifestare paraneoplazică a cancerului pulmonar cu celule mici [67].

Tratamentul simptomatic şi imunomodulator

S-a demonstrat că 3,4-diaminipiridina şi IgIv îmbunătăţesc forţa musculară şi aspectul potenţialelor compuse de unitate motorie în sindromul Eaton- Lambert [68] (clasa I de evidenţă).

Prima opţiune terapuetică este 3,4-diamino- piridina [69]. Uneori poate fi obţinut un efect terapeutic mai bun dacă se asociază Piridostigmina. Când tratamentul simptomatic nu este suficient, seîncepe terapia imunosupresoare (de obicei o combinaţie între Prednison şi Azatioprina). Pot fi încercate şi alte droguri, cum ar fi Ciclosporina sau Micofenolatul mofetil, deşi există puţine date despre beneficiul lor în sindromul miastenic (clasa IV de evidenţă) (nivelul C de recomandare).

Pentru pacienţii la care sindromul Eaton-Lambert reprezintă un sindrom paraneoplazic, tratarea tumorii este esenţială. Chimioterapia este de primă intenţie în cancerul pulmonar cu celule mici. Prezenţa sindromului miastenic la un pacient cu neoplasm pulmonar cu celule mici creşte speranţa de viaţă [70]. Pentru o mai bună informare asupra sindromului Eaton-Lambert poate fi consultat Ghidul EFNS de Management al Afecţiunilor Paraneoplazice.

NEUROMIOTONIA (HIPEREXCITABILITATEA NERVOASĂ PERIFERICĂ)/SINDROMUL ISAACS

Cea mai comună formă de hiperexcitabilitate nervoasă periferică este de natură autoimună şi este cauzată de anticorpi directionaţi contra canalelor de K voltaj-dependente [71], deşi aceşti anticorpi apar doar la 30-50% dintre pacienţi [71]. Neuromiotonia poate fi paraneoplazică în 25% dintre cazuri şi poate preceda diagnosticul tumorii (de obicei de timus sau pulmonară) cu până la 4 ani [72]. Se manifestă clinic prin hiperactivitate musculară scheletală spontană şi continuă care determină crampe musculare dureroase, rigiditate, pseudomiotonie, pseudotetanie şi slăbiciune musculară [73]. O treime dintre pacienţi au şi simptome senzitive şi până la 50% au hiperhidroză, ceea ce sugerează afectare autonomă. Pot apărea şi manifestări nervoase centrale (sindromul Morvan) [72,74].

Tratamentul simptomatic şi imunomodulator

În general, neuromiotonia se îmbunătăţeşte sub tratament simptomatic [73] (clasa IV de evidenţă). Carbamazepina, Fenitoina, Lamotrigina şi Valproatul de sodiu pot fi folosite, dacă este necesar chiar în combinaţie.

Neuromiotonia se ameliorează în urma tratamentului cancerului subiacent [73]. Pentru pacienţii cu boală refractară la tratamentul simptomatic se poate încerca terapia imunomodulatoare. [73,75]. Plasmafereza poate produce ameliorarea simptomatologiei pentru 6 săptămâni asociată cu o reducere a activităţii electromiografice [73] şi a scăderii titrului de anticorpi antiVGKC [76]. Un singur studiu de caz a arătat că IgIv pot avea eficienţă [77]. Nu există studii pe termen lung în ceea ce priveşte imunosupresia în neuromiotonie. Cu toate acestea, Prednisolonul asociat cu Azatioprina sau Metotrexat, s-a demonstrat a fi util pentru pacienţii selectaţi [78] (clasa IV de evidenţă).
BIBLIOGRAFIE

1. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.

2. Vincent A. Unravelling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nature Reviews. Immunology 2002; 2: 797-804.

3. Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nature Medicine 2001; 7: 365-368.

4. Aarli JA, Stefansson K, Marton LS, Wollmann RL. Patients with myasthenia gravis and thymoma have in their sera IgG autoantibodies against titin. Clinical and Experimental Immunology 1990; 82: 284-288.

5. Mygland A, Tysnes OB, Matre R, Volpe P, Aarli JA, Gilhus NE. Ryanodine receptor autoantibodies in myasthenia gravis patients with a thymoma. Annals of Neurology 1992; 32: 589-591.

6. Skeie GO, Mygland A, Aarli JA, Gilhus NE. Titin antibodies in patients with late onset myasthenia gravis: clinical correlations. Autoimmunity 1995; 20: 99-104.

7. Somnier FE, Skeie GO, Aarli JA, Trojaborg W. EMG evidence of myopathy and the occurrence of titin autoantibodies in patients with myasthenia gravis. European Journal of Neurology 1999; 6: 555-563.

8. Gerber NL, Steinberg AD. Clinical use of immunosuppressive drugs: part II. Drugs 1976; 11: 90-112.

9. Szathmary I, Magyar P, Szobor A. Air-flow limitation in myasthenia gravis. The effect of acetylcholinesterase inhibitor therapy on air-flow limitation. The American Review of Respiratory Disease 1984; 130: 145.

10. Shale DJ, Lane DJ, Davis CJ. Air-flow limitation in myasthenia gravis. The effect of acetylcholinesterase inhibitor therapy on air-flow limitation. The American Review of Respiratory Disease 1983; 128: 618-621.

11. Sghirlanzoni A, Pareyson D, Benvenuti C, et al. Efficacy of intranasal administration of neostigmine in myasthenic patients. Journal of Neurology 1992; 239: 165-169.

12. Sieb JP, Engel AG. Ephedrine: effects on neuromuscular transmission. Brain Research 1993; 623: 167-171.

13. Anlar B, Varli K, Ozdirim E, Ertan M. 3,4-diaminopyridine in childhood myasthenia: double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Child Neurology 1996; 11: 458-461.

14. Romi F, Skeie GO, Aarli JA, Gilhus NE. The severity of myasthenia gravis correlates with the serum concentration of titin and ryanodine receptor antibodies. Archives of Neurology 2000; 57: 1596-1600.

15. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Plasma exchange for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002; 4: CD002275.

16. Perlo VP, Shahani BT, Huggins CE, Hunt J, Kosinski K, Potts F. Effect of plasmapheresis in myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of Sciences 1981; 377: 709-724.

17. Dau PC. Plasmapheresis therapy in myasthenia gravis. Muscle and Nerve 1980; 3: 468-482.

18. Olarte MR, Schoenfeldt RS, Penn AS, Lovelace RE, Rowland LP. Effect of plasmapheresis in myasthenia gravis 1978-1980. Annals of the New York Academy of Sciences 1981; 377: 725-728.

19. Gajdos P, Simon N, de Rohan-Chabot P, Raphael JC, Goulon M. Longterm effects of plasma exchange in myasthenia. Results of a randomized study. Presse Medicale 1983; 12: 939-942.

20. Fateh-Moghadam A, Wick M, Besinger U, Geursen RG. High-dose intravenous gammaglobulin for myasthenia gravis. Lancet 1984; 1: 848-849.

21. Dalakas MC. Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases: present status and practical therapeutic guidelines. Muscle and Nerve 1999; 22: 1479-1497.

22. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 2: CD002277.

23. Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Annals of Neurology 1997; 41: 789-796.

24. Buckingham JM, Howard FM Jr, Bernatz PE, et al. The value of thymectomy in myasthenia gravis: a computerassisted matched study. Annals of Surgery 1976; 184: 453-458.

25. Gronseth GS, Barohn RJ. Thymectomy for myasthenia gravis. Current Treatment Options in Neurology 2002; 4:203-209.

26. Gronseth GS, Barohn RJ. Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 55: 7-15.

27. Guillermo GR, Tellez-Zenteno JF, Weder-Cisneros N, et al. Response of thymectomy: clinical and pathological characteristics among seronegative and seropositive myasthenia gravis patients. Acta Neurologica Scandinavica 2004; 109: 217-221.

28. Evoli A, Tonali PA, Padua L, et al. Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003; 126(Pt 10):2304-2311.

29. Reinhardt C, Melms A. Normalization of elevated CD4)/CD8) (doublenegative) T cells after thymectomy parallels clinical remission in myasthenia gravis associated with thymic hyperplasia but not thymoma. Annals of Neurology 2000; 48: 603-608.

30. Chen G, Marx A, Wen-Hu C, et al. New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors: a clinicopathologic study of 200 thymoma cases from China. Cancer 2002; 95: 420-429.

31. Pascuzzi RM, Coslett HB, Johns TR. Long-term corticosteroid treatment of myasthenia gravis: report of 116 patients. Annals of Neurology 1984; 15: 291-298.

32. Saag KG. Prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis. Southern Medical Journal 2004; 97: 555-558.

33. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B. A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Study Group. Neurology 1998; 50: 1778-1783.

34. Witte AS, Cornblath DR, Parry GJ, Lisak RP, Schatz NJ. Azathioprine in the treatment of myasthenia gravis. Annals of Neurology 1984; 15: 602-605.

35. BrombergMB, Wald JJ, Forshew DA, Feldman EL, Albers JW. Randomized trial of azathioprine or prednisone for initial immunosuppressive treatment of myasthenia gravis. Journal of the Neurological Sciences 1997; 150: 59-62.

36. De Feo LG, Schottlender J, Martelli NA, Molfino NA. Use of intravenous pulsed cyclophosphamide in severe, generalized myasthenia gravis. Muscle and Nerve 2002; 26: 31-36.

37. Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology 2000; 47: 119-125.

38. Tindall RS, Rollins JA, Phillips JT, Greenlee RG, Wells L, Belendiuk G. Preliminary results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of cyclosporine in myasthenia gravis. New England Journal of Medicine 1987; 316: 719-724.

39. Tindall RS. Immunointervention with cyclosporin A in autoimmune neurological disorders. Journal of Autoimmunity 1992; 5(Suppl. A):301-313.

40. Tindall RS, Phillips JT, Rollins JA, Wells L, Hall K. A clinical therapeutic trial of cyclosporine in myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of Sciences 1993; 681: 539-551.

41. Goulon M, Elkharrat D, Gajdos P. Treatment of severe myasthenia gravis with cyclosporin. A 12-month open trial. Presse Medicale 1989; 18: 341-346.

42. Goulon M, Elkharrat D, Lokiec F, Gajdos P. Results of a one-year open trial of cyclosporine in ten patients with severe myasthenia gravis. Transplantation Proceedings 1988; 20(Suppl. 4):211-217.

43. Bonifati DM, Angelini C. Long-term cyclosporine treatment in a group of severe myasthenia gravis patients. Journal of Neurology 1997; 244: 542-547.

44. Ciafaloni E, Nikhar NK, Massey JM, Sanders DB. Retrospective analysis of the use of cyclosporine in myasthenia gravis. Neurology 2000; 55: 448-450.

45. Ciafaloni E, Massey JM, Tucker-Lipscomb B, Sanders DB. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an open-label pilot study. Neurology 2001; 56: 97-99.

46. Chaudhry V, Cornblath DR, Griffin JW, O'Brien R, Drachman DB. Mycophenolate mofetil: a safe and promising immunosuppressant in neuromuscular diseases. Neurology 2001; 56: 94-96.

47. Schneider C, Gold R, Reiners K, Toyka KV. Mycophenolate mofetil in the therapy of severe myasthenia gravis. European Neurology 2001; 46: 79-82.

48. Hauser RA, Malek AR, Rosen R. Successful treatment of a patient with severe refractory myasthenia gravis using mycophenolate mofetil. Neurology 1998; 51: 912-913.

49. Meriggioli MN, Rowin J. Single fiber EMG as an outcome measure in myasthenia gravis: results from a double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Neurophysiology 2003; 20: 382-385.

50. Meriggioli MN, Rowin J. Treatment of myasthenia gravis with mycophenolate mofetil: a case report. Muscle and Nerve 2000; 23: 1287-1289.

51. Meriggioli MN, Ciafaloni E, Al-Hayk KA, et al. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an analysis of efficacy, safety, and tolerability. Neurology 2003; 61:1438-1440.

52. Timerman AP, Ogunbumni E, Freund E, Wiederrecht G, Marks AR, Fleischer S. The calcium release channel of sarcoplasmic reticulum is modulated by FK-506-binding protein. Dissociation and reconstitution of FKBP-12 to the calcium release channel of skeletal muscle sarcoplasmic reticulum. Journal of Biological Chemistry 1993; 268: 22992-22999.

53. Takamori M, Motomura M, Kawaguchi N, et al. Antiryanodine receptor antibodies and FK506 in myasthenia gravis. Neurology 2004; 62: 1894-1896. 54. Konishi T, Yoshiyama Y, Takamori M, Yagi K, Mukai E, Saida T. Clinical study of FK506 in patients with myasthenia gravis. Muscle and Nerve 2003; 28: 570-574.

55. Yoshikawa H, Mabuchi K, Yasukawa Y, Takamori M, Yamada M. Lowdose tacrolimus for intractable myasthenia gravis. Journal of Clinical Neuroscience 2002; 9: 627-628.

56. Evoli A, Di Schino C, Marsili F, Punzi C. Successful treatment of myasthenia gravis with tacrolimus. Muscle and Nerve 2002; 25: 111-114.

57. Wylam ME, Anderson PM, Kuntz NL, Rodriguez V. Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report. Journal of Pediatrics 2003; 143: 674-677.

58. Ahlberg R, Yi Q, Pirskanen R, et al. Treatment of myasthenia gravis with anti-CD4 antibody: improvement correlates to decreased T-cell autoreactivity. Neurology 1994; 44: 1732-1737.

59. Weiner P, Gross D, Meiner Z, et al. Respiratory muscle training in patients with moderate to severe myasthenia gravis. Canadian Journal of Neurological Sciences 1998; 25: 236-241.

60. Lohi EL, Lindberg C, Andersen O. Physical training effects in myasthenia gravis. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1993; 74: 1178-1180.

61. Hoff JM, Daltveit AK, Gilhus NE. Myasthenia gravis: consequences for pregnancy, delivery, and the newborn. Neurology 2003; 61: 1362-1366.

62. Vincent A, Newland C, Brueton L, et al. Arthrogryposis multiplex congenita with maternal autoantibodies specific for a fetal antigen. Lancet 1995; 346: 24-25.

63. Ferrero S, Pretta S, Nicoletti A, Petrera P, Ragni N. Myasthenia gravis: management issues during pregnancy. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 2005; 121: 129-138.

64. Batocchi AP, Majolini L, Evoli A, Lino MM, Minisci C, Tonali P. Course and treatment of myasthenia gravis during pregnancy. Neurology 1999; 52: 447-452.

65. Motomura M, Johnston I, Lang B, Vincent A, Newsom-Davis J. An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 58: 85-87.

66. Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis M, et al. Difference in distribution of muscle weakness between myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2002; 73: 766-768.

67. Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, et al. HLA and smoking in prediction and prognosis of small cell lung cancer in autoimmune Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neuroimmunology 2005; 159: 230-237.

68. Maddison P, Newsom-Davis J. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 2: CD003279.

69. McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. New England Journal of Medicine 1989; 321: 1567-1571.

70. Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR, Souhami RL. Favourable prognosis in Lambert-Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma. Lancet 1999; 353: 117-118.

71. Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, Vincent A, Mills KR. Phenotypic variants of autoimmune peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002; 125(Pt 8): 1887-1895.

72. Hart IK, Waters C, Vincent A, et al. Autoantibodies detected to expressed K+ channels are implicated in neuromyotonia. Annals of Neurology 1997; 41: 238-246.

73. Newsom-Davis J, Mills KR. Immunological associations of acquired neuromyotonia (Isaacs_ syndrome). Report of five cases and literature review. Brain 1993; 116(Pt 2):453-469.

74. Liguori R, Vincent A, Clover L, et al. Morvan's syndrome: peripheral and central nervous system and cardiac involvement with antibodies to voltagegated potassium channels. Brain 2001; 124(Pt 12):2417-2426.

75. Hayat GR, Kulkantrakorn K, Campbell WW, Giuliani MJ. Neuromyotonia: autoimmune pathogenesis and response to immune modulating therapy. Journal of the Neurological Sciences 2000; 181: 38-43.

76. Shillito P, Molenaar PC, Vincent A, Leys K, Zheng W, van den Berg RJ, et al. Acquired neuromyotonia: evidence for autoantibodies directed against K+ channels of peripheral nerves. Annals of Neurology 1995; 38: 714-722.

77. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology and Neurosurgery 2000; 102: 173-175.

78. Nakatsuji Y, Kaido M, Sugai F, et al. Isaacs_ syndrome successfully treated by immunoadsorption plasmapheresis. Acta Neurologica Scandinavica 2000; 102: 271-273.

-------