Protocol de farmacoterapie în tulburările anxioase

1.2 Antidepresive cu acţiune duală

1.2.1 Venlafaxina este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei şi noradrenalinei. În funcţie de doză, venlafaxina are grade diferite de inhibare a recaptării serotoninei - cea mai mare potenţă, care este prezentă la doze mici - a recaptării noradrenalinei – potenţă medie, care este prezentă la doze mai mari – şi a recaptării dopaminei – potenţă mică, care este prezentă doar la dozele cele mai mari. Venlafaxina are în comun cu antidepresivele triciclice inhibarea recaptării serotoninei şi noradrenalinei dar fără efectele blocante ale receptorilor adrenergici, colinergici şi histaminergici. Venlafaxina nu afectează conducerea cardiacă, nu scade pragul convulsivant, nu este asociată cu sedare sau creştere în greutate. Nu inhibă sistemul citocromului P450 şi din această cauză interacţiunile cu alte medicamente sunt improbabile. Este contraindicată administrarea concomitentă cu un IMAO datorită riscului inducerii unui sindrom serotoninergic.

Venlafaxina este în general bine tolerată. Efectele secundare cele mai frecvente sunt greaţa şi cefaleea, care de obicei scad după prima sau a doua săptămână de terapie. Alte efecte adverse posibile sunt: somnolenţă, uscăciunea mucoasei bucale, vertij, nervozitate, constipaţie, anorexie, vedere neclară, anomali ale ejaculării sau orgasmului, tulburări erectile. Venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii hipertensivi şi numai în doze mici datorită posibilităţii de a creşte tensiunea arterială diastolică.

Venlafaxina este indicată în terapia tulburării de anxietate generalizată, a tulburării de anxietate socială şi a tulburării de panică.
1.2.2 Duloxetina este un antidepresiv cu acţiune duală, inhibitor potent şi selective al recaptării serotoninei şi noradrenalinei, exercitând şi o slabă acţiune inhibitorie la nivelul transporterilor pentru dopamină. Eficacitatea duloxetinei în tratamentul pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată a fost susţinută de patru studii pe termen scurt randomizate dublu-orb, controlate placebo, studii multicentrice, fiind confirmată şi în tratamentul pe termen lung (prevenirea recăderilor), rata recăderilor fiind de 41,8% pentru pacienţii trataţi placebo şi de 13,7% pentru pacienţii trataţi cu duloxetină. Se consider că tratamentul cu duloxetină pentru 6 luni este eficient în prevenirea recăderilor şi a deteriorărilor funcţionale la pacienţii cu TAG. Dozele recomandate au fost 60-120 mg/zi, iar ratele de răspuns semnlatate de studii au fost de 58% pentru duloxetină 60mg/zi şi 56% pentru duloxetină 120mg/zi. Duloxetina poate fi utilizată în tulburările anxioase asociate cu fibromialgia
1.2.3 Alte substanţe antidepresive şi-au dovedit eficacitatea limitată în tulburarea de panică (mirtazapina şi parţial reboxetina).
Tabel V. Avantaje şi dezavantaje ale utilizării ISRS şi a antidepresivelor duale

în terapia tulburărilor anxiose

Avantaje	Dezavantaje
eficacitatea în toate tulburările anxioase au efect antidepresiv siguranţă în caz de supradozaj creştere ponderală redusă	debutul întârziat al efectului terapeutic pot accentua anxietatea la începutul tratamentului efecte adverse gastrointestinale mai ales la începutul tratamentului disfuncţia sexuală care se menţine pe toată durata tratamentului

2. Benzodiazepinele

Toate benzodiazepinele au din punct de vedere calitativ efecte similare, şi anume, efect anxiolitic, sedativ/hipnotic, anticonvulsivant şi miorelaxant. Ca urmare a acestor acţiuni, benzodiazepinele sunt indicate pentru tratamentul diferitelor tulburări anxioase, al insomniilor, al diferitelor afecţiuni musculoscheletale, al epilepsiei, al sevrajului alcoolic, ca premedicaţie înainte anumitor proceduri (operaţii, endoscopie), pentru inducerea anesteziei şi în medicina de urgenţă. Importante diferenţe cantitative ale spectrului farmacodinamic şi ale proprietăţilor lor farmacocinetice au determinat recomandările diferite ale acestora.

De la introducerea lor în practica clinică, în urmă cu peste 40 de ani, folosirea benzodiazepinelor a devenit foarte extinsă datorită eficacităţii, siguranţei şi a tolerabilităţii acestei clase de medicamente. Totuşi, mecanismul lor de acţiune a rămas necunoscut până în 1977, când s-a descoperit că interacţionează cu receptori specifici în sistemul nervos central, ce reprezintă componentă integrală a receptorului pentru GABA de tip A.

Deşi toate benzodiazepinele prezintă un profil farmacodinamic uniform, din punct de vedere farmacocinetic între benzodiazepine există diferenţe relativ mari. Aceste diferenţe apar şi datorită vitezei de absorbţie, dar mai ales datorită metabolismului.

Datorită liposolubilităţii, de obicei benzodiazepinele se administrează pe cale orală, fiind bine absorbite pe această cale. Absorbţia are loc mai ales la nivelul intestinului subţire, deoarece benzodiazepinele sunt baze slabe care sunt mai puţin ionizate în mediul alcalin de la acest nivel. Prazepamul, clonazepamul şi oxazepamul sunt absorbite relativ lent după administrare orală. În contrast, diazepamul este absorbit rapid, atingând concentraţia maximă în sânge în aproximativ o oră la adulţi şi chiar mai repede la copii, după 15-30 minute. Alprazolamul, clordiazepoxidul, halazepamul şi lorazepamul au rate intermediare de absorbţie. Clorazepatul este metabolizat în stomac în metabolitul său activ, nordazepam, înainte de a fi absorbit. Cu excepţia lorazepamului, benzodiazepinele sunt slab absorbite după administrare intramusculară.

Cele mai frecvente interacţiuni apar prin combinarea benzodiazepinelor cu alte substanţe deprimante asupra sistemului nervos central ca de exemplu alcoolul, barbituricele, opioide sau antihistaminice. Pacienţii trebuie să evite consumul de alcool pe perioda tratamentului cu benzodiazepine. Antiacidele scad absorbţia benzodiazepinelor.

Benzodiazepinele au un efect inductor enzimatic slab asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizarea medicamentelor, motiv pentru care determină puţine interacţiuni medicamentoase cu semnificaţie clinică. Metabolismul lor oxidativ poate fi inhibat de cimetidină, disulfiram, izoniazidă, estrogeni şi contraceptive orale, ketoconazol, fluvoxamină, metoprolol, propranolol, nefazodonă, acid valproic, cu prelungirea consecutivă a efectelor, şi stimulat de rifampicină.

În cazul pacienţilor vârstnici, cu boli hepatice sau care urmează concomitent un tratament cu medicamente ce inhibă metabolizarea hepatică, procesele oxidative hepatice pot fi afectate, motiv pentru care este indicată administrarea unor benzodiazepine care sunt metabolizate de la început prin glucuronoconjugare (de exemplu oxazepam, lorazepam), deoarece mecanismele de conjugare nu sunt afectate în aceste situaţii.

Efectele clinice ale benzodiazepinelor sunt similare. De aceea alegerea unei anumite benzodiazepine trebuie făcută în funcţie de timpul de înjumătăţire, prezenta sau absenţa metaboliţilor activi şi calea de administrare. De exemplu, dacă este de preferat administrarea unei benzodiazepine o dată pe zi, clonazepamul este o opţiune bună (t_1/2 20-50 ore). Dacă acumularea benzodiazepinelor este o problemă pentru anumiţi pacienţi, este de preferat lorazepamul datorită timpului de înjumătăţire intermediar. O doză administrată seara poate elimina necesitatea administrării unui hipnotic.
Efecte adverse

Sedarea este cel mai frecvent efect advers care poate fi perceputa ca oboseala sau somnolenta. Pacienţii relatează şi dificultăţi în concentrare, în a rămâne în stare de veghe, senzaţia de încetinire a proceselor gândirii. Pacienţii trebuie avertizaţi să evite conducerea automobilelor precum şi a activităţilor care cer o coordonare fină.

Au fost semnalate ataxie, vertij şi dificultăţi în menţinerea echilibrului mai ales la pacienţi vârstnici, tulburări asociate cu un risc crescut de căderi şi fracturi. Efectul relaxant muscular ar putea accentua aceste tulburări.

Tot ca urmare a inhibiţiei nespecifice a sistemului nervos central poate să apară un fenomen caracteristic şi anume tulburări mnestice anterograde, de intensitate variabilă, în general subtile, care determină dificultăţi de învăţare şi memorare a unui material nou. Poate fi afectată capacitatea pacienţilor de a achiziţiona, de a stoca informaţii, sau pot fi afectate ambele funcţii. Benzodiazepinele au efect minim asupra funcţiilor respiratorie şi cardiovasculară, probabil datorită faptului că centrii ce coordonează aceste funcţii de la nivelul trunchiului cerebral conţin puţine sinapse ce folosesc ca mediator GABA. Alte efecte nedorite, relativ frecvente sunt: cefalee, tulburări de vedere, vertij, greaţă, vomă, modificări ale gustului, diaree. Mai rare sunt creşterea în greutate datorită creşterii apetitului şi tulburările menstruale. Ocazional pot surveni dureri articulare.

Toate benzodiazepinele pot determina apariţia unei dependenţe fizice. Totuşi, benzodiazepinele cu instalare rapidă a efectului şi cu o potentă înaltă ar putea avea un risc mai crescut de dezvoltare a dependenţei. În general probabilitatea apariţiei dependenţei creşte o dată cu creşterea dozei şi a duratei de tratament. Date sistematice arată că dependenţa de benzodiazepine apare în cazul administrării regulate chiar şi a dozelor terapeutice pe o perioadă de 6 - 8 luni. Severitatea maximă a sindromului de sevraj este atinsă la 2-3 zile de la întreruperea bruscă a benzodiazepinelor cu durată scurtă de acţiune şi la 4-7 zile în cazul benzodiazepinelor cu durată lungă de acţiune. Simptomele sindromului de sevraj se disting prin faptul că nu au fost prezente înaintea tratamentului cu benzodiazepine. Caracteristicile sindromului de sevraj la pacienţii cu dependenţă fizică la benzodiazepine sunt în general psihice şi neurovegetative (Tabelul VI). Sindromul de sevraj este în general uşor şi întotdeauna autolimitant, dar a fost semnalată şi prezenţa de convulsii şi delirium.
Tabel VI. Simptome observate frecvent în timpul sevrajului la benzodiazepine

(după Roy-Byrne PP, Hommer D: Benzodiazepine withdrawal: Overview and implications

for the treatment of anxiety. Am. J. Med 84:1041, 1988).

anxietate iritabilitate insomnie oboseală cefalee spasme sau dureri musculare vertij tremurături transpiraţii dificultăţi de concentrare greaţă sau pierdere apetitului * depresie * depersonalizare, derealizare * percepţie senzorială crescută (miros, lumină, gust, simţ tactil) * percepţie anormală sau senzaţie de mişcare *

* simptome care reprezintă mai degrabă un sindrom de sevraj real decât exacerbarea sau reapariţia simptomelor de anxietate iniţiale
Tabelul VII Avantaje şi dezavantaje ale utilizătii benzodiazepinelor în terapia anxietăţii

Avantaje	Dezavantaje
efectul rapid siguranţă în caz de supradozaj ameliorează calitatea somnului	efect sedativ tulburări de echilibru tulburări de memorie potenţarea efectelor alcoolului efect depresogen potenţial de dependenţă reacţii paradoxale

Benzodiazepinele sunt utile în tratamentul tulburării de anxietate generalizată mai ales când simptomele sunt severe. Majoritatea pacienţilor trebuie trataţi pe perioade predeterminate relativ scurte. În tratamentul tulburării de anxietate socială, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) reprezintă indicaţia de primă alegere.

O altă indicaţie a benzodiazepinelor este depresia complicată de anxietate, situaţie în care asocierea lor este utilă pentru ameliorarea mai rapidă a anxietăţii până când începe să se simtă în timp efectul antidepresivului. Această metodă determină nu numai reducerea suferinţei dar creşte şi complianţa pacienţilor la tratament.

Tulburarea de adaptare cu anxietate şi tulburarea acută de stres, caracterizate prin apariţia unor simptome de anxietate după un eveniment stresant, poate fi tratată cu benzodiazepine, ca tratament de primă intenţie. Tulburările de adaptare sunt în general limitate la perioadele în care persistă efectele factorilor stresanţi, motiv pentru care şi tratamentul cu benzodiazepine este indicat pe o perioadă predictibilă.

Tratamentul cu benzodiazepine trebuie început cu o doză redusă care este crescută treptat la câteva zile până se obţine un efect terapeutic sau apar efecte adverse, situaţie în care o creştere consecutivă a dozei trebuie amânată sau doza trebuie redusă. Pentru majoritatea pacienţilor se poate identifica o doză zilnică care asigură ameliorarea simptomatologiei fără un efect sedativ sau cu un efect sedativ redus.

La pacienţii vârstnici, datorită scăderii capacităţii de detoxifiere hepatică şi a sensibilităţii crescute la efectele adverse ale benzodiazepinelor, este indicată începerea tratamentului cu 25% din doza recomandată pentru adulţi cu o administrare mai puţin frecventă.

Durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de caracterul afecţiunii. Pacienţii cu simptome intermitente sau simptome care apar în urma unor situaţii stresante identificabile trebuie trataţi intermitent. Pacienţii cu simptome continue ar necesita un tratament continuu, dar durata tratamentului în cazul acestor pacienţi nu este clar stabilită.

Unul dintre cele mai importante aspecte ale tratamentului cu benzodiazepine este întreruperea tratamentului. Motivele întemeiate pentru întreruperea unui tratament eficient sunt:

• 
  dispariţia simptomelor
  
• 
  apariţia unor efecte adverse severe
  
• 
  alegerea unei alte terapii
  
• 
  dorinţa de a avea un copil
  

Tabel VIII. Benzodiazepine folosite în tratamentul anxietăţii

(adaptat după Ballenger J: Benzodiazepine receptor agonist and antagonist. Kaplan and Sadock’s

Comprehensive Textbook of Psychiatry, Eight edition, Lippincott Williams & Wilkins 2005).

DCI	Denumire comercială	Doza echivalentă	Timp de înjumătaţire (ore) (în paranteză pentru metaboliţi)	Doza zilnică uzuală pentru adulţi şi ritm de administrare
Clonazepam	Rivotril	0,5	lung	1 - 6 mg/zi în 1-2 prize
Diazepam	Diazepam	5	lung (nordiazepam - lung)	4 - 40 mg/zi în 2-4 prize
Alprazolam	Xanax, Alprazolam LPH, Frontin, Prazolex, Neurol SR (preparat retard)	0,25	intermediar	0,5 - 10 mg/zi în 2-4 prize
Lorazepam	Anxiar	1	intermediar	1 - 6 mg/zi în 2-3 prize
Clorazepat dipotasic	Tranxene	7,5	scurt (nordiazepam - lung)	15 - 60 mg/zi în 2-4 prize
Bromazepam	Bromazepam	3	intermediar	6-18 mg/zi în 3 prize
Medazepam	Medazepam	20	intermediar	10-30 mg/zi în 1-3 prize

Notă: Sunt menţionate doar acele benzodiazepine indicate pentru efect anxiolitic. De asemenea sunt menţionate denumirile comerciale doar ale benzodiazepinelor înregistrate în România, conform Nomenclatorului Medicamentelor de Uz Uman actualizat în iulie 2008.
Pacienţii şi familiile lor trebuie informaţi la ce să se aştepte în legătură cu întreruperea tratamentului deoarece aceasta este asociată cu anxietate mai ales dacă apar simptome de sevraj. Întreruperea tratamentului cu benzodiazepine trebuie realizată gradat prin reducerea dozelor. Aceasta se poate face săptămânal prin reducerea cu un sfert din doza zilnică. Sindromul de întrerupere reprezintă orice modificare clinică asociată cu întreruperea tratamentului cu benzodiazepine. Cel puţin trei din următoarele sindroame au fost identificate:

• 
  recăderea - reapariţia simptomelor la mulţi dintre pacienţi deoarece benzodiazepinele nu vindecă anxietatea
  
• 
  recăderea cu agravare (rebound-ul) - apariţia bruscă a unor simptome anxioase similare ca şi caracter cu cele tratate iniţial dar mai severe, durata acestui sindrom fiind în general scurtă (câteva zile); apare la 15-30 % dintre pacienţii care întrerup tratamentul benzodiazepinic, mai ales la acei pacienţi care urmează tratament cu o bezodiazepină cu durată scurtă de acţiune, administrată în doză crescută
  
• 
  sindromul de sevraj, cu simptomatologia descrisă anterior (implică simptome complet noi pentru pacient)
  

Deşi din punct de vedere conceptual aceste sindroame pot fi separate, în practică sunt dificil de separat, mai ales când apar simultan sau consecutiv la acelaşi pacient.

Evaluarea finală a benzodiazepinelor în prezentul protocol este făcută după World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorders (Bandelow, Zohar et al, 2002), evidenţiindu-se următoarele aspecte:

• 
  Eficacitatea benzodiazepinelor în tulburările de anxietate generalizată, atacurile de panică acute şi fobie socială a fost demonstrată într-un mare număr de studii clinice controlate.
  
• 
  Efectul anxiolitic se instalează rapid după administrarea orală sau parenterală.
  
• 
  În contrast cu substanţele antidepresive, nu amplifică iritabilitatea şi anxietatea.
  
• 
  Datele privind siguranţa sunt relativ bune, cu excepţia riscului utilizării automedicaţiei benzodiazepinice în scop autolitic.
  
• 
  Utilizarea benzodiazepinelor alterează funcţia cognitivă, mărind timpul de reacţie, amplificând sedarea, sedarea excesivă poate diminua semnificativ complianţa, efectele discognitive fiind cele mai neplăcute efecte adverse induse de benzodiazepine.
  
• 
  Riscul de dependenţă poate constitui o problemă serioasă de limitare a utilizării lor pe termen lung, mai ales la pacienţii cu predispoziţie adictivă superpozabilă peste pacienţii cu vulnerabilitate a transmisiei serotoninergice.
  
• 
  Reacţia de discontinuare ce se instalează progresiv cu un maxim al intensităţii la 2 zile de la sistarea medicaţiei poate genera probleme de asistenţă secializată secundară.
  
• 
  Sedarea locomotorie determină creşterea în greutate, iar în asociere cu alte substanţe psihotrope pot favoriza sindromul metabolic necesitând monitorizare. Acest efect defavorabil al benzodiazepinelor impune selectarea cu atenţie a altor grupe de substanţe utilizate în combinaţii terapeutice (antidepresive, antipsihotice, timostabilizatoare).
  
• 
  Se recomandă imperativ ca la pacienţii cu istorie pozitivă pentru abuz benzodiazepinic în antecedente sau tendinţe adictive, utilizarea acestora să fie proscrisă.
  
• 
  Terapia cognitiv-comportamentală poate facilita discontinuarea tratamentului cu benzodiazepine.
  
• 
  Asocierea benzodiazepinelor cu substanţe antidepresive este benefică pe termen scurt. (Goddard et al 2001).
  
• 
  Efectul miorelaxant al benzodiazepinelor poate amplifica riscurile accidentelor casnice, mai ales la persoanele vârstnice.
  
• 
  Utilizarea lor în condiţiile apariţiei anxietăţii comorbide/secundare unor afecţiuni somatice va fi determinată de interferenţele sau efectele adverse ale acestora cu medicaţia afecţiunii de bază.
  

Benzodiazepinele, evaluări ale beneficiilor terapeutice conform World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorders (Bandelow, Zohar et al, 2002):

• 
  În tulburările de panică - alprazolamul, clonazepamul, lorazepamul şi diazepamul sunt considerate pe baza studiilor ca fiind cele mai eficiente benzodiazepine.
  
• 
  Tulburări de anxietate generalizată – alprazolamul şi diazepamul.
  
• 
  Fobia socială – clonazepam.
  
• 
  Sindromul de stres post-traumatic – alprazolam.
  

Conform ghidului menţionat, pentru celelalte categorii de tulburări anxioase, studiile nu au demonstrat eficacitatea şi beneficiul utilizării benzodiazepinelor.

Concluzionând, beneficiile utilizării benzodiazepinelor sunt: debutul rapid, existenţa unor dovezi ştiinţifice suficiente demnostrate prin studii clinice controlate privind eficacitatea în tulburările anxioase, siguranţă relativă în condiţii de supradozaj. Dezavantaje: se citează posibilia sedare excesivă, alterarea cogniţiei şi prelungirea timpului de reacţie, sindromul de discontinuare şi riscul de dependenţă, potenţarea creşterii în greutate.

TULBURAREA DE PANICĂ (TP)

1. 
   Date epidemiologice
   
2. 
   Prevalenţa pe viaţă a TP este cuprinsă între 1 şi 4 %. Într-un studiu al OMS, prevalenţa la un moment dat pentru TP era de 1.1 %. Studiul naţional de comorbiditate (ECA - Epidemiological Catchment Area) realizat în SUA, relevă că prevalenţa TP în îngrijirea primară este cuprinsă între 1,4 si 8 % (Regier şi colab., 1998). Mai recent studiul NESARC (National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions) a indicat prevalenţa ca fiind cuprinsă între 2.1 – 5.1 % (Grant şi colab, 2006).
   
3. 
   TP este cel mai frecvent întâlnită în grupa de vârsta cuprinsă între 25 si 44 de ani. Similar celorlalte tulburări anxioase, cu excepţia TOC, TP este de 2 ori mai frecventă la femei comparativ cu bărbaţii.
   
4. 
   Agorafobia este în mod clar asociată cu TP, însă studiile realizate privind prevalenţa agorafobiei la pacienţii cu TP descriu procente diferite. Klerman (1991) a găsit, într-un studiu realizat în comunitate, o prevalenţă a agorafobiei la pacienţii cu TP de 33%. În studiile realizate pe pacienţi spitalizaţi, prevalenţa agorafobiei ajunge şi la 80 %, ceea ce sugerază faptul că apariţia agorafobiei este unul din factorii care determină adresarea pacienţilor la medic.