Ghidul efns pentru utilizarea imunoglobulinelor cu administrare intravenoasă în tratamentul bolilor neurologice

Recomandări

IgIv pot fi încercate în sindromul miastenic Eaton-Lambert paraneoplazic şi în sindromul opso- clonus-ataxie la pacienţii pediatrici cu neuroblastom (recomandare de bună practică medicală). Nu se pot face recomandări clare despre utilizarea IgIv în neuromiotonia paraneoplazică, degenerescentă ce- rebeloasă paraneoplazică, encefalita limbică sau neuropatia senzitivă paraneoplazică.

MIOPATIILE INFLAMATORII

Trei categorii de miopatii inflamatorii sunt revi- zuite în ceea ce priveşte terapia cu IgIv: derma- tomiozită, polimiozită şi miozită cu corpi de incluzie.

Dermatomiozita

Datele publicate aici se bazează pe un studiu randomizat controlat, pe un studiu nonrandomizat controlat, unul retrospectiv şi patru serii de cazuri. Un studiu randomizat pe 3 luni a comparat terapia cu IgIv şi Prednison cu placebo şi Prednison la 15 pacienţi rezistenţi terapeutic [88]. Pacienţii care au primit IgIv au prezentat o ameliorare semnificativă pe scara simptomelor (P=0.035) şi o modificare a scalei MRC (P=0.018) (clasa II de evidenţă). Un studiu retrospectiv [89] şi două serii de cazuri [90,91] au încercat IgIv ca terapie adiţională (clasa III de evidenţă), 82% dintre aceşti pacienţi prezentând ameliorare clinică. Un studiu non-randomizat şi o serie de cazuri au inclus pacienţi cu dermatomiozită sau polimiozită [92,93]. Rezultatele au fost pozitive în ambele situaţii (clasa IV de evidenţă).

Recomandări

IgIv sunt recomandate ca opţiune terapeutică secundară în combinaţie cu Prednisonul la pacienţii cu dermatomiozită care nu au răspuns suficient la terapia cu steroizi (nivelul B de recomandare). IgIv sunt recomandate împreună cu medicaţia imunosu- presoare ca o măsură de a putea scădea doza de corticosteroizi în dermatomiozită (nivelul C de recomandare). IgIv nu sunt recomandate ca monoterapie în dermatomiozită (recomandare de bună practică medicală). În formele severe de dermatomiozită, IgIv pot fi considerate ca opţiune terapeutică de prima linie în asociere cu medicaţie imunosupresoare (recomandare de bună practică medicală).

MIOZITA CU CORPI DE INCLUZIE

Trei studii randomizat controlate cu număr mic de pacienţi au fost publicate. Două au fost studii încrucişate care au comparat IgIv cu placebo la 19 pacienţi [94] şi 22 de pacienţi [95] (clasa II de evidenţă). Rezultatele au fost negative chiar dacă efecte pozitive simptomatice au fost înregistrate. Într-un alt studiu randomizat controlat, IgIv plus Prednison au fost comparate cu placebo plus Prednison la 35 de pacienţi [96] (clasa II de evidenţă). Rezultatele au fost, de asemenea, negative.

Recomandări

IgIv nu sunt recomandate în tratamentul miozitei cu corpi de incluzie sporadică (nivelul A de recomandare).

POLIMIOZITA

Un singur studiu non-randomizat [97] (clasa III de evidenţă) şi două serii de caz (clasa IV de evidenţă) despre terapia IgIv în polimiozită au fost publicate. Doar primul a folosit IgIv exclusiv la pacienţii cu polimiozită. Acest studiu a raportat ameliorare clinică la 71% dintre pacienţi, cu îmbunătăţirea semnificativă a forţei musculare, a dizabilităţii musculare şi a nivelului de CK (P<0.01). Dozele de steroizi au putut fi scăzute după terapia cu IgIv (P<0.05).

IgIv pot fi considerate ca terapie alternativă la pacienţii care nu răspund la terapia imunosupre- soare convenţională. Dozele şi durata sunt cele reco- mandate pentru dermatomiozită.
Recomandări

IgIv pot fi considerate o opţiune terapeutică pentru pacienţii cu polimiozită care nu răspund la tratamentul imunosupresor (nivelul C de recomandare).

MIASTENIA GRAVIS

Miastenia gravis este cauzată de autoanticorpi direcţionaţi împotriva unor antigene situate pe mebrana postsinaptică a joncţiunii neuromusculare; pentru majoritatea pacienţilor, aceşti anticorpi sunt direcţionaţi contra receptorilor de acetilcolină (AchR), în 5% dintre cazuri sunt direcţionaţi contra tirozin-kinazei muscular specifice (MuSK), iar în alte 5% împotriva unor antigene necunoscute. S-a demonstrat că aceşti anticorpi au o influenţa directă asupra slăbiciunii musculare. Plasmafereza cu îndepărtarea autoanticorpilor are un efect pozitiv bine documentat [98].

O ameliorare a slăbiciunii musculare în MG a fost indusă de IgIv, fapt documentat de 5 studii controlate, prospective, cuprinzând 338 de pacienţi (cele 3 studii mai mari reprezintă clasa I de evidenţă [99-101], iar cele 2 mai mici reprezină clasa II de evidenţă [102,103]). Un singur studiu placebo- controlat, care a inclus 51 de pacienţi cu evoluţie progresivă, a studiat efectul IgIv pe termen scurt. S-a obţinut o îmbunătăţire cantitativă importantă a forţei musculare. Efectul pozitiv a apărut după 2 săptămâni şi a durat 4 săptămâni. Celelalte patru studii au arătat că IgIv au aceeaşi eficacitate terapeutică în faza acută de exacerbare a bolii, ca şi plasmafereza (clasa I de evidenţă). S-a înregistrat o uşoară întârziere a instalării efectului în terapia cu IgIv faţă de plasmafereză, dar cu mai puţine reacţii adverse. Nu s-a dovedit a fi o diferenţă importantă între doza de 2 g/kg timp de 2 zile faţă de 1 g/kg într-o zi (doza mai mare are însă o uşoară superio- ritate) [100]. Variaţia titrului de anticorpi antiAchR nu a fost semnificativă [99,102].

Există câteva rapoarte retrospective sau prospective la pacienţii cu MG trataţi cu IgIv în fazele de exacerbare, unele dintre ele făcând comparaţia cu alte terapii (clasa III de evidenţă şi clasa IV de evidenţă). Doza utilizată cel mai frecvent a fost de 2 g/kg. Aceste studii au arătat o importantă ameliorare clinică după IgIv în toate grupele musculare, ameliorarea începând după 3-6 zile [104-109].

Există raportări despre efectul pozitiv al IgIv şi la pacienţii cu MG şi anticorpi antiMuSK [110,111]. În singurul studiu prospectiv placebo-controlat au fost incluşi 14 pacienţi cu anticorpi antiMuSK şi 13 pacienţi fără anticorpi decelabili [101]. Nu au fost raportate rezultatele în funcţie de tipul de anticorpi, dar s-a demonstrat că IgIv au avut efect benefic la pacienţii cu anticorpi nonAchR (clasa IV de evidenţă).

Un ghid EFNS recent şi două analize Cochrane au concluzionat că utilizarea IgIv este bine docu- mentată în terapia de scurtă durată pentru exa- cerbările acute şi formele severe de MG [98,112]. S-a pus în discuţie dacă plasmafereza are un efect mai rapid decât IgIv în criza miastenică, dar acest lucru nu a putut fi dovedit în studiile controlate.

IgIv sunt frecvent folosite la pacienţii cu MG înainte de timectomie sau alte intervenţii chirur- gicale. Această terapie se recomandă celor cu slăbiciune musculară severă, simptome bulbare, funcţie respiratorie deprimată sau cu timoame. Nu există însă studii controlate pentru această practică. Efectul pozitiv bine documentat al IgIv în exacerbările acute de boală este util şi în stările postoperatorii (recomandare de bună practică medicală). IgIv sunt recomandate în MG severă sau în exacerbările acute ale MG la gravide, sau înainte de naştere. IgIv au fost recomandate şi pentru MG neonatală [113] (recomandare de bună practică medicală).

IgIv au fost propuse şi pentru terapia de lungă durată a MG severe. Există însă prea puţine studii care au inclus un număr prea mic de pacienţi; aceste studii au înregistrat îmbunătăţire clinică importantă care a apărut după câteva zile şi s-a menţinut până la 2 ani [114-116] (clasa IV de evidenţă). Doza de întreţinere de IgIv a fost administrată la 1-4 luni. Majoritatea pacienţilor din aceste studii au primit simultan şi terapie imunosupresoare sau simptomatică. De aceea, se consideră că nu există suficiente date pentru a recomanda utilizarea IgIv în terapia de lungă durată a pacienţilor cu MG 98, [112,113].

Recomandări

IgIv au efect pozitiv în tratamentul exacerbărilor acute ale MG şi în formele severe de boală (nivelul A de recomandare). Au efect similar cu plasmafereză. Terapia cu IgIv este sigura care se poate folosi la copii, gravide şi vârstnici cu alte patologii importante. Nu există suficiente date pentru a recomanda IgIv în terapia cronică a MG (asociate sau nu cu alte imunomodulatoare).

SINDROMUL POSTͳPOLIO

Sindromul post-polio (SPP) se caracterizează prin săbiciune musculară nouă, atrofie musculară, fatigabilitate şi durere, apărute la câţiva ani după poliomielita acută. Alte cauze de slăbiciune mus- culară nou instalată trebuie excluse [117,118]. Prevalenţa sindromului post-polio la pacienţii cu antecedente de poliomielită a fost de 20-60% (depinde de regiunea geografică). În Europa, ultima mare epidemie a fost în anii ’50 şi a afectat mai ales copiii mici. Prevalenţa sechelelor poliomielitei este de 50-200/100.000.

Sindromul post-polio este cauzat de degenerarea unităţilor motorii, iar neuronii motori nu pot menţine toate terminaţiile lor nervoase. Markeri imunologici şi inflamatori au fost depistaţi în LCR şi ţesutul nervos central [119].

Există două studii randomizate controlate în ceea ce priveşte tratamentul cu IgIv în SPP (clasa I de evidenţă) [120,121] care au inclus 155 de pacienţi. În plus, mai există un studiu necontrolat de 14 pacienţi [122] şi un raport de caz [123] (clasa IV de evidenţă). În studiul cel mai important, s-a remarcat îmbunătăţirea forţei musculare în 8,3% dintre cazuri după două cure de IgIv timp de 3 luni. S-a înregistrat, de asemenea, creşterea activităţii fizice şi îmbunătăţirea clinică subiectivă [121]. Cel mai mic studiu a inclus 20 de pacienţi şi un singur ciclu de IgIv care a scăzut durerea, dar nu a îmbunătăţit forţa musculară şi fatigabilitatea [120]. Există un raport de caz al unui pacient cu progresie rapidă a slăbiciunii musculare care a prezentat o ameliorare marcată după administrarea de IgIv [123]. IgIv reduc citokinele proinflamatorii din LCR [119,120].

Sindromul post-polio este o afecţiune cronică. Deşi a fost descris efectul modest al IgIv în evoluţia bolii pe termen scurt, nu se ştie nimic depre efectul lor pe termen lung. Nu se cunosc relaţiile dintre răspunsul clinic la tratamentul cu IgIv şi severitatea SPP, modificările inflamatorii din LCR sau modificările LCR după administrarea IgIv. Doza optimă de IgIv şi frecvenţa administrării nu au putut fi stabilite. Nu a putut fi evaluat raportul cost/beneficiu. În ghidurile EFNS au fost evaluate terapii non-IgIv pentru SPP [117].
Recomandări

IgIv au un efect pozitiv minor până la moderat asupra forţei musculare şi calităţii vieţii în SPP (clasa I de evidenţă). Efectul de lungă durată, doza şi raportul cost/beneficiu nu se cunosc, de aceea utili- zarea de rutină a IgIv în SPP nu este recomandată (recomandare de bună practică medicală). La câţiva pacienţi cu o progresie rapidă a slăbiciunii şi atrofie musculară (mai ales dacă s-a evidenţiat o inflamaţie la nivelul măduvei spinării) IgIv pot fi încercate în cazul în care pot fi urmărite riguros forţa musculară şi calitatea vieţii (recomandare de bună practică medicală).

SCLEROZA MULTIPLĂ

Până de curând, patru studii randomizate dublu- orb au arătat un efect benefic pe activitatea bolii în scleroză multiplă forma recurent-remisivă (SMRR) [124-127]. Toate cele 4 studii au fost incluse în clasa II de evidenţă din cauza limitărilor în metodologie sau dimensiune. IgIv în doza de 0,15-0,2 g/kg la fiecare 4 săptămâni timp de 2 ani au determinat o scădere pronunţată în rata de racădere în două studii placebo-controlate (59% în studiul lui Fazekas et al. [125] şi 63% în studiul lui Achion et al.) [124]. Cel mai mare studiu, cu o durată de 2 ani, care a inclus 150 de pacienţi, a arătat un efect benefic semnificativ pe scala EDSS faţă de bază, comparând cu placebo (P=0.008) [125]. Un studiu mic ce a utilizat două doze diferite de IgIv (0,2 g/kg şi 0,4 g/ kg la fiecare 4 săptămâni) a arătat o scădere semnifi- cativă a ratei de recădere în comparaţie cu placebo, dar nici o diferenţă între cele două doze de IgIv [126]. Un studiu încrucişat ce a inclus pacienţi cu SMRR a arătat un efect benefic al IgIv (2 g/kg la fiecare 4 săptămâni) faţă de placebo, pe leziunile captatante de gadoliniu evidenţiate la RM [127].

O meta-analiză ce a cuprins 4 studii a arătat o reducere importantă a ratei anuale de recădere (P=0,00003) şi a progresiei bolii (P=0,04) (clasa I de evidenţă) [128].

Bazându-ne pe aceste date, recomandăm utili- zarea IgIv ca opţiune terapeutică secundară, dacă alte terapii injectabile nu au fost tolerate [129]. IgIv nu au putut fi incluse în terapia de primă linie datorită datelor limitate de evidenţă a eficacităţii clinice şi pentru că doza optimă de IgIv nu a putut fi stabilită.

Recent, studiul PRIVIG (127 de pacienţi cu SMRR) de preventie a recăderilor prin terapia cu IgIv 0,2 g/kg şi 0,4 g/kg lunar a eşuat să demonstreze efectul poztiv asupra ratei de recădere şi a activităţii leziu- nilor evidenţiate prin RM [130].

Într-un studiu cu 91 de pacienţi cu sindroame clinice izolate, IgIv au redus semnificativ rata de conversie la scleroza multiplă clinic definită (P=0,03) şi au scăzut leziunile noi T2 evidenţiate la RM, comparativ cu placebo (clasa II de evidenţă) [131].

În scleroza multiplă secundar-progresivă, un studiu larg placebo-controlat cu 318 pacienţi care au primit IgIv 1 g/kg lunar, a eşuat să demonstreze un efect pozitiv asupra ratei de recădere, deteriorării scalei EDSS şi volumului leziunilor T2 (clasa I de evidenţă). Singurul efect benefic a fost reducerea atrofiei cerebrale [132]. Foarte recent, un studiu placebo-controlat cu 231 de pacienţi (cu scleroză multiplă primar-34 sau secundar-197 progresivă) care au primit 0,4 g/kg lunar timp de 2 ani, a arătat o întârziere în progresia EDSS (P=0,04) deşi efectul a fost limitat la pacienţii cu scleroză multiplă primar progresivă (clasa II de evidenţă) [133]. Studii mici au arătat că IgIv pot reduce rata de recădere la femei după naştere (clasa IV de evidenţă) [134-136].

Două studii de 76 şi 19 pacienţi cu exacerbări acute de boală au arătat că IgIv nu au avut efect asupra recuperării din fazele acute de boală când au fost asociate Metilprednisolonului iv. (clasa II de evidenţă) [137,138]. Deficitele cronice vizuale sau motorii nu au fost afectate de adiministrarea de IgIv comparativ cu placebo (clasa I de evidenţă) [139-

141].
Recomandări

IgIv pot fi considerate ca opţiune terapuetică secundară sau terţiară în SMRR dacă terapia con- venţională imunomodulatoare nu este tolerată din cauza efectelor adverse sau patologiei asociate (ni- velul B de recomandare) şi, în mod particular, în sarcină, unde alte terapii nu pot fi utilizate (reco- mandare de bună practică medicală). IgIv nu sunt recomandate pentru tratamentul SM secundar pro- gresiv (nivelul A de recomandare). IgIv nu par să aibă valoare ca terapie adiţională Metilprednisolonului în exacerbările acute (nivelul B de recomandare) şi nu sunt recomandate pentru simptomele cronice ale SM (nivelul A de recomandare). Pentru sindroamele clinice izolate şi SM primar progresivă nu există suficiente date pentru a face recomandări.

ALTE BOLI DEMIELINIZANTE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Neuromielita optică (boala Devic) este o boală demielinizantă a măduvei spinării şi nervilor optici, care se manifestă prin atacuri recurente şi tendinţă la prognostic prost. Există un singur studiu de caz care sugerează că administrarea lunară de IgIv a fost asociată cu reducerea recăderilor (clasa IV de evidenţă) [142].

Scleroza concentrică Balo este o boală severă demielinizantă cu prognostic prost. Există un raport de caz care sugerează că IgIv (0,4 g/kg/zi timp de 5 zile) şi Interferonul beta-1a administrat postpartum pot determina ameliorare neurologică parţială (clasa IV de evidenţă) [143].

Encefalomielita acută diseminată (EMAD) este o boală demielinizantă monofazică, mediată imun, care afectează sistemul nervos central şi se asociază cu morbiditate şi mortalitate importante. Studii controlate despre terapia în EMAD nu există. Tra- tamentul standard este cu corticosteroizi în doze mari. Utilizarea IgIv (0,4 g/kg/zi timp de 5 zile sau 1 g/kg/zi timp de 2 zile) a fost raportată ca putând avea efect favorabil când este terapie iniţială, atât la adult cât şi la copil (clasa IV de evidenţă) [144-148]. IgIv pot avea efecte benefice ca terapie de a doua linie (clasa IV de evidenţă) [149-152], mai ales la pacienţii care nu au răspuns la terapia cu steroizi (clasa IV de evidenţă) [153-155] sau la pacienţii cu implicarea sistemului nervos periferic şi eşuarea terapiei cortizonice (clasa IV de evidenţă). Combi- naţia alternativă de IgIv şi steroizi (clasa IV de evidenţă) [156-161] sau de IgIv, plasmafereză şi steroizi ar putea avea efect favorabil dacă este adminstrată precoce în cursul bolii (clasa IV de evidenţă) [162,163].

Recomandări

IgIv pot avea efect favorabil în EMAD şi de aceea ar trebui încercate (0,4 g/kg/zi timp de 4-5 zile) la pacienţii care nu răspund la doze mari de steroizi (recomandare de bună practică medicală). Curele pot fi repetate. Plasmafereza trebuie şi ea luată în considerare la pacienţii care nu răspund la cortico- terapie.

SINDROMUL STIFF-PERSON

Datele publicate sunt valabile dintr-un studiu randomizat dublu-orb, placebo-controlat, încrucişat (clasa I de evidenţă) [164], din opiniile unor experţi naţionali (clasa IV de evidenţă) [165], din 3 studii necontrolate (clasa IV de evidenţă) [166-168], două serii de caz (clasa IV de evidenţă) [169,170], 16 raportări de caz (clasa IV de evidenţă) şi 5 analize retrospective din studii clinice randomizate contro- late (clasa I de evidenţă) [171-175].

Studiul randomizat [164] a înrolat 16 pacienţi care au fost trataţi cu 2 g/kg de IgIv (împărţite în două doze timp de 2 zile) sau placebo pentru 3 luni. După o lună fără terapie, fiecare pacient a trecut la terapia alternativă pentru încă 3 luni. Toţi pacienţii au fost urmăriţi cel puţin 3 luni după infuzii. Rezul- tatele au arătat un declin semnificativ al scorului de rigiditate pentru cei care au primit IgIv şi rebound când au fost trecuţi la terapia cu placebo. 11 dintre cei 16 pacienţi care au primit IgIv au fost capabili să meargă fără ajutor. Durata beneficiului a fost de 6- 12 săptămâni până la un an. Titrul seric de anticorpi antiGAD a scăzut după administrarea de IgIv, dar nu şi după placebo. Acest studiu a demonstrat că terapia cu IgIv este sigură şi eficientă pentru pa- cienţii cu sindrom stiff-man.

Studiile necontrolate au arătat că IgIv au îmbunătăţit calitatea vieţii la 6 pacienţi cu sindrom stiff- man [166], iar la alte 2 grupuri (compuse fiecare din 3 pacienţi) au determinat ameliorare obiectivă [167,168]. Două serii de caz au arătat ameliorare clinică la 5 din 6 pacienţi trataţi cu IgIv [169,170].

Recomandări

Se recomandă a se folosi IgIv (2 g/kg în 2-5 zile) la pacienţii cu sindrom stiff-man care răspund incomplet la Diazepam sau Baclofen şi au dizabilitate importantă din cauza rigidităţii trunchiului (nivelul A de recomandare) (clasa I de evidenţă).

EPILEPSIA REZISTENTĂ LA TRATAMENT

Epilepsia infantilă rezistentă la tratament include mai multe boli, cum ar fi: sindromul Landau-Kleffner, sindromul West, sindromul Lennox-Gastaut, epilepsia mioclonică severă sau epilepsii rezistente care se manifestă tipic în copilărie sau adolescenţă şi se caracterizează prin disfuncţie neurologică pro- gresivă. Tratamentul standard pentru epilepsia rezistentă constă în antiepileptice, doze mari de steroizi sau plasmafereză. Tratamentul chirurgical trebuie luat în considerare. Raportări de cazuri au arătat că uneori epilepsia rezistentă poate răspunde la IgIv (clasa IV de evidenţă) [176,177].

Aproximativ 100 de pacienţi cu sindrom West sau Lennox-Gastaut au fost trataţi cu IgIv cu rezultate variabile [177,178]. Terapia a determinat reducerea crizelor cu îmbunătăţirea aspectului EEG în aproape jumătate dintre cazuri. Efectele pozitive au durat de la câteva zile la câteva săptămâni sau luni. Recăderile au fost frecvente.

Utilizarea cu succes ca monoterapie iniţială în sindromul Landau-Kleffner a fost raportată în câteva studii de caz [179,180], iar la câţiva pacienţi după terapia iniţială cu steroizi sau antiepileptice cu steroizi [182,183,184].

Studiile de caz despre folosirea IgIv în epilepsia rezistentă au sugerat că administrarea lunară de IgIv (0,4 g/kg pentru 5 zile la interval de 4 săptămâni) poate ameliora boala în cazul pacienţilor refractari la antiepileptice, steroizi sau plasmafereză [186].
Recomandări

IgIv par să aibă un efect favorabil în epilepsia rezistentă şi pot fi încercate la pacienţii refractari la alte terapii (recomandare de bună practică medicală). IgIv au fost administrate în doze de 0,4 g/kg/zi, timp de 4-5 zile, iar curele pot fi repetate la 2-6 săptămâni.

EFECTE SECUNDARE ALE IgIV

Efectele secundare ale plasmaferezei şi terapiei cu IgIv au fost raportate în mai multe studii. Acestea au evidenţiat mai frecvent pneumonia, atelectazia, tromboza şi efectele hemodinamice în terapia prin plasmafereză. Reacţiile adverse ale IgIv au inclus: hipotensiunea, dispneea, febra, hematuria, greaţa, vărsătura, meningismul, acutizarea insuficienţei renale cronice, infactul miocardic acut, eritemul dureros.

Efectele adverse ale IgIv în tratamentul bolilor autoimune neurologice au fost studiate prospectiv în timpul a 84 de cure terapeutice, cu un total de 341 de administrări, în condiţii clinice de rutină [187]. Cefaleea a apărut în 30% dintre cazuri. Efecte adverse severe care să nu permită continuarea terapiei au apărut în 4% dintre cazuri. Acestea au inclus: tromboza de vena jugulară, reacţii alergice şi senzaţie de presiune retrosternală. Modificările de laborator au inclus: anomalii ale enzimelor hepatice şi modificări de hemoleucogramă (leucocite, eritrocite, hematocrit, hemoglobină). Nici una dintre acestea nu a avut relevanţă clinică. Pe baza acestor date, se consideră terapia cu IgIv ca fiind relativ sigură. Pentru a evita complicaţiile, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, funcţiei hepatice şi funcţiei renale [187].
CONFLICTE DE INTERESE

Irina Elovaara a participat la un studiu despre eficacitatea IgIv în exacerbările sclerozei multiple sponsorizat de Baxter. Nici un alt membru al comitetului de autori nu a raportat vreun conflict de interese.

BIBLIOGRAFIE
1. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577–581.

2. Kazatchkine MD, Kaveri SV. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin. New England Journal of Medicine 2001; 345: 747–755.

3. Masson PL. Elimination of infectious antigens and increase of IgG catabolism as possible modes of action of IVIG. Journal of Autoimmunity 1993; 6: 683–689.

4. Asakura K, Miller DJ, Murray K, Bansal R, Pfeiffer SE, Rodriguez M. Monoclonal autoantibody SCH94.03, which promotes central nervous system remyelination, recognizes an antigen on the surface of oligodendrocytes. Journal of Neuroscience Research 1996; 43: 273–281.

5. Ciric B, Van Keulen V, Paz Soldan M, Rodriguez M, Pease LR. Antibody-mediated remyelination operates through echanism independent of immunomodulation. Journal of Neuroimmunology 2004; 146: 153–161.

6. Asakura K, Pogulis RJ, Pease LR, Rodriguez M. A monoclonal autoantibody which promotes central nervous system remyelination is highly polyreactive to multiple known and novel antigens. Journal of Neuroimmunology 1996; 65: 11–19.