Rezumat teză de doctorat fenomenul autoimun in hepatita cronică virală la copil

1. Fenomenul autoimun serologic a fost prezent la 50% dintre pacienții evaluați, iar frecvența acestuia nu a fost diferită semnificativ statistic în funcție de sex. Frecvența fenomenului autoimun nu a fost diferită semnificativ statistic nici în funcție de etiologia hepatitei cronice virale (VHB sau VHC).

Dintre factorii ce au fost implicați în desemnarea fenomenului autoimun serologic, crioglobulinele (47%) au fost cele mai frecvente, urmate de factorul reumatoid (44%) și complexele imune circulante (32%).

Pentru hepatita cronică cu VHC am constatat prezența crioglobulinelor și a ANA, însă nu și a anticorpilor de tip ASMA și LKM1. În cazul hepatitei cronice cu VHB autoanticorpii au fost mai frecvenți decât în cazul pacienților cu hepatită cronică cu VHC.

2. Nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește valoarea leucocitelor la pacienții cu hepatită cronică virală și fenomen autoimun prezent. Am calculat raportul neutrofile/limfocite folosind valoarea absolută a acestora, însă nici pentru acesta valorile nu au fost semnificativ diferite pentru pacienții cu fenomen autoimun prezent vs. cei cu fenomen autoimun absent.

3. Nu am observat diferențe semnificative din punct de vedere statistic la pacienții cu fenomen autoimun serologic prezent în ceea ce privește investigațiile pentru seria roșie. Nu am găsit diferențe în ceea ce privește media valorilor hemoglobinei pentru pacienții cu ANA pozitivi, comparativ cu cei cu ANA negativi, nici pentru întregul lot și nici pentru grupul pacienților cu hepatită cronică cu VHB.

4. Nu au existat diferențe semnificative statistic între valorile trombocitelor la pacienții cu fenomen autoimun prezent, comparativ cu cei cu fenomen autoimun absent. Nu am constatat nici o frecvență semnificativ mai mare a trombocitopeniei sau trombocitozei în rândul pacienților cu fenomen autoimun prezent. Am observat însă o medie a valorilor MPV-ului semnificativ statistic mai mică în grupul pacienților cu fenomen autoimun prezent, comparativ cu cei cu fenomen autoimun absent.

5. Am constatat valori semnificativ mai mari ale mediei valorilor VSH-ului la pacienții cu fenomen autoimun serologic prezent, dar și o frecvență semnificativ mai mare a creșterii VSH-ului în rândul pacienților cu fenomen autoimun prezent. De asemenea am constatat o frecvență semnificativ statistic mai mare a prezenței crioglobulinelor, complexelor imune circulante și a factorului reumatoid la pacienții cu VSH crescut, comparativ cu cei cu VSH normal. Pacienții cu VSH crescut au prezentat mai frecvent și IgG crescut și hipergamaglobulinemie. Am constatat corelații semnificative statistic între valorile VSH-ului și valorile:IgG,IgM,IgA,ASMA.

6. Am observat existența unor valori semnificativ statistic mai mari pentru media valorilor ALT în grupul pacienților cu fenomen autoimun serologic prezent, comparativ cu cei cu fenomen autoimun absent, însă nu și pentru AST. Raportăm corelații semnificative statistic pentru valorile ALT și AST și valorile IgG și VSH-ului. Am observat în plus o frecvență semnificativ statistic mai mare a hiperimunoglobulinemiei G în rândul pacienților cu valori crescute ale ALT-ului.

7. Nu am găsit diferențe semnificative statistic între cele două grupuri - pacienți cu fenomen autoimun serologic prezent și cu fenomen autoimun absent - pentru bilirubină, fosfatază alcalină sau GGT, însă am constatat o asociere semnificativă statistic între creșterea fosfatazei alcaline și prezența ANA.

8. Am constatat o diferență semnificativă statistic între mediile valorilor lipidelor totale la pacienții cu hepatită cronică virală și fenomen autoimun serologic prezent, comparativ cu cei cu fenomen autoimun absent, însă diferențe fără semnificație statistică pentru valorile colesterolului total și trigliceridelor. În plus, am observat existența unei corelații pozitive semnificativă statistic între valorile lipidelor totale și valorile autoanticorpilor de tip ASMA.

9. Am constatat valori semnificativ mai mari ale mediei valorilor LDH-ului la pacienții cu hepatită cronică virală și fenomen autoimun serologic prezent. Raportăm de asemenea o corelație pozitivă semnificativă statistic între valorile LDH-ului și valorile complexelor imune circulante, respectiv ale fracțiunii C3 a complementului seric.

10. Nu am identificat valori semnificativ diferite ale imunoglobulinelor la pacienții cu fenomen autoimun serologic prezent, comparativ cu cei cu fenomen autoimun absent. Raportăm însă o corelație inversă înalt semnificativă statistic între valorile IgG și cele ale albuminei serice. Pentru valorile IgA am constatat o corelații pozitive semnificative statistic cu valorile gamaglobulinelor și cele ale fracției C4 a complementului seric. În plus am constatat o corelație inversă semnificativă statistic între valorile IgA și cele ale albuminei.

11. Am constatat o corelație pozitivă semnificativă statistic între valorile CRP-ului și valorile fracției C3 a complementului seric.

12. Am constatat valori medii ale albuminei serice semnificativ statistic mai mici la pacienții cu fenomen autoimun serologic prezent. Am constatat de asemenea o asociere semnificativă din punct de vedere statistic între prezența hipoalbuminemiei și prezența fenomenului autoimun serologic. Am observat o asociere înalt semnificativă statistic și între prezența hipoalbuminemiei și creșterea VSH-ului. În plus, am semnalat o corelație inversă semnificativă statistic între valoarea albuminei serice și cea a autoanticorpilor de tip ASMA.

13. Am semnalat o valoare semnificativ statistic mai mare a mediei valorilor gama-globulinelor în grupul pacienților cu fenomen autoimun serologic prezent vs. grupul celor cu fenomen autoimun absent.

14. Propunem un scor de prezicere a fenomenului autoimun serologic ce ia în calcul parametri hematologici și biochimici ce au fost găsiți semnificativ statistic diferiți în funcție de prezența fenomenului autoimun: MPV, ALT, LDH, lipide totale, albumina și gamaglobulinele. O valoare cutoff de 3 puncte asigură o sensibilitate de aproximativ 75% și o specificitate de aproximativ 60%.

15. Pentru pacienții la care este identificată probabilitatea existenței fenomenului autoimun cu ajutorul scorului anterior prezentat, propun evaluarea markerilor autoimunității conform unui protocol enunțat în lucrarea de față.

16. Patruzeci și cinci la sută dintre copii provin din familii fără venituri sau cu venituri mici. Statutul economic poate influența adresabilitatea către serviciile medicale, însă este la rândul său influențat de nivelul de educație.

17. Doar 5 pacienți (4.38%) dintre pacienți au prezentat afectare tiroidiană. Nu am identificat o frecvență mai mare a afectării tiroidiene în rândul pacienților cu fenomen autoimun serologic prezent sau în rândul celor ce au primit tratament cu Interferon (standard sau Pegylat). Am constatat o corelație semnificativă statistic pozitivă între valoarea ALT-ului și cea a tiroxinei libere, și o corelație inversă semnificativă statistic între valoarea ALT-ului și cea a TSH-ului.

18. În urma unei cercetări desfășurate în cadrul unui proiect POSDRU desfășurat de Institutul de Cercetare a Calității Vieții și Institutul de Economie Națională din cadrul Academiei Române, a rezultat că cea mai mare parte a pacienților incluși în studiul de față sunt școlarizați. Nivelul de educație al familiilor din care pacienții studiați provin a fost în mare parte a cazurilor mediu. Un număr semnificativ (13%) dintre copii provin din familii în care cel puțin unul dintre părinți nu a fost școlarizat. Doar 12% provin din familii în care cel puțin unul dintre părinți are studii universitare. Nivelul scăzut de educație poate contribui la riscul de a fi infectat cu virusurile hepatitice.

19. Un număr semnificativ de pacienți, aproximativ 37%, locuiesc în condiții improprii, fără apă curentă sau canalizare, lucru ce poate de asemenea influența riscul de a contacta virusurile hepatitice.

20. Un factor important de risc pentru infecția cu virusurile hepatitice, utilizarea în comun a obiectelor personale (de tip forfecuțe, unghiere etc.), a fost identificat într-un număr important de cazuri.

21. Analiza costurilor generate de pacienții pediatrici cu hepatită cronică virală, prezentată anterior, estimează costuri directe – printre care se numără cele pentru internare, costul investigaţiilor şi tratamentului. Acestea sunt cele decontate de către Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Un număr redus de costuri sunt atribuite familiei, printre care se numără costurile pentru medicaţia adjuvantă, costurile pentru transport etc.

22. Hepatita cronică virală B şi C povară importantă asupra economiei unei ţări. În România, marea majoritate a costurilor sunt suportate de către Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Totuşi, impactul nu este mic nici asupra familiei pacientului. Pe lângă costurile necesare pentru medicaţia adjuvantă, costurile pentru transport etc., pot fi considerate "cheltuieli" imputate familiei şi absenteismul şcolar, absenteismul părinţilor de la locul de muncă sau afectarea calităţii vieţii copilului.


Bibliografie selectivă
x

1.	Abbas A, Lichtman A. Introduction to the immune system. In Abbas A, Lichtman A, editors. Basic Immunology - Functions and Disorders of the Immune System, Third Edition. Philadelphia: Saunders, Elsevier; 2011. p. 1-22.
2.	Ghaffar A. Tolerance and Autoimmunity. [cited 2016 Mar. Available from: http://www.microbiologybook.org/ghaffar/tolerance2000.htm].
3.	Lewis D, Harriman G, Blutt S. Organization of the immune system. In Rich R, editor. Clinical Immunology, Fourth Edition. Elsevier Saunders; 2013. p. 16-34.
4.	Peakman M, Vergani D. Anatomy and cells of the immune system [Online Book]. London: Elsevier; 2009 [cited 2016 May 5. Available from: https://www-clinicalkey-com.ezproxy.umf.ro/#!/content/book/3-s2.0-B9780443100826500063].
5.	Mak T, Jett B. Components of the Immune System. In Mak T, Saunders M, Jett B, editors. Primer to The Immune Response. Second Edition ed. London: Elsevier Inc; 2014. p. 21-54.
6.	Popescu M, Ursaciuc C, Radu D, et al. Dicţionar Imunologie Medicală, Bucureşti: Editura Universitară "Carol Davila"; 2002.
7.	Bamboat Z, Pillarisetty V, DeMatteo R. Liver immunology. In Jarnagin W, editor. Blumgart's Surgery of the Liver, Biliary Tract, and Pancreas. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. p. 153-165.
8.	Hendrich C. Shaping the spectrum - From autoinflammation to autoimmunity. Clin Immunol. 2016 Mar; 165: p. 21-28.
9.	Rich R. The human immune response. In Rich R, Fleisher T, Shearer W, et al, editors. Clinical Immunology Principles and Practice, Third Edition. Phildadelphia: Elsevier Limited; 2008. p. 3-16.
10.	Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Immunologic Tolerance and Autoimmunity. In Abbas A, Lichtman A, Pillai S, et al, editors. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2015. p. 315-337.
11.	Hwang E, Cheung R. Global Epidemiology of Hepatitis B Virus (HBV) Infection. North American Journal of Medicine and Science. 2011 Jan; 4(1): p. 7-13.
12.	Lemoine M, Thursz M, Njie R, et al. Forgotten, not neglected: viral hepatitis in resource-limited settings, recall for action. Liver Int. 2014 Jan; 34(1): p. 12-5.
13.	Ansaldi F, Orsi A, Sticchi L, et al. Hepatitis C virus in the new era: Perspectives in epidemiology, prevention, diagnostics and predictors of response to therapy. World J Gastroenterol. 2014 August 7; 20(29): p. 9633-9652.
14.	Wirth S. Current treatment options and response rates in children with chronic hepatitis C. World J Gastroenterol. 2012 Jan; 18(2): p. 99-104.
15.	Qin Q, Smith MK, Wang L, et al. Hepatitis C virus infection in China: an emerging public health issue. J Viral Hepat. 2015 March; 22(3): p. 238-244.
16.	Rosa RS, Martinelli Ade.L, Passos AD. Risk factors for hepatitis C virus transmission in the municipality of Catanduva, State of São Paulo: A case-control study. Rev Soc Bras Med Trop. 2014 June; 47(3): p. 295-301.
17.	El-Shabrawi MH, Kamal NM. Burden of pediatric hepatitis C. World J Gastroenterol. 2013 November 28; 19(44): p. 7880–7888.
18.	Hâţu G, Brumboiu MI, Gorgan IN, et al. Romanian blood donors screening: is it really necessary and/or mandatory? Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2013 July-September; 117(3): p. 741-746.
19.	Komatsu H, Inui A, Sogo T, et al. Tears from children with chronic hepatitis B virus (HBV) infection are infectious vehicles of HBV transmission: experimental transmission of HBV by tears, using mice with chimeric human livers. J Infect Dis. 2012 August 15; 206(4): p. 478-485.
20.	Benova L, Mohamoud YA, Calvert C, et al. Vertical transmission of hepatitis C virus: systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2014 Sept; 59(6): p. 765-773.
21.	Gentile I BG. Vertical transmission of hepatitis B virus: challenges and solutions. Int J Womens Health. 2014 June 10;: p. 605-611.
22.	Yazigi N, Balistreri W. Viral Hepatitis. In Kliegman R, Behrman R, Jenson H, et al. Nelson Textbook of Pediatrics 18th Edition. Philadelphia: Saunders; 2007.
23.	Mann K, Proujansky R. Hepatitis, Pancreatitis, and Cholecystitis. In Bergelson J, Shah S, Zaoutis T, et al. Pediatric Infectious Diseases: The Requisites in Pediatrics. Philadelphia: Mosby Inc.; 2008. p. 169-179.
24.	United Nations. New York; 2007. Available from: http://www.un.org/esa/sustdev/natlinfo/indicators/guidelines.pdf.
25.	Davison S, Boxall E. Infective Disorders of the Liver. In Kelly, D, editor. Diseases of the Liver and Billiary System in Children - Third EditionWi.: Blackwell Publishing; 2008. p. 129-168.
26.	Moraru E. Hepatita cronica la copil. In Ciofu E, Ciofu C. Pediatria Tratat Ed I. Bucuresti: Editura Medicala; 2001. p. 597-603.
27.	Moraru E. Etiopatogenie. In Moraru E. Hepatita cronica la copil. Bucuresti: Editura Polirom; 1999. p. 41-127.
28.	Hochman J, Balistreri W. Acute and Chronic Viral Hepatitis. In Suchy F, Sokol R, Balistreri W, editors. Liver Disease in Children. Cambridge: Cambridge University Press; 2007. p. 369-446.
29.	Wedemeyer H. Hepatitis D – Diagnosis and Treatment. In Mauss S, Berg T, Rockstroh J, et al, editors. Hepatology - A Clinical Textbook, Sixth Edition.: Flying Publisher; 2015. p. 182-201.
30.	Kamili S, Drobeniuc J, Araujo A, Hayden T. Laboratory Diagnostics for Hepatitis C Virus. Clin Infect Dis. 2012; 55(Suppl 1): p. S43-S48.
31.	Khallafi H, Qureshi K. Imaging Based Methods of Liver Fibrosis Assessment in Viral. Interdiscip Perspect Infect Dis. 2015.
32.	Cholongitas E, Tziomalos K, Pipili C. Management of patients with hepatitis B in special populations. World J Gastroenterol. 2015 Feb; 21(6): p. 1738-48.
33.	Wang J. Antiviral therapy for hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis. J Dig Dis. 2012 Nov; 13(11): p. 555-7.
34.	Casa Nationala de Asigurari de Sanatate. [Online].; 2015 [cited 2016 Feb 11. Available from: http://www.cnas.ro/hih//theme/cnas/js/ckeditor/filemanager/userfiles/DIM/MO0172Bis_ANEXE1_28.pdf].
35.	Lee A, Rajanayagam J, Abd M. Chronic Hepatitis C Infection in Children: Current Treatment and New Therapies. Journal of Clinical and Translational Hepatology. 2015; 3: p. 36-41.
36.	Hierro L, Fischler B. Treatment of pediatric chronic viral hepatitis B and C. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014 Apr; 38(4): p. 415-418.
37.	Wirth S. Current treatment options and response rates in children with chronic hepatitis C. World J Gastroenterol. 2012 Jan; 18(2): p. 99-104.
38.	Serranti D, Indolfi G, Resti M. New treatments for chronic hepatitis C: an overview for paediatricians. World J Gastroenterol. 2014 Nov; 20(43): p. 15965-74.
39.	Acay A, Demir K, Asik G, et al. Assessment of the Frequency of Autoantibodies in Chronic Viral Hepatitis. Pak J Med Sci. 2015; 31(1): p. 150-154.
40.	Cacoub P, Comarmond C, Domont F, et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Ther Adv Infect Dis. 2016 Feb; 3(1): p. 3-14.
41.	Indolfi G, Bartolini E, Olivito B, et al. Autoimmunity and ExtrahepaticManifestations in Treatment-Naive Children with Chronic Hepatitis C Virus Infection. Clinical and Developmental Immunology. 2012; 2012: p. ID 785627.
42.	Himoto T, Masaki T. Extrahepatic Manifestations and Autoantibodies in Patients with Hepatitis C Virus Infection. Clin Dev Immunol. 2012 Sep;: p. 871401 Epub.
43.	Basile U, Gulli F, Torti E, et al. Anti-nuclear antibody detection in cryoprecipitates: Distinctive patterns in hepatitis C virus-infected patients. Dig Liv Dis. 2015; 47: p. 50-56.
44.	Himoto T, Nishioka M. Autoantibodies in liver disease: important clues for the diagnosis, disease activity and prognosis. Auto Immun Highlights. 2013 Feb; 4(2): p. 39-53.
45.	Păcurar D, Leşanu G, Becheanu C, et al. Fenomene autoimune de overlap în hepatitele cronice ale copilului. Revista Romana de Pediatrie. 2012 2012; 61(2): p. 144-151.
46.	Williams M, Lawson A, Neal K, et al. Autoantibodies in chronic hepatitis C virus infection and their association with disease profile. J Viral Hepat. 2009 May; 16(5): p. 325-31.
47.	Antonelli A, Ferri C, Ferrari S, et al. Immunopathogenesis of HCV-related endocrine manifestations in chronic hepatitis and mixed cryoglobulinemia. Autoimmun Rev. 2008 Oct; 8(1): p. 18-23.
48.	Okuse C, Yotsuyanagi H, Koike K. Hepatitis C as a systemic disease: virus and host immunologic responses underlie hepatic and extrahepatic manifestations. J Gastroenterol. 2007 Nov; 42(11): p. 857-65.
49.	Zignego A, Ferri A, Pileri S, et al. Extrahepatic manifestations of Hepatitis C Virus infection: a general overview and guidelines for a clinical approach. Dig Liv Dis. 2007; 39(1): p. 2-17.
50.	Craxi A, Laffib G, Zigne A. Hepatitis C virus (HCV) infection: A systemic disease. Molecular Aspects of Medicine. 2008; 29: p. 85-95.
51.	Chan T. Hepatitis B and Renal Disease. Curr Hepat Rep. 2010 May; 9(2): p. 99-105.
52.	Akhter A, Said A. Cutaneous manifestations of viral hepatitis. Curr Infect Dis Rep. 2015; 17(2): p. 452-459.
53.	Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmune manifestations in viral hepatitis. Semin Immunopathol. 2013 Jan; 35(1): p. 73-85.
54.	De Virgilio A, Greco A, Magliulo G, et al. Polyarteritis nodosa: A contemporary overview. Autoimmun Rev. 2016 Feb.
55.	Teng G, Chatham W. Vasculitis related to viral and other microbial agents. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2015 Apr; 29(2): p. 226-43.
56.	Wenderfer S. Viral-associated glomerulopathies in children. Pediatr Nephrol. 2015 Nov; 30(11): p. 1929-38.
57.	Muratori P, Muratori L, Verucchi G, et al. Non-organ-specific autoantibodies in children with chronic hepatitis C: clinical significance and impact on interferon treatment. Clinical Infectious Diseases. 2003; 37(10): p. 1320-1326.
58.	Kansu A, Kuloğlu Z, Demirçeken F, Girgin N. Autoantibodies in children with chronic hepatitis B infection and the influence of interferon alpha. Turk J Gastroenterol. 2004 Dec; 15(4): p. 213-8.
59.	Günther C, Schmidt F, König N, et al. Type I interferonopathies : Systemic inflammatory diseases triggered by type I interferons. Z Rheumatol. 2016 Mar; 75(2): p. 134-40.
60.	Oliveira T, Caetano A, Belem J, et al. Interferon-α induced psoriatic arthritis and autoimmune hemolytic anemia during chronic hepatitis C treatment. Acta Reumatol Port. 2014 Oct-Dec; 39(4): p. 327-30.
61.	Mammen J, Ghazarian S, Rosen A, Ladenson P. Patterns of interferon-alpha-induced thyroid dysfunction vary with ethnicity, sex, smoking status, and pretreatment thyrotropin in an international cohort of patients treated for hepatitis C. Thyroid. 2013 Sep; 23(9): p. 1151-8.
62.	Gregorio G, Jones H, Choudhuri K, et al. Autoantibody prevalence in chronic hepatitis B virus infection: effect in interferon alfa. Hepatology. 1996 Sep; 24(3): p. 520-3.
63.	Gregorio G, Pensati P, Iorio R, et al. Autoantibody prevalence in children with liver disease due to chronic hepatitis C virus (HCV) infection. Clinical and Experimental Immunology. 1998; 112(3): p. 471-476.
64.	Wang S, Chen P, Yeh S. Gender disparity in chronic hepatitis B: Mechanisms of sex hormones. J Gastroenterol Hepatol. 2015 Aug; 30(8): p. 1237-45.
65.	Stroffolini T, Esvan R, Biliotti E, et al. Gender differences in chronic HBsAg carriers in Italy: Evidence for the independent role of male sex in severity of liver disease. J Med Virol. 2015 Nov; 87(11): p. 1899-1903.
66.	Kretzer IF, Livramento A, Cunha J, et al. Hepatitis C Worldwide and in Brazil: Silent Epidemic—Data on Disease including Incidence, Transmission, Prevention, and Treatment. The Scientific World Journal. 2014 June 10;: p. 827-849.
67.	Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis. 2005 September; 5(9): p. 558-567.
68.	Cacoub P, Gragnanie L, Comarmonda C, et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Digestive and Liver Disease. 2014 Dec; 46(Suppl5): p. S165-S173.
69.	Ortona E, Pierdominici M, Maselli A, et al. Sex-based differences in autoimmune diseases. Ann Ist Super Sanita. 2016 Apr-Jun; 52(2): p. 205-12.
70.	Markle J, Frank D, Mortin-Toth S, et al. Sex differences in the gut microbiome drive hormone-dependent regulation of autoimmunity. Science. 2013 Mar; 339(6123): p. 1084-8.
71.	Anaya J, Ramirez-Santana C, Alzate M, et al. The Autoimmune Ecology. Front Immunol. 2016 Apr; 7: p. 139.
72.	Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmune manifestations in viral hepatitis. Semin Immunopathol. 2013 Jan; 35(1): p. 73-85.
73.	Li B, Liu J, Hou J, et al. Autoantibodies in Chinese patients with chronic hepatitis B: Prevalence and clinical associations. World J Gastroenterol. 2015 Jan; 21(1): p. 283-291.
74.	Gill K, Ghazinian H, Manch R, Gish R. Hepatitis C virus as a systemic disease: reaching beyond the liver. Hepatol Int. 2016 May; 10(3): p. 415-23.
75.	Gatselis N, Georgiadou S, Koukoulis G, et al. Clinical significance of organ- and non-organ-specific autoantibodies on the response to anti-viral treatment of patients with chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Dec; 24(11-12): p. 1563-73.
76.	Hamed M, Kamal Alanani N, Sherief L, et al. Study of non-organ-specific antibodies in children with genotype 4 chronic hepatitis C. Saudi J Gastroenterol. 2013 Nov-Dec; 19(6): p. 262-70.
77.	Zignego A, Piluso A, Giannini C. HBV and HCV chronic infection: autoimmune manifestations and lymphoproliferation. Autoimmun Rev. 2008 Dec; 8(2): p. 107-11.
78.	Bortolotti F, Vajro P, Balli F, et al. Non-organ specific autoantibodies in children with chronic hepatitis C. Journal of Hepatology. 1996; 25(5): p. 614-620.
79.	Ghering S, Kullmer U, Koeppelman S, et al. Prevalence of autoantibodies and the risk of autoimmune thyroid disease in children with chronic hepatitis C infection treated with interferon-alpha. World Journal of Gastroenterology. 2006; 12(36): p. 5787-5792.
80.	Tang L, Marcell L, Kottilil S. Systemic manifestations of hepatitis C infection. Infect Agent Cancer. 2016 May; 11: p. eCollection no 29.
81.	Mathew S, Faheem M, Ibrahim S, et al. Hepatitis C virus and neurological damage. World J Hepatol. 2016 Apr; 8(12): p. 545-6.
82.	Zampino R, Marrone A, Restivo L, et al. Chronic HCV infection and inflammation: Clinical impact on hepatic and extra-hepatic manifestations. World J Hepatol. 2013 Oct; 5(10): p. 528-40.
83.	Sautto G, Mancini N, Clementi M, Burioni R. Molecular signatures of hepatitis C virus (HCV)-induced type II mixed cryoglobulinemia (MCII). Viruses. 2012 Nov; 4(11): p. 2924-44.
84.	Kappus M, Sterling R. Extrahepatic manifestations of acute hepatitis B virus infection. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2013 Feb; 9(2): p. 123-6.
85.	Gupta A, Quigg R. Glomerular Diseases Associated With Hepatitis B and C. Adv Chronic Kidney Dis. 2015 Sep; 22(5): p. 343-51.
86.	Yamazaki T, Akimoto T, Okuda K, et al. Purpura with ulcerative skin lesions and mixed cryoglobulinemia in a quiescent hepatitis B virus carrier. Intern Med. 2014; 53(2): p. 115-9.
87.	Boglione L, D'Avolio A, Cariti G, Di Perri G. Telbivudine in the treatment of hepatitis B-associated cryoglobulinemia. J Clin Virol. 2013 Feb; 56(2): p. 167-9.
88.	Cesur S, Akin K, Kurt H. The significance of cryoglobulinemia in patients with chronic hepatitis B and C virus infection. Hepatogastroenterology. 2003 Sep-Oct; 50(53): p. 1487-9.
89.	Choi S, Lee H, Song J, et al. Analysis of rheumatoid factor according to various hepatitis B virus infectious statuses. Clin Exp Rheumatol. 2014 Mar-Apr; 32(2): p. 168-73.
90.	Kuo M, Hu T, Lu S, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictor of response to peginterferon plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Dis Markers. 2014 Nov;: p. 462958.
91.	Nagai S, Yoshida A, Kohno K, et al. Peritransplant absolute lymphocyte count as a predictive factor for advanced recurrence of hepatitis C after liver transplantation. Hepatology. 2014; 59(1): p. 35-45.
92.	Pop T, Stefănescu A, Samaşca G, Miu N. Clinical significance of the antinuclear antibodies in chronic viral hepatitis B in children. Clin Lab. 2014; 60(6): p. 931-9.
93.	Wang H, Xu H, Qu L, et al. Red blood cell distribution width and globulin, noninvasive indicators of fibrosis and inflammation in chronic hepatitis patients. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016 May;: p. Epub.
94.	Karagoz E, Ulcay A, Tanoglu A, et al. Clinical usefulness of mean platelet volume and red blood cell distribution width to platelet ratio for predicting the severity of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B virus patients. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014 Dec; 26(12): p. 1320-4.
95.	Lou Y, Wang M, Mao W. Clinical usefulness of measuring red blood cell distribution width in patients with hepatitis B. PLoS One. 2012; 7(5): p. e37644.
96.	Kedia S, Bhatt V, Rajan S, et al. Benign and Malignant Hematological Manifestations of Chronic Hepatitis C Virus Infection. Int J Prev Med. 2014 Dec; 5(Suppl3): p. S179-92.
97.	Tejima K, Masuzaki R, Ikeda H, et al. Thrombocytopenia is more severe in patients with advanced chronic hepatitis C than B with the same grade of liver stiffness and splenomegaly. J Gastroenterol. 2010 Aug; 45(8): p. 876-84.
98.	Ceylan B, Fincanci M, Yardimci C, et al. Can mean platelet volume determine the severity of liver fibrosis or inflammation in patients with chronic hepatitis B? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013 May; 25(5): p. 606-12.
99.	Karagöz E, Tanoğlu A, Ülçay A, et al. Mean platelet volume and red cell distribution width to platelet ratio for predicting the severity of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016 Jul; 28(7): p. 744-8.
100.	Sakiani S, Koh C, Heller T. Understanding the presence of false-positive antibodies in acute hepatitis. J Infect Dis. 2014 Dec; 210(12): p. 1886-9.
101.	Fallatah H, Akbar H. Elevated serum immunoglobulin G levels in patients with chronic liver disease in comparison to patients with autoimmune hepatitis. Libyan J Med. 2010 Jan; 5: p. 4857.
102.	Cho H, Kim S, Ahn S, et al. Serum markers for predicting significant necroinflammatory activity in patients with chronic hepatitis B. Clin Biochem. 2012 Dec; 45(18): p. 1564-7.
103.	Buğdacı M, Korkmaz H, Demir A, et al. Routinely evaluated clinical assays and laboratory tests [real test] and fibrosis stages of chronic hepatitis B and C. Turk J Gastroenterol. 2014 Oct; 25(5): p. 539-45.
104.	Ghonaim M, Al-Ghamdi A, El-Bana H, et al. Autoantibodies in chronic liver disease. Egypt J Immunol. 2005; 12(2): p. 101-11.
105.	Marconcini M, Fayad L, Shiozawa M, et al. Autoantibody profile in individuals with chronic hepatitis C. Rev Soc Bras Med Trop. 2013 Mar-Apr; 46(2): p. 147-153.
106.	Himoto T, Nishioka M. Autoantibodies in liver disease: important clues for the diagnosis, disease activity and prognosis. Auto Immun Highlights. 2013 Feb; 4(2): p. 39-53.
107.	Hamed M, Kamal Alanani N, Sherief L, et al. Study of non-organ-specific antibodies in children with genotype 4 chronic hepatitis C. Saudi J Gastroenterol. 2013 Nov-Dec; 19(6): p. 262-70.
108.	Maggio R, Viscomi C, Andreozzi P, et al. Normocaloric low cholesterol diet modulates Th17/Treg balance in patients with chronic hepatitis C virus infection. PLoS One. 2014 Dec; 9(12): p. e112346.
109.	Aizawa Y, Seki N, Nagano T, Abe H, et al. Chronic hepatitis C virus infection and lipoprotein metabolism. World J Gastroenterol. 2015 Sep; 21(36): p. 10299-313.
110.	Liefhebber J, Hague C, Zhang Q, et al. Modulation of triglyceride and cholesterol ester synthesis impairs assembly of infectious hepatitis C virus. J Biol Chem. 2014 Aug; 289(31): p. 21276-88.
111.	Khattab M, Eslam M, Aly M, et al. Serum lipids and chronic hepatitis C genotype 4: interaction and significance. Ann Hepatol. 2012 Jan-Feb; 11(1): p. 37-46.
112.	Wu Y, Peng X, Zhu Y, et al. Hepatitis B Virus X Protein Induces Hepatic Steatosis by Enhancing the Expression of Liver Fatty Acid Binding Protein. J Virol. 2015 Dec; 90(4): p. 1729-40.
113.	Pais R, Rusu E, Zilisteanu D, et al. Prevalence of steatosis and insulin resistance in patients with chronic hepatitis B compared with chronic hepatitis C and non-alcoholic fatty liver disease. Eur J Intern Med. 2015 Jan; 26(1): p. 30-6.
114.	Faloppi L, Bianconi M, Memeo R, et al. Lactate Dehydrogenase in Hepatocellular Carcinoma: Something Old, Something New. Biomed Res Int. 2016; Epub: p. 7196280.
115.	Tan Z, Fang J, Lu J, Li W. HBV serum and renal biopsy markers are associated with the clinicopathological characteristics of HBV-associated nephropathy. Int J Clin Exp Pathol. 2014 Oct; 7(11): p. 8150-4.
116.	Chan T. Hepatitis B and Renal Disease. Curr Hepatitis Rep. 2010; 9: p. 99-105.
117.	Alpers C, Smith K. Cryoglobulinemia and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008 May; 17(3): p. 243-9.
118.	Hakim G, Akarsu M, Karademir S, et al. The efficacy and safety of tenofovir in the prevention of hepatitis B virus recurrence following liver transplantation. Turk J Gastroenterol. 2014 Dec; 25(6): p. 685-9.
119.	Mandala J, Nanda K, Wang M, et al. Liver and renal safety of tenofovir disoproxil fumarate in combination with emtricitabine among African women in a pre-exposure prophylaxis trial. BMC Pharmacol Toxicol. 2014 Dec; 15: p. 77-84.
120.	Idilman R, Gunsar F, Koruk M, et al. Long-term entecavir or tenofovir disoproxil fumarate therapy in treatment-naïve chronic hepatitis B patients in the real-world setting. J Viral Hepat. 2015 May; 22(5): p. 504-10.
121.	Buti M, Tsai N, Petersen J, et al. Seven-year efficacy and safety of treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B virus infection. Dig Dis Sci. 2015 May; 60(5): p. 1457-64.
122.	Kohjima M, Kurokawa M, Enjoji M, et al. Analysis of renal function during telaprevir-based triple therapy for chronic hepatitis C. Exp Ther Med. 2016 May; 11(5): p. 1781-1787.
123.	Polepally A, Badri P, Eckert D, et al. Effects of Mild and Moderate Renal Impairment on Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, Dasabuvir, and Ribavirin Pharmacokinetics in Patients with Chronic HCV Infection. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2016 May;: p. Epub.
124.	Lin S, Sun Q, Mao W, Chen Y. Serum Immunoglobulin A (IgA) Level Is a Potential Biomarker Indicating Cirrhosis during Chronic Hepatitis B Infection. Gastroenterol Res Pract. 2016;: p. 2495073.
125.	Hennes E, Zeniya M, Czaja A, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008; 48: p. 169-76.
126.	Watt K, Uhanova J, Gong Y, et al. Serum immunoglobulins predict the extent of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Journal of Viral Hepatitis. 2004; 11(3): p. 252-256.
127.	Schmilovitz-Weiss H, Tovar A, Halpern M, et al. Predictive value of serum globulin levels for the extent of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B infection. Journal of Viral Hepatitis. 2006; 13(10): p. 671-677.
128.	Sanjuan M, Sagar D, Kolbeck R. Role of IgE in autoimmunity. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jun; 137(6): p. 1651-61.
129.	McKay H, Bream J, Margolick J, et al. Host factors associated with serologic inflammatory markers assessed using multiplex assays. Cytokine. 2016; 85: p. 71-9.
130.	Gedik M, Ozekinci T, Ozbek E, et al. Lack of correlation between CRP and hepatitis B viral load in serum of patients with chronic HBV. J Infect. 2007 Feb; 54(2): p. 204.
131.	Shima M, Nakao K, Kato Y, et al. Comparative study of C-reactive protein in chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Tohoku J Exp Med. 1996 Mar; 178(3): p. 287-97.
132.	Ma L, Liu X, Luo X, et al. Serum high-sensitivity C-reactive protein are associated with HBV replication, liver damage and fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Hepatogastroenterology. 2015 Mar-Apr; 62(138): p. 368-72.
133.	Liang X, Dai L, Yang S, et al. Combining routine markers improves the accuracy of transient elastography for hepatitis B cirrhosis detection. Dig Liver Dis. 2016 May; 48(5): p. 512-8.
134.	Lo M, Zurakowski D, Son M, et al. Hypergammaglobulinemia in the pediatric population as a marker for underlying autoimmune disease: a retrospective cohort study. Pediatr Rheumatol Online J. 2013 Nov; 11(1): p. 42.
135.	Saray A, Mesihović R, Vukobrat-Bijedić Z, et al. Impact of sustained virus elimination on natural anticoagulant activity in patients with chronic viral hepatitis C. Bosn J Basic Med Sci. 2013 May; 13(2): p. 84-8.
136.	Shao Z, Zhao Y, Feng L, et al. Association between plasma fibrinogen levels and mortality in acute-on-chronic hepatitis B liver failure. Dis Markers. 2015;: p. 468596.
137.	Shepard C, Simard E, Finelli L, et al. Hepatitis B virus infection: epidemiology and vaccination. Epidemiol Rev. 2006; 28: p. 112-25.
138.	World Health Organization. Hepatitis B.; 2016 [cited 2016 04 12. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/].
139.	Sporea I, Curescu M, Sirli R. "Standard of care" treatment for chronic viral C hepatitis in 2013 in Romania. J Gastrointestin Liver Dis. 2013 Sep; 22(3): p. 360-1.
140.	Lemoine, M, Eholie, S, Lacombe, K. Reducing the neglected burden of viral hepatitis in Africa: strategies for a global approach. J Hepatol. 2015 February; 62(2): p. 469-476.
141.	Coretti S, Romano F, Orlando V, et al. Economic evaluation of screening programs for hepatitis C virus infection: evidence from literature. Risk Manag Healthc Policy. 2015 Apr; 8: p. 45-54.
142.	Kavosi Z, Zare F, Jafari A, et al. Economic burden of hepatitis B virus infection in different stages of disease; a report from southern iran. Middle East J Dig Dis. 2014 Jul; 6(3): p. 156-61.
143.	Ghaziani T, Sendi H, Shahraz S, et al. Hepatitis B and liver transplantation: molecular and clinical features that influence recurrence and outcome. World J Gastroenterol. 2014 Oct; 20(39): p. 14142-55.
144.	Cottrell E, Chou R, Wasson N, et al. Reducing risk for mother-to-infant transmission of hepatitis C virus: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2013 Jan; 158(2): p. 109-113.
145.	Gentile I, Borgia G. Vertical transmission of hepatitis B virus: challenges and solutions. Int J Womens Health. 2014 Jun; 6: p. 605-11.
146.	El-Shabrawi M, Kamal N. Burden of pediatric hepatitis C. World J Gastroenterol. 2013 Nov; 19(44): p. 7880-8.
147.	Stahmeyer J, Becker H, Heidelberger S, et al. [Costs of guideline-based treatment of hepatitis B patients in Germany]. Z Gastroenterol. 2012 Aug; 50(8): p. 745-52.
148.	Stahmeyer J, Rossol S, Bert F, et al. [Costs of a guideline-based treatment of patients with chronic hepatitis C in Germany]. Z Gastroenterol. 2014 Sept; 52(9): p. 1041-9.
149.	Myers R, Krajden M, Bilodeau M, et al. Burden of disease and cost of chronic hepatitis C infection in Canada. Can J Gastroenterol Hepatol. 2014 May; 28(5): p. 243-50.

x
x

x