Index protocoale terapeutice (tasata Ctrl + click pe dci)

DCI : RITUXIMABUM

Conform clasificarii REAL/WHO limfoamele non-Hodgkin se impart în agresive şi indolente.

Limfoamele agresive cu grad inalt de malignitate necesita tratament imediat dupa diagnosticare pentru ca evolutia lor naturala este spre deces.

Limfoamele indolente au o evolutie naturala blanda care se intinde pe mai multi ani. În ciuda evolutiei lor blande, în momentul de fata, limfoamele indolente sunt incurabile cu mijloacele terapeutice existente.

1. Diagnostic:

Pentru stabilirea diagnosticului de certitudine este obligatorie biopsia - de cele mai multe ori ganglionara - urmata de examenul histopatologic şi imunohistochimic care permit incadrarea limfoproliferarii în categoria malignitatilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferential excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii. De retinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic este obligatoriu.

Metodele de diagnostic hematologice (hemoleucograma, medulograma, imunofenotiparea limfocitelor din sange sau maduva prin citometrie în flux), biologice (VSH, fibrinogen, proteina C reactiva. Lacticodehidrogenaza serica, functia renala, functia hepatica), imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea limfoamelor, adica stabilirea gradul de extensie al bolii la diagnostic.

Alte teste de laborator care aduc elemente de prognostic, dar care nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului sunt testele citogenetice şi de biologie celulara. Aceste teste sunt facultative.

2. Indexul Prognostic Internaţional

Indexul Prognostic International a fost elaborat pentru a putea prezice raspunsul la terapie al pacientilor cu limfoame difuze cu celule mari. Indexul cuprinde 5 parametri. În lista de mai jos sunt subliniati factorii de prognostic nefavorabili:

▪ Varsta (sub sau peste 60)

▪ Stadiul (I şi II versus III şi IV)

▪ Absenta sau prezenta limfoamelor localizate extraganglionar

▪ Statusul de performanţă (pacient capabil sa desfaşoare normal activităţile zilnice sau pacient care are nevoie de ajutor ca să desfăşoare activităţile zilnice)

▪ LDH (lacticodehidrogenaza) serică (nivelul LDH normal sau crescut)

Pentru fiecare factor nefavorabil de prognostic este calculat un punct. Indexul clasifica pacientii cu limfoame în 4 categorii.

Pacient cu risc scăzut (0 sau 1 punct) înseamnă că pacientul respectiv a cumulat în majoritate factori de prognostic favorabili (pacient tanar, capabil sa desfasoare activitatile zilnice fără ajutor, stadiul I al bolii, etc.).

Pacient cu risc crescut (4 sau 5 puncte) înseamnă că pacientul respectiv a cumulat în majoritate factori de prognostic nefavorabili (pacient în vârsta, nivel seric crescut al LDH, nu este capabil sa desfăşoare activitatile zilnice fără ajutor, etc.).

Indiferent de tipul de limfom mai bine de 75% din pacientii cu risc scăzut vor supravieţui peste 5 ani, în timp ce numai 30% din pacienţii cu risc crescut vor supravieţui peste 5 ani.

Indexul de prognostic permite medicului curant să întocmească un plan de tratament mai eficient decât dacă ar ţine cont numai de stadializare şi examenele histopatologice. Acest aspect a devenit mai important în special în ultima perioadă de timp pentru că au fost descoperite noi regimuri de terapie mai eficace, a căror administrare este uneori însoţită şi de mai multe efecte secundare.

Indicele de prognostic poate să îi ajute pe medici indicând dacă aceste tratamente sunt benefice sau nu. Corespunzator, exista şi Index Prognostic International pentru limfoamele foliculare (FLIPI).

3. Tratament:

Chimioterapia cu ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina şi prednison (CHOP) combinata cu 8 doze de Mabthera(R) (rituximab) administrata la 14 sau 21 zile este considerat tratamentul standard de prima linie pentru toate stadiile de limfom cu celula mare B, CD20+. În cazul recaderii sau lipsei de raspuns la acest tip de tratament se recurge la chimioterapie de linia a doua, mai agresiva: ICE, DHAP, ESHAP, EPOCH, MINE, care se poate asocia cu Mabthera(R) (rituximab), sau se recurge la transplantul de celule stem periferice, sau la includerea pacientilor în studii clinice (chimioterapie cu doze crescute, menţinere cu rituximab, etc.)².

Chimioterapia cu ciclofosfamida, vincristina, prednison cu sau fără doxorubicina (CHOP) la care se asociaza Mabthera(R) (rituximab) reprezinta tratamentul de prima linie pentru stadiile III şi IV ale limfomului folicular. În formele indolente se recomanda tratamentul de mentinere cu Mabthera(R) (rituximab), administrat la 2 sau 3 luni, timp de 2 ani.

Mabthera(R) (rituximab) poate fi utilizat de asemenea în combinatii, ca tratament de prima sau a doua linie şi a altor tipuri de limfoame (limfom de manta, limfom Burkitt, etc.)

Doza recomandata de Mabthera(R) (Rituximab) în asociere cu chimioterapia este de 375 mg/m² suprafata corporala, pentru 8 cicluri (14 sau 21 zile pe ciclu), administrat în ziua 1 a fiecarui ciclu de chimioterapie.

Doza recomandata de MabThera (Rituximab) în tratamentul de intretinere este de 375 mg/m² suprafata corporala o data la 2 sau 3 luni, pana la progresia bolii sau pentru o perioada de maxim 2 ani¹.

B1. Limfom folicular
Diagnostic şi evaluare

	Diagnostic: Biopsie ganglionară şi/sau biopsie medulară pentru diagnosticul de limfom cu examen histopatologic şi imunohistochimic (CD20) Teste suplimentare din sînge sau măduvă osoasă pentru a stabili tipul exact de limfom: Markerii celulari de suprafaţă Teste genetice (dacă sunt necesare) Explorari imagistice pentru stadializare

	v

Evaluare: Examinare fizică în special a zonelor cu noduli limfatici, ficat şi splină Verificare stare generală Întrebări despre febră şi scădere în greutate Hemoleucogramă completă Teste de sânge pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, LDH serice, calciu seric şi acid uric. Radiografie toracică sau CT CT abdomen şi pelvis Facultativ: Aspiraţie medulară şi biopsie CT gât Discuţii despre efectele terapiei asupra fertilităţii Teste sanguine pentru determinarea beta-2-microglobulinei şi a acidului uric Măsurarea imunoglobulinelor

B1. Limfom folicular

Protocol Terapie

┌────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Tratament initial: │ │Stadiul I sau II │ │Chimioterapie (COP) ┘ iradierea zonei afectate │ └──────────────────────────────┬─────────────────────────────┘ ┌──────────────────────┴───────────────────┐ v v ┌─────────────────────────┐ ┌──────────────────────────┐ │Răspuns parţial │ │Boală progresivă sau │ │(reducerea tumorii cu cel│ │lipsa răspunsului │ │puţin 50%) │ │(tumora nu se reduce) │ └────────────┬────────────┘ └────────────┬─────────────┘ v v ┌───────────────────────┐ ┌────────────────────────┐ │Vizite la doctor pentru│ │Reevaluarea stării │ │examinare şi teste la │ │pacientului şi │ │fiecare 3 luni timp de │ │retratarea acestuia │ │un an, apoi la fiecare │ │(vezi tratamentul │ │3-6 luni. │ │stadiilor II, III şi IV)│ └──────────┬────────────┘ └────────────────────────┘ │ v ┌────────────────────────┐ │Reluarea creşterii │ │tumorii │ └──────────┬─────────────┘ │ v ┌────────────────────────┐ │Reevaluarea stării │ │pacientului şi │ │retratarea acestuia │ │(vezi tratamentul │ │stadiilor II, III şi IV)│ └────────────────────────

B1. Limfom folicular
Protocol terapie

┌─────────────────────────────────────────┐ │Tratament initial: │ │Stadiul II cu adenopatie abdominală sau │ │stadiul III şi IV │ └─────────────────┬───────────────────────┘ │ v ┌───────────────────────────────────────────────┐ │Evaluarea indicaţiei de tratament: │ │Pacient eligibil pentru studii clinice │ │Limfomul este cauzator de simptome │ │Posibilă afectare a organelor vitale │ │Elemente sanguine scăzute │ │Mase tumorale mari │ │Creşterea susţinută a tumorii după 6 luni │ │Pacientul solicită tratament │ └───┬─────────────────────────────────────┬─────┘ v v ┌───────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │Nu există indicaţie de │ │Există indicaţie de │ │tratament │ │tratament │ └─────────┬─────────────┘ └──────────┬───────────┘ v v ┌───────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │Vizite la doctor pentru│ │Chimioterapie COP │ │examinare şi teste la │ │(ciclofosfamidă, │ │fiecare 3 luni timp de │ │vincristin, prednison)│ │un an, apoi la fiecare │ │+ rituximab │ │3-6 luni. │ └───┬──────────────┬───┘ └─────────┬─────────────┘ v v ┌────┴───────────┐ v v ┌────────────┐ ┌────────────┐ ┌──────────────────┐ ┌─────────────────────┐ │Raspuns │ │Urmărire în │ │Reluarea creşterii│ │Transformare în │ │partial sau │ │caz de │ │tumorii │ │limfom difuz (biopsia│ │complet │ │recădere │ └──────────────────┘ │poate fi utilă) - │ └─────┬──────┘ └─────┬──────┘ ┌──────────────────┐ │vezi protocolul de │ v v │Tratament de linia│ │tratament pentru │ ┌────────────┐ ┌─────────────┐ │a 2-a │ │limfomul difuz │ │Mentinere │ │Tratament de │ └──────────────────┘ └─────────────────────┘ │cu rituximab│ │linia │ └────────────┘ │a 2-a (R-COP)│ └─────────────

B2. Limfom difuz cu celule mari B
Diagnostic şi evaluare

	Diagnostic: Biopsie ganglionară şi/sau biopsie medulară pentru diagnosticul de limfom cu examen histopatologic şi imunohistochimic (CD20) Teste suplimentare din sînge sau măduvă osoasă pentru a stabili tipul exact de limfom: Markerii celulari de suprafaţă Teste genetice (dacă sunt necesare) Explorari imagistice pentru stadializare

	v

Evaluare: Examinare fizică în special a zonelor cu noduli limfatici, ficat şi splină Verificare stare generală Întrebări despre febră şi scădere în greutate Hemoleucogramă completă Teste de sânge pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, LDH serice, calciu seric şi acid uric. Radiografie toracică CT torace, abdomen şi pelvis Aspiraţie medulară şi biopsie Calcularea Indicelui de Prognostic Internaţional (IPI) Teste sanguine pentru determinarea beta-2-microglobulinei Evaluarea funcţiei cardiace prin ecocardiografie Facultativ: CT gât CT sau RMN al capului Discuţii despre efectele terapiei asupra fertilităţii Examen coprologic în caz de anemie Teste HIV Puncţie rahidiană dacă limfomul este sinusal, testicular, spinal sau daca testul HIV este pozitiv

B2. Limfom difuz cu celule mari B

Protocol terapie

┌─────────────────────────────────────────────┐ │ Tratament initial: │ │ Stadiul I sau II │ └──────────────────────┬──────────────────────┘ ┌─────────────────┴───────────────────┐ v v ┌────────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │ Tumora < 10 cm │ │ Tumora > 10 cm │ └──────────┬─────────────┘ └──────────┬───────────┘ v v ┌────────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │ Nivele LDH crescute │ │ Stare generală bună │ │ Stadiu II │ │ │ │ Vârsta > 60 ani │ └──────────┬───────────┘ │ Stare generală proastă │ │ └──────────┬─────────────┘ │ v v ┌────────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │ CHOP 6-8 cicluri + │ │ CHOP 3-4 cicluri + │ │rituximab ┘ radioterapie│ │ rituximab ┘ │ │ cu doze medii a zonei │ │ radioterapia cu doze │ │ afectate │ │medii a zonei afectate│ └───────────────────┬────┘ └───┬──────────────────┘ v v ┌─────────────────────────────────────────────────┐ │ Repetarea testelor pozitive │ └─────────────────────────┬───────────────────────┘ ┌─────────────────────────┼───────────────────────────────┐ │ │ │ v v v ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ │ Răspuns │ │ Răspuns │ │ Lipsă │ │ complet │ │ parţial │ │ răspuns │ ├───────────────┤ └───────────────┘ └────────┬──────┘ │ │ │ v v v ┌─────────────┐ ┌─────────────┐ ┌───────────────┐ │Urmărire la 3│ │ Pacient │ │Tratament linia│ │luni timp de │ │ eligibil │ │a 2-a (R-CHOP) │ │ 2 ani, apoi │ │pentru studii│ └───────────────┘ │ la 6 luni │ │ clinice │ │timp de 3 ani│ └─────────────┘ └─────┬───────┘ v ┌───────────────┐ │Tratament linia│ │a 2-a în caz de│ │ recădere │ │ (R-CHOP) │ └───────────────

B2. Limfom difuz cu celule mari B
Protocol terapie

┌───────────────────────────────────────────────────┐ │ Tratament initial: │ │ Stadiul III sau IV │ └───────────────────────┬───────────────────────────┘ ┌───────────────────────────┴──────────────────────────┐ v v ┌──────────────────┐ ┌─────────────────────────────┐ │ IPI scăzut (0-1) │ │IPI crescut (2 sau mai mare) │ └────────┬─────────┘ └──────────────┬──────────────┘ v v ┌──────────────────┐ ┌─────────────────────────────┐ │CHOP 6-8 cicluri +│ │CHOP 6-8 cicluri + rituximab │ │ rituximab │ │sau Evaluare pentru includere│ └───────────────┬──┘ │ în studii clinice │ │ │ (chimioterapie cu doze │ │ │ crescute sau transplant de │ │ │ celule stem) │ │ └────┬────────────────────────┘ v v ┌─────────────────────────────────────────────────┐ │ Repetarea testelor pozitive │ └──────────────────────────┬──────────────────────┘ ┌───────────────────────────────┼────────────────────────────┐ v v v ┌───────────────┐ ┌─────────────────┐ ┌───────────────┐ │ Răspuns │ │ Răspuns │ │ Lipsă răspuns │ │ complet │ │ parţial │ │ sau recadere │ ├───────────────┤ └────────┬────────┘ └──────┬────────┘ v v v v ┌───────────┐┌─────────────┐ ┌──────────────────┐ ┌───────────────┐ │Urmărire la││ Pacient │ │ Chimioterapie cu │ │Tratament linia│ │3 luni timp││ eligibil │ │ doze mari+ │ │a 2-a (R-CHOP) │ │ de 2 ani, ││pentru studii│ │ rituximab ┘ │ └───────────────┘ │ apoi la 6 ││ clinice │ │ radioterapie sau │ │ luni timp │└─────────────┘ │ Evaluarea │ │ de 3 ani │ │pacientului pentru│ └─────┬─────┘ │studii clinice sau│ │ │ transplant de │ │ │ celule stem │ v └──────────────────┘ ┌────────────────┐ │Tratament linia │ │a 2-a în caz de │ │recădere (RCHOP)│ └────────────────

MabThera (Rituximab) este indicat atat pentru tratamentul pacientilor cu limfom folicular, netratati anterior, în asociere cu chimioterapia COP, cat şi al pacientilor cu limfom folicular chimiorezistent sau care a recidivat de doua sau mai multe ori dupa chimioterapie¹.

MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul pacientilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B, cu marker CD 20 pozitiv, în asociere cu chimioterapia CHOP¹.

MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul de intretinere al limfomului folicular refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inductie cu chimioterapie, cu sau fără MabThera¹.

În cazul limfoamelor agresive asocierea R-CHOP creste rata remisiunilor complete de la 30-40% în cazul chimioterapiei conventionale, la 76-85% şi chiar 95%. Aceste rezultate sunt semnificative, avand în vedere ca limfoamele agresive au o istorie naturala de scurta durata cu o evolutie rapida catre deces (6-12 luni).

La pacientii tineri, studiul MInT a demonstrat ca MabThera plus chimioterapia imbunatatesc semnificantiv TTF şi OS pentru pacientii cu DLBCL

- 3-ani EFS: 79% vs 59%; p < 0.001

- 3-ani OS: 93% vs 84%; p < 0.001⁴

În cazul limfoamelor indolente, indiferent de regimul de chimioterapie (CVP, CHOP, MCP, CHVP) terapia pe baza de MabThera a demonstrat o imbunatatire semnificativa a supravietuirii globale în 4 studii de faza III cu follow-up pe termen lung (pana la 5 ani)

- R-CVP vs CVP: 4-ani OS estimat: 83% vs 77% p = 0.0290

- R-CHOP vs CHOP: 4-ani OS: 90% vs 81% p= 0.039⁵

Desi cu o evolutie naturala mai blanda (5-10 ani), limfoamele indolente au un management mai dificil din cauza recaderilor frecvente şi a imposibilitatii obtinerii vindecarii utilizand schemele standard de tratament. Beneficiul terapiei cu rituximab şi chimioterapie se cuantifica pentru pacientii cu limfoame indolente şi în cresterea supravietuirii fără semne de boala de la 15 luni la 32 de luni.

În cazul limfoamelor indolente, tratamentul de intretinere creste supravietuirea fără progresie cu mai mult de 3 ani.