Rezumat teză de doctorat fenomenul autoimun in hepatita cronică virală la copil
Yüklə 220,52 Kb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Stadiul actual al cunoașterii
- Hepatita cronică virală la copil - Implicații socioeconomice
- I. STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII I.1. Imunologie. Autoimunitatea.
- I.2. Hepatita cronică virală la copil
- AgHBs
- II. CERCETARE PERSONALĂ II.1. Motivație. Obiective.
- Obiectivele
- II.2. Material și metodă
|
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „CAROL DAVILA” BUCUREȘTI FACULTATEA DE MEDICINĂ 
REZUMAT TEZĂ DE DOCTORAT FENOMENUL AUTOIMUN IN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ LA COPIL Conducător Științific, Prof. Dr. Dumitru Orășeanu Doctorand, Irina Dijmărescu (Andronie) București 2016
Hepatita cronică virală reprezintă o problemă de sănătate publică în toată lumea. În România incidența și prevalența sunt mai mari decât în țările din vestul Europei și Statele Unite ale Americii. Astfel, subiectul ales este un subiect de actualitate, ce are un impact pe termen lung asupra aspectelor medicale, dar și asupra aspectelor socioeconomice. Ratele de morbiditate și mortalitate sunt probabil mai mari în țara noastră, și de aceea combaterea bolii reprezintă un țel important. Fenomenul autoimun a fost descris ca fiind asociat hepatitei cronice virale și a fost studiat în populația adultă, însă în populația pediatrică studiile sunt limitate în literatura internațională și mai ales în cea autohtonă. Având în vedere acestea, studiul de față este un studiu inovativ, ce poate veni în completarea datelor deja existente. Scopul primordial al studiului a fost identificare unor punți de legătură între caracteristicile hematologice și biochimice ale pacienților cu hepatită cronică virală și prezența fenomenului autoimun. Am studiat datele de literatură cunoscute pe care le-am prezentat succint în Stadiul actual al cunoașterii - parte structurată în trei mari capitole. Primul capitol prezintă date de imunologie și atinge problema autoimunității, al doilea capitol prezintă pe larg datele cunoscute despre hepatita cronică virală la copil (ce cuprinde date istorice, date epidemiologice, diagnosticul pozitiv și diferențial și date despre tratamentul hepatitei cronice virale), iar al treilea capitol vorbește despre fenomenul autoimun în hepatita cronică virală la copil. Am început această cercetare luând în considerare doar aspectul medical și am căutat existența unor corelații între parametri hematologici și biochimici pe de o parte și prezența fenomenului autoimun pe de altă parte. Pe baza corelațiilor evidențiate am propus un scor nou pentru predicția fenomenului autoimun la pacienții cu hepatită cronică virală. Am propus de asemenea un protocol de investigație a acestor pacienți. În plus am căutat existența unei corelații între prezența afectării tiroidiene și prezența fenomenului autoimun la pacienții cu hepatită cronică virală. Rezultate obținute sunt prezentate în partea intitulată Cercetare personală. Ulterior, a apărut oportunitatea extinderii cercetării prin proiectul POSDRU/159/1.5/S/141086, "Pluri și interdisciplinaritate în programe doctorale și postdoctorale", Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 – 2013, desfășurat de Institutul de Cercetare a Calității Vieții și Institutul de Economie Națională din cadrul Academiei Române. În cadrul acestui proiect am desfășurat o cercetare interdisciplinară cu accent pe aspectele socio-economice, ce este prezentată în ultima parte a tezei de față - Hepatita cronică virală la copil - Implicații socioeconomice. Acest capitol este structurat la rândul său în trei părți - prima parte reprezintă o sinteză bibliografică a aspectelor socio-economice ale problematicii, a doua parte își propune caracterizarea socio-economică a lotului inclus în studiu, iar a treia parte constă într-un studiu de caz - o analiză a costurilor generate de pacienții pediatrici cu hepatită cronică virală.
Sistemul imun uman este alcătuit din organe limfoide, ce includ splina, timusul şi ganglionii limfatici, şi celule limfoide localizate în măduva hematogenă, sânge şi limfatice. (3) Pentru a forma celulele liniei albe, celulele stem pluripotente se diferenţiază în celule progenitoare, ce pot fi mieloide sau limfoide. Celulele progenitoare mieloide formează ulterior precursori granulocitari (ce se diferenţiază în neutrofile, eozinofile şi bazofile), precursori ai celulelor dendritice, şi monoblaşti (care se diferenţiază ulterior în monocite). Celulele precursoare limfoide formează limfoblaştii (ce se diferenţiază în limfocite B, limfocite T și limfocite natural killer (NK)). Celule sanguine mature se diferenţiază odată ajunse la nivel tisular. (4) Diversele tipuri celulare tind să fie localizate şi să îşi exercite funcţia în diverse compartimente ale organismului. Celulele stem pluripotente şi precursorii hematopoietici iniţiali se concentrează la nivelul măduvei hematogene. În absenţa oricărei ameninţări asupra organismului, leucocitele mature circulă permanent între organele limfoide, sânge şi ţesuturi, în timp ce restul celulelor hematopoietice mature tind să se concentreze fie în sânge, fie în ţesuturi. Atunci când există o ameninţare asupra organismului (injurie sau infecţie), acestea încep să circule între diversele compartimente cu scopul de a restabili homeostazia. La locul inflamaţiei, leucocitele activate împreună cu celulele lezate sau infectate secretă diverse citokine. Unele dintre aceste citokine recrutează alte leucocite ce trec din circulaţie în ţesutul lezat. Altele, denumite chemokine, îndrumă leucocitele nou pătrunse în ţesut către locul exact al injuriei sau atacului, cu ajutorul receptorilor pentru chemokine localizaţi la nivelul leucocitelor. Procesul este denumit chemotaxie. Odată ajunse la locul inflamaţiei, leucocitele acţionează în sensul eliminării ameninţării. (5) Citokinele sunt molecule proteice de dimensiuni medii cu acţiuni asupra a numeroase tipuri de celule aflate în vecinătate. Printre citokine se numără interleukinele, interferonii, factorii CSF, factorii de creştere celulară, factorii toxici (TNF, limfotoxină, etc.). (6) Citokinele descrise sunt numeroase şi au efecte diverse. Printre cele ce sunt produse la nivel hepatic sau au efecte importante la acest nivel se numără factorul de necroză tumorală alfa (TNF alfa), interferonii tip I alfa şi beta şi interleukina 6 și interleukina 8. (7) În condiţii fiziologice, răspunsul imun este indus de către patogeni sau alte semnale ale unui potenţial pericol. Sistemul imun poate fi împărţit în două părţi, sistemul imun nespecific (înnascut) şi sistemul imun specific (dobândit). (8) (9)
Imunitatea umorală este mediată de către proteine numite anticorpi, ce sunt produse de către limfocitele B. (1) Apărarea împotriva agenţilor patogeni intracelulari este realizată prin imunitatea celulară şi este mediată de către limfocitele T. (1) Toleranţa faţă de un antigen reprezintă lipsa declanşării unui răspuns imun în prezenţa acestuia, indusă de o expunere anterioară la respectivul antigen. (10) Cantitatea mare de antigene ce traversează ficatul generează mai degrabă toleranţă decât un răspuns imun. Predispoziţia tolerogenă a ficatului este responsabilă de persistenţa infecţiei virale la pacienţii cu hepatită cronică. (7) Toleranţa faţă de antigenele self este o proprietate fundamentală a unui sistem imun sănătos, iar pierderea acesteia conduce la apariţia unor reacţii imunologice împotriva self-ului, denumite autoimunitate. Mecanismele autoimunităţii nu sunt întru totul cunoscute, însă cei mai importanţi factori incriminaţi în apariţia acesteia sunt susceptibilitatea genetică şi triggerii externi (precum infecţia sau injuria tisulară). (10) I.2. Hepatita cronică virală la copil La momentul actual, în lume, aproximativ 2 miliarde de persoane (o treime din populaţia globului) au contactat virusul hepatitic B (VHB), dintre care 360 milioane au infecţie cronică şi prezintă riscul de a dezvolta afecţiuni hepatice asociate infecţiei cronice cu VHB. (11) Dintre aceştia aproximativ 15 milioane prezintă co/suprainfecţie cu virusul hepatitic D (VHD). (12) Centers of Desease Control and Prevention clasifică România ca având o prevalenţă intermediar-scazută a Ag HBs, intre 2-4%. Pentru virusul hepatitic C (VHC) se estimează că 130-170 de milioane de indivizi sunt infectaţi. Prevalenta globală este estimată la 2-3%. (13) În ceea ce priveşte populaţia pediatrică, se estimează că aproximativ 1 milion de indivizi cu vârsta sub 18 ani sunt infectaţi cu VHC la nivel global. (14) Ţările din sudul şi estul Europei, unde se încadrează şi România, raportează că având o prevalenţă intermediar-înaltă a infecţiei cu VHC, de peste 3%. (13) Printre factorii de risc ai infecției cu VHB și VHC se numără utilizarea de droguri i.v., intervențiile invazive, utilizarea echipamentului medical nestereil, hemodializa, transfuziile de sânge insuficient testat, existența unor parteneri sexuali multipli, acupunctura, piercingurile, tatuajele. (15) (16) (17) (18) Pentru VHB, studii recente sugerează că şi produse biologice precum saliva, urina sau lacrimile sunt potenţiale surse de transmitere a infecţiei. (19) În populația pediatrică cea mai frecventă cale de transmitere este cea verticală. Transmiterea se poate face antepartum, peripartum sau postpartum. (20) (21) (22) (23) Pentru infecția cu VHB administrarea de imunoglobuline specifice și vaccin anti hepatită B în primele 24 de ore postpartum reduce riscul de infectare a nou-născutului la aproximativ 3%. (21) (23) Având în vedere amploarea problemei la nivel mondial, este necesar managementul răspândirii infecţiei prin prevenţie, dar şi prin tratarea pacienţilor deja infectaţi cu virusul hepatitic pentru reducerea ratei transmiterii ulterioare. Din acest motiv, profilaxia infecţiei cu virusuri hepatitice prezintă atât o importanţă medicală, dar şi socială şi economică. (24) Diagnosticul hepatitei cronice virale este suspicionat pe baza datelor anamnestice (identificarea factorilor de risc) (25) (26) sau a semnelor clinice (pot fi absente sau nespecifice şi prezintă o mare variabilitate, chiar şi în cadrul aceleiaşi etiologii). (26) Pacienţii asimptomatici sunt identificaţi incidental sau prin screening al populaţiilor la risc. (25) Diagnosticul paraclinic include investigaţii de laborator ce apreciază gradul de afectare hepatică, ce pot fi clasificate în sindroame - sindrom hepatocitolitic, sindrom colestatic, sindrom hepatopriv și sindrom inflamator. Pentru stabilirea etiologiei hepatitei cronice virale, sunt necesare investigații serologice. Diagnosticul serologic al infecției cu VHB este prezentat în tabelul II. Tabel II: Diagnosticul serologic al infecţiei cu VHB
În ceea ce privește hepatita cronică cu VHB și VHD, coinfecţia defineşte infecţia simultană cu VHB şi VHD, în timp ce suprainfecţia cu VHD presupune infecţia acută la un pacient infectat anterior cronic cu VHB. (27) Din punct de vedere serologic, coinfecţia cu VHB şi VHD se caracterizează prin prezenţa AgHBs, urmată rapid de pozitivarea viremiei (ARN-VHD). Valorile transaminazelor cresc odată cu apariţia simptomatologiei. (28) (29) În cazul suprainfecţiei, AgHBs este prezent anterior infecţiei cu VHD. Apare o creştere marcată a valorilor transaminazelor şi ARN-VHD se pozitivează, iar ulterior anticorpii împotriva VHD (AcVHD) de tip IgM şi totali devin detectabili. (28) Diagnosticul diferenţial între coinfecţia cu VHB şi VHD şi suprainfecţia cu VHD la un pacient infectat anterior cu VHB poate fi făcut prin dozarea AcHBc, cei de tip IgM fiind markerul infecţiei acute cu VHB. Prezenţa acestora atestă infecţia recentă cu VHB. În plus, prezenţa AgVHD şi a AcVHD tip IgM indică infecţie acută cu VHD. (28) Pentru diagnosticul serologic al hepatitei cronice cu VHC, sunt necesare atât screening pentru AcVHC prin EIA generaţia a 2a sau a 3a, cât şi dozarea ARN-VHC prin metode înalt sensibile. (30) Standardul de aur în evaluarea fibrozei hepatice rămâne evaluarea histologică prin puncție biopsie hepatică. Există metode neinvazive, sigure şi cu valoare diagnostică mai bună în evaluarea gradului de fibroză hepatică. De aceea, aceste metode neinvazive au început să înlocuiască progresiv pucţia-biopsie hepatică, în practica clinică. (31) Terapiile actualmente disponibile pentru tratamentul hepatitei cronice cu VHB sunt Interferonul standard şi Interefonul Pegylat şi analogii nucleotidici (Adefovir, Tenofovir) şi nucleozidici (Lamivudină, Entecavir, Telbivudină şi Emicitrabin). La copil Interferonul este terapia de elecţie, analogii nucleotidici/ nucleozidici fiind consideraţi terapie de linia a doua. (32) (33) În România sunt aprobate până în prezent doar Interferonul standard și Entecavirul. (34) Pentru hepatita cronică cu VHC în prezent tratamentul standard aprobat la copiii cu vârstă peste 3 ani este Interferonul Pegylat alfa 2a/2b s.c. în asociere cu Ribavirina administrată oral, timp de 24-48 săptămâni. (35) (36) (37) (38) Studii anterioare au stabilit faptul că anumite manifestări imunologice sau extrahepatice survin la pacienţii cu infecţie cu VHB, dar mai ales la cei cu infecţie cu VHC. Cele mai frecvente manifestări autoimune la pacienţii cu hepatită cronică cu VHB sunt glomerulonefrita membranoasă şi vasculita necrotizantă sistemică. La pacienţii cu infecţie cu VHC s-a identificat o asociere cu crioglobulinemia mixtă, tiroidita autoimună, nefropatia, sindromul sicca, fibroza pulmonară idiopatică, lichenul plan, diabetul zaharat tip II, poliartrita cronică şi porfiria cutanată tardivă. (39) Studiile au raportat prezenţa manifestărilor extrahepatice la aproximativ două treimi din pacienţii cu hepatita cronică cu VHC. (40) Marea majoritate a studiilor privind manifestările extrahepatice ale hepatitei cronice cu VHC au fost desfăşurate în populaţia adultă, incidenţa acestora la copil fiind mică. (41) Printre acestea au fost raportate tulburări hematologice (citopenia autoimună, anemia hemolitică, trombocitopenia și neutropenia autoimună) (42), producția de autoanticorpi (43) (42) (44) (45) (46), crioglobulinemia mixtă (47), afectarea tiroidiană (48) (49), și afectarea renală (49) (41). Prezența autoanticorpilor a fost depistată la până la 40% dintre pacienţi. Autoanticorpii pot fi organ specifici (anticorpi împotriva antigenului solubil hepatic (SLA), anticorpi împotriva receptorului asialoglicoproteic (ASGPR)) sau non-organ specifici (anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi împotriva mușchiului neted (ASMA), anticorpi anti-LKM1 și anticorpi antimitocondriali (AMA)). (43) (42) (44) Crioglobulinemia mixtă este cea mai studiată manifestare extrahepatică a infecţiei cronice cu VHC, reprezentând prototipul manifestărilor limfoproliferative apărute în acest context. (50) (47) Asocierea dintre crioglobulinemia mixtă şi infecţia persistentă cu VHC a fost dovedită prin investigaţii serologice, de patologie şi de biologie moleculară. (47) Au fost descrise o serie de disfuncţii tiroidiene în cadrul hepatitei cronice cu VHC, printre care se numără hipotiroidismul, hipertiroidismul, tiroidita Hashimoto sau prezenţa autoanticorpilor anti-tiroidieni în absenţa altor manifestări. (48) (49) Afectarea renală a fost descrisă în populația adultă, însă în populația pediatrică au fost descrise în literatură doar 3 cazuri de glomerulonefrita membranoproliferativă asociată infecţiei cronice cu VHC. (41) (49) VHB nu are efect direct citopatic asupra hepatocitelor, leziunea hepatocelulară fiind produsă prin mecanism imun. (51) Manifestările extrahepatice au fost raportate atât la pacienţii cu hepatită acută cu VHB, cât şi la cei cu hepatită cronică. Se crede că sunt mediate de complexele imune circulante, a căror formare este favorizată de replicarea intensă a VHB. (52) Acestea includ poliarterita nodoasa, glomerulonefrita, vasculita şi artrita reactivă şi prezenţa autoanticorpilor non-organ specifici. (53) (51) (54) (55) A fost raportată şi asocierea dintre crioglobulinemia mixtă şi infecţia cu VHB, însă cu o frecvenţă mai scăzută decât în hepatita cronică cu VHC. (53)
A fost de asemenea raportată prezenţa autoanticorpilor non-organ specifici şi a altor markeri ai autoimunităţii în populaţia pediatrică cu hepatită cronică cu VHB (prevalenţă de 12%), însă mai puţin frecvent comparativ cu hepatita cronică cu VHC (34%) (57) Printre autoanticorpii citaţi în hepatita cronică cu VHB, independent de tratamentul cu Interferon, se numără ASMA, ANA şi, mai rar, cei de tip LKM1. (53) Sindromul de overlap boală hepatică autoimună - hepatită cronică virală prezintă caractere comune biochimice şi histopatologice pentru o afecţiune hepatică autoimună (hepatită autoimună, ciroză biliară primitivă, colangită autoimună sau colangită sclerozantă primitivă) şi hepatita cronică virală cu VHB sau VHC. Ele presupun fenomene autoimune independente de infecţia virală. (45) Tratamentul folosit acutalmente în hepatita cronică virală include Interferonul, atât cel standar cât şi cel Pegylat. (58) Interferonul mediază apărarea imunitară împotriva infecţiilor virale şi are efect antiviral şi antiproliferativ. (59) (60) Administrarea acestuia stimulează şi modulează sistemul imun înnăscut şi dobândit, reducând astfel toleranţa faţă de self. (59)Interferonul alfa activează căi celulare ce conduc la supresia virală dar care promovează răspunsul imun celular direcţionat împotriva hepatocitelor infectate viral. (51) Disfuncţiile tiroidiene induse de tratamentul cu Interferon alfa survin la până la 20% dintre pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatita cronică cu VHC. (61) În ceea ce priveşte dezvoltarea autoanticorpilor anti-tiroidieni secundar tratamentului cu Interferon, un studiu din 1996 (62), ce a inclus pacienţi cu VHB, dar şi un alt studiu în 1998 ce a inclus pacienţii cu hepatită cronică cu VHC înainte şi după tratamentul cu Interferon alfa (63), nu au constatat nicio corelaţie pozitivă între tratamentul cu Interferon şi inducţia autoanticorpilor anti-tiroidieni.
Hepatita cronică virală reprezintă o problemă de sănătate publică în toată lumea. În România datele epidemiologice asupra infecției cronice cu VHB și VHC sunt insuficiente, însă se estimează că incidența și prevalența sunt mai mari în țara noastră comparativ cu țările din vestul Europei și Statele Unite ale Americii. În literatura de specialitate a fost descrisă existența unui fenomen autoimun asociat hepatitei cronice cu VHB, și în special celei cu VHC. Acesta a fost însă puțin studiat în populația pediatrică, și chiar mai puțin în literatura autohtonă. Având în vedere toate acestea, am considerat oportună abordarea acestui subiect, și am considerat că rezultatele pot fi inovative și pot aduce un aport științific literaturii autohtone. Obiectivele studiului sunt enunțate în continuare: 1. evaluarea caracteristicilor epidemiologice ale pacienților cu hepatită cronică virală B și C; 2. stabilirea unor corelații între parametri hematologici și markerii autoimunității în cazul pacienții cu hepatită cronică virală B și C; 3. stabilirea unor corelații între parametri biochimici și markerii autoimunității în cazul pacienților cu hepatită cronică virală B și C; 4. stabilirea unei eventuale asocieri între prezența afectării tiroidiene și fenomenul autoimun la pacienții cu hepatită cronică virală B și C; 5. stabilirea unui model de predicție a fenomenului autoimun folosind parametrii hematologici și biochimici; 6. propunerea unui protocol pentru investigarea imunologică a pacienților pediatrici cu hepatită cronică virală.
Cercetarea de faţă este un studiu observaţional prospectiv desfăşurat în perioada ianuarie 2014 - martie 2016 în Clinica de Pediatrie a Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii "Grigore Alexandrescu" Bucureşti, în care au fost incluşi 114 pacienţi cu hepatită cronică virală, 92 cu hepatită cronică cu VHB şi 22 cu VHC. Criteriile utilizate pentru includerea în studiu a pacienţilor au fost: vârsta pediatrică, diagnosticul de hepatită cronică virală: VHB sau VHC. Pacienții incluși în studiu au fost fie naivi, fie la mai mult de 6 luni după întreruperea tratamentului cu Interferon. Au fost excluşi din studiu pacienţii cu alte forme de afectare hepatică şi cei cu diagnostic incert. Pentru fiecare pacient a fost întocmită o fişă de includere în studiu ce a cuprins: date de identificare ale pacientului, sex, data naşterii, vârstă, date despre părinţi (date de identificare, vârstă), greutate, talie, diagnostice, data stabilirii diagnosticului de hepatită virală, antecedentele heredocolaterale specifice (boli autoimune, boli hepatice virale) şi nespecifice, antecedentele personale, şi date despre tratamentul primit până la momentul includerii în studiu. Ulterior au fost efectuate o serie de investigaţii de laborator, hematologice, biochimice şi imunologice. Yüklə 220,52 Kb. Dostları ilə paylaş:
|