Index protocoale terapeutice (tasata Ctrl + click pe dci)

DCI : ANAGRELIDUM

Protocol Terapeutic

I. Definiţia afectiunii

Trombocitemia esentiala

Sindroamele mieloproliferative cronice sunt caracterizate prin dereglări neoplazice ale celulelor stem hematopoetice. Aceste tulburări se datorează unei expansiuni clonale ale celulelor stem hematopoetice, determinînd un grup de tulburări care include patru entităţi: trombocitemia esenţială, policitemia vera, leucemia mieloidă cronică şi osteomielofibroza.

Thrombocitemia esenţială este caracterizată de o creştere a numărului de plachete peste limita normală care este considerată de majoritatea laboratoarelor a fi între 150,000 şi 450,000/μl (Petrides 2001). În general, creşterea numărului plachetelor, vîrsta înaintată şi factorii de risc adiţionali cum ar fi hipercolesterolemia şi/sau diabetul zaharat care determină alterări vasculare sunt asociate cu un risc crescut de complicaţii tromboembolice.

Trombocitemia esenţială este considerată o boală a vîrstei mijlocii, cu instalare în decadele 5 şi 6 ale vieţii şi preponderenţă uşor crescută la femei (3,4). De asemenea, boala este frecvent diagnosticată la pacienţi asimptomatici, adulţi tineri şi chiar copii (aproximativ 10 - 25% dintre pacienţii cu trombocitemie esenţială sunt adulţi cu vîrsta sub 40 de ani). Este de remarcat faptul că, dintre pacienţii asimptomatici, aproximativ 7% pe an vor deveni simptomatici. Incidenţa bolii în populaţia generală este de 2,5 cazuri/100000persoane/an.

II. Stadializarea afectiunii

Nu exista în literatura de specialitate o stadializare specifica acestei afectiuni. Cresterea numarului trombocitelor determina apariţia evenimentelor tromboembolice care conduce la creşterea morbidităţii şi - dacă sunt implicate arterele coronare, cerebrale sau artera pulmonară - a mortalităţii. Din acest motiv, prevenţia primară şi secundară a trombozei prin scăderea numărului de plachete are o importanţă critică pentru pacienţii suferinzi de trombocitemie esenţială. Se estimează că 25% dintre pacienţii cu trombocitemie dezvoltă complicaţii tromboembolice (Beykirch şi colab., 1997).

III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

Criteriile PVSG adoptate international diagnosticheaza trombocitemia esentiala conform unor criterii de excludere eliminand trombocitozele secundare (reactive) şi alte MPD-uri, pe baza unor criterii specifice acestor boli (cromozomul Ph pentru leucemia mieloida cronica, cresterea masei celulelor rosii sau Ht pentru policitemia vera, fibroza excesiva de colagen pentru IMF), precum şi cateva criterii nespecifice pentru excluderea trombocitozelor secundare (ex. inflamatii sau deficienta depozitelor de fier, etc.), dar nu ofera criterii de recunoastere pozitiva a trombocitemiei esentiale. În contradictie, noile criterii ale MPDs, elaborate de Michielis şi colab, European Working Group on MPD, precum şi noile criterii ECP (extensia criteriilor WHO) se bazeaza în primul rand pe recunoasterea caracteristicilor fiecarui subtip de MPD (ex. pe baza examenului histopatologic al maduvei osoase). Thiele şi colab au aratat ca examenul histopatologic poate diferentia TE, PV (inclusiv stadiul prepolicitemic) şi IMF (inclusiv stadiile IMF-0 şi IMF-1) şi, în completare, poate diferentia cazurile cu trombocitoza secundara sau eritrocitoza).

Urmare a celor descrise mai sus, cateva concluzii sunt importante şi necesare:

1. Este recomandata diagnosticarea MPD-TE conform criteriilor ECP sau WHO. De asemenea, este importanta efectuarea biopsiei în centre specializate inainte de inceperea oricarui tratament. Doar în cazul pacientilor care au beneficiat deja de terapie citoreductiva şi la care nu s-a efectuat biopsia, precum şi la pacientii varstnici sau a caror stare de sanatate este precara, se accepta diagnosticul trombocitemiei esentiale conform criteriilor PVSG.

2. Obiectivul tratamentului sindroamelor mieloproliferative cu trombocitemie este sa inlature complicatiile fatale posibile şi sa previna sau sa diminueze simptomatologia clinica. Obiectivul major este sa previna trombozele, precum şi complicatiile tromboembolice, ca fiind cauza principala de morbiditate şi mortalitate.

3. Tratamentul trebuie individualizat în functie de riscul individual al fiecarui pacient la tromboza şi singerare majora. Sangerarea poate fi usor prevenita prin mentinerea numarului plachetelor sub 1000 x 109/L (sau sub 1500 x 109/L la pacientii sub 40 de ani) prin utilizarea medicatiei citoreductive şi evitarea antiagregantelor la aceste valori mari.

Urmatoarele criterii sunt recunoscute ca factori majori de risc pentru tromboza şi embolism:

a) Varsta pente 60 de ani

b) Prezenta unui eveniment trombotic anterior

c) Numarul plachetelor (350 - 2200 X 109/L cu un varf la 900 X 109/L) asa cum s-a aratat în metatanaliza efectuata de Michelis şi colab, percum şi conform concluziei ca tratamentul citoreductiv previne complicatiile trombotice

d) Factorii aditionali de risc includ trombofilia mostenita (deficiente de proteine C şi S, mutatia Leiden a FV, deficienta antitrombina, etc.). Nivelurile foarte crescute ale FII şi FVIII, ca şi nivelurile scazute ale FXII, trebuie luate în considerare (daca sunt dozate). Alti factori de risc recunoscuti includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS ale arterelor coronare, cerebrale, etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infectii sistemice, afectiuni maligne aditionale, interventii chirurgicale majore.

e) Tratamentul trebuie sa nu faca rau pacientului (se aplică principiul primum non nocere). Daca luaqm în considerare posibila leucogenicitate a oricarui medicament citostatic, inclusiv hidroxiureea, medicamentul se poate administra pentru perioade prelungite de timp numai la pacientii a caror speranta de viata nu este substantial mai lunga decat timpul mediu de tranzitie la s-AML (aprox. 15 ani). În mod arbitrar, hidroxiureea poate fi administrata ca prima linie terapeutica la pacienti în vârsta de peste 60 de ani.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive cu HU, ANG sau IFN trebuie sa fie normalizarea numarului de plachete (sub 400 x 109/L) la pacientii cu risc crescut cu indicatie pentru agenti tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic aditional. La pacientii cu risc scazut fără factori aditionali trombofilici (indicatia pentru terapia citoreductiva s-a bazat exclusiv pe numarul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numarul de plachete sub 600 x 109/L pare satisfacator. Tratamentul de mentinere este intotdeauna necesar. Tratamentul se mentine toate viata. Pe baza principiilor enuntate mai sus, iata în cele ce urmeaza

Algoritmul de tratament al sindroamelor mieloproliferative cu trombocitemie, în conformitate cu riscul individual

	Nr. Plachete(x10^9/L)	18-60 ani/absenta în antecedente a evenimentelor tromboembolice, trombofilie negativ	18-60 ani/prezenta în antecedente a evenimentelor tromboembolice, trombofilie pozitiv	> 60 de ani
	400-1000	(O) sau ASA	IFN sau ANG + ASA	(HU*)
	+ ASA
	600-1000 progresiv***)	IFN sau ANG + ASA	IFN sau ANG + ASA	HU + ASA
	1000-1500	IFN sau ANG sau ASA	IFN sau ANG (+ASA**)	HU +
	ASA **)
	1500-2000	(HU []) IFN sau ANG	HU [] IFN sau ANG	HU
	> 2000	HU (+/- TAF) [] IFN sau ANGHU	(+/- TAF) [] IFN sau ANG	HU
	> 2000 + sangerare	HU +TAF [] IFN sau ANG	HU +TAF [] IFN sau ANG	TAF +
	majora
	HU
	Risc standard		Risc crescut

*) ASA permisa la pacientii foarte tineri sau la cei la pacientii în vârsta la indicatia medicului cardiolog

**) HU trebuie administrata la pacienti cu status trombofilic aditional;la ceilalti pacienti este optional.

***) Trombocitemie progresiva cu cresteri ale numarului de plachete > 200 x10⁹/L)

(ASA - aspirina, IFN - interferon alpha, ANG - anagrelide, HU - hydroxyureea, TRF- trombofereza, O - optional).

Comentarii:

1. Am introdus notiunea de sindroame mieloproliferative cu trombocitemie pe baza experientei pacientilor cu cresteri ale numarului de plachete > 200 x10⁹/L în 2 luni vor atinge intotdeaua cifre ale numarului de plachete pentru care este indicata terapia tromboreductiva. Introducerea timpurie a terapiei minimizeaza timpul în care pacientii sunt suspusi unui risc crescut de tromboza, în concordanta cu studiile care arata ca riscul trombotic este dependent de timpul în care numarul de plachete este crescut.

2. Dozele recomandate sunt urmatoarele: ASA 50 - 100 mg/zi (sau chiar 100 mg la doua zile); ANG - 1 - 5 mg/zi; IFN 1 -30 MIU/saptamana; HU 0,5 - 2 mg/zi.

3. În cazul insuficientei acestor doze sau aparitiei efectelor adverse, IFN poate fi un substitut pentru ANG şi vice versa. În cazul unui efect insuficient sau aparitiei efectelor adverse, un alt agent dintre cei trei agenti tromboreductivi poate fi adaugat în combinatie, permitand reducerea dozei medicamentului administrat ca prima linie terapeutica.

4. Alegerea intre ANG şi IFN este decizia medicului curant, care va adapta tratamentul în functie de particularitatile cazului (de ex. complianta la administrarea IFN, etc.). În TE adevarata, ANG poate fi prima decizie terapeutica la pacientii tineri, fără a reprezenta o recomandare absoluta.

5. La niveluri crescute ale plachetelor (> 1500 x 10⁹/L şi mai ales (> 2000 x 10⁹/L) exista în paralel risc trombotic şi hemoragic. Iata de ce se recomanda atingerea în cat mai scurt timp a unui numar de plachete sub 1000 x 10⁹/L. La acest nivel, singurul risc este cel al trombozelor, care poate fi redus prin adaugarea de ASA. Pentru a realiza rapid reducerea numarului de trombocite, se recomanda administrarea HU chiar şi la pacienti cu vârsta < 60 de ani. Odata ce numarul de plachete se reduce sub 1000 x10⁹/L, putem schimba HU fie cu ANG, fie cu IFN.

6. Daca pacientul aflat sub tratament cu ANG sau IFN nu are efecte adverse semnificative şi implineste vârsta de 60 de ani, administrarea continua a medicatiei este permisa.

7. ASA poate fi administrata discontinuu la pacientii cu risc scazut daca terapia de mentinere tromboreductiva mentine constant numarul de plachete sub 400 x10⁹/L. ASA nu se administreaza la pacientii cu anticoagulante (warfarin sau medicatie similara), care constituie terapia pe toata durata vietii la pacientii cu istoric de tromboembolism venos. ANG nu se administreaza la gravide sau la pacientele care isi planifica o sarcina.

8. Sangerarea trebuie rezolvata utilizand etamsilat, derivati de plasma, agenti nespecifici. Antifibrinoliticile sau concentrati ce contin factori activatori ai coagularii trebuie evitati sau utilizati în caz exceptional cu precautie (mai ales la pacienti cu accidente tromboembolice în antecedente, aceste interventii terapeutice pot determina recurenta). Fireste, administrarea antiagregantelor trebuie intrerupta.

Thromboreductin (anagrelidum) trebuie dozat individual pentru fiecare pacient. Doza initiala este de 1 mg administrat oral, de doua ori pe zi. Doza initiala se mentine cel putin o saptamana. Dupa o saptamana, doza poate fi scazuta gradat pentru fiecare pacient pentru a obtine doza minima eficace necesara pentru a reduse şi/sau a mentine numarul trombocitelor sub 600 x10⁹/L şi, în mod ideal la valori intre 105 x10⁹/L - 400 x10⁹/L. Cresterea dozei nu trenuie sa depaseasca 0,5 mg în oricare saptamana, iar doza maxima unica recomandata nu trebuie sa depaseasca 2,5 mg. Raspunsul terapeutic trebuie controlat periodic. Daca doza initiala este > 1 mg pe zi, numarul trombocitelor se verifica o data la doua zile în timpul primei saptamani de tratament şi cel putin o data pe saptamana dupa aceea, pana se obtine o daza de intretinere stabila. De obicei, se observa o reducere a numarului trombocitelor în 14 pana la 21 de zile de la inceputul tratamentului, iar la majoritatea pacientilor se observa şi se mentine un raspuns terapeutic adecvat la o doza de 1 pana la 3 mg pe zi. Schimbarea unui tratament anterior (HU sau INF) trebuie facuta intr-o maniera de intrepatrundere. ANG este indicata pentru uz permanent. Dupa incetarea tratamentului, o recidiva a numarului de trombocite catre valorile de dinaintea tratamentului va aparea în cateva zile.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)

Monitorizarea tratamentului implica monitorizarea cu strictete a numarului trombocitelor. Se recomanda efectuarea hemoleucogramei regulat (hemoglobina, numararea trombocitelor şi leucocitelor) Evaluarea parametrilor hepatici (TGO, TGP) şi testele functiei renale (creatinina serica, ureea) trebuie efectuate la intervale regulate, mai ales în cazul disfunctiilor hepatice sau renale preexistente. Orice manifestare hemoragica/trombotica constituie un semnal de alarma pentru pacient pentru a se adresa medicului curant.

Nu se recomanda utilizarea concomitenta a ANG cu alti inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE III). Se recomanda precautie în utilizarea la copii. Deoarece contine lactoza, nu se administreaza la pacientii cu intoleranta la galactoza, deficit de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucozagalactoza.

VI. Criterii de excludere din tratament

Nu se administreaza ANG la pacienti cu hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienţii medicamentului. De asemenea, nu se administreaza ANG la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă precum şi la pacientii cu insuficienta renala severa(clearance al creatininei < 50 ml/min).

În studii clinice, pacientii cu afectiuni cardiovasculare de grad 3 sau 4 cu un raport terapeutic risc/beneficiu negativ au fost exclusi. Nu se administreaza ANG în sarcina şi alaptare.

În caz de rezistenta terapeutica la ANG, trebuie avute în vedere alte tipuri de tratament. În timpul tratamentului, numararea trombocitelor trebuie efectuata regulat.

VII. Reluare tratament (conditii) - nu este cazul - prescrierea se efectueaza pe o durata de timp nelimitata

VIII. Prescriptori - medici hematologi şi oncologi