Avxs-101 Klinik Güncelleme
Yüklə 104,72 Kb.
|
|
AVXS-101 Klinik Güncelleme . 8 Ekim 2016 tarihinde Dünya Kas Derneği'nde sunulmuş olan Motor Dönüm Noktaları dahil olmak üzere 10 Ekim 2016 . Sorumluluğun reddi İleriye dönük açıklamalar . Bu sunum, AVXS-101'e ilişkin klinik öncesi araştırmaların ve klinik deneylerin zamanlaması, ilerlemesi ve sonuçları hakkındaki açıklamalar da dahil olmak üzere ileriye dönük açıklamalar içermektedir, araştırmaların ve deneylerin ve ilgili hazırlık çalışmalarının başlama ve tamamlanma zamanlarına, deney sonuçlarının alınabileceği döneme ve araştırma ve geliştirme programlarımıza ilişkin açıklamalar dahildir. Bu açıklamalara önemli bilinen ve bilinmeyen rizikolar, belirsizlikler ve fiili sonuçlarımızın, faaliyet seviyelerimizin, performansımızın veya başarılarımızın maddi olarak bu ileriye dönük açıklamalarda belirtilen veya ima edilen bilgilerden farklı olmasına neden olabilecek diğer faktörler dahildir. İleriye dönük açıklamalarımızdaki belirttiğimiz planlara, niyetlere veya beklentilere fiilen ulaşamayabiliriz ve ileriye dönük açıklamalarımıza aşırı güvenmemelisiniz. Fiili sonuçlar veya olaylar, yaptığımız ileriye dönük açıklamalardaki planlardan, niyetlerden ve beklentilerden maddi olarak farkı olabilir. Bu sunumda bulunan ileriye dönük açıklamalar, bu sunum tarihi itibariyle görüşlerimizi temsil etmektedir. Müteakip olayların ve gelişmelerin görüşlerimizi değiştireceğini öngörmekteyiz. Ancak her ne kadar bu ileriye dönük açıklamalarımızı gelecekte herhangi bir zamanda güncellemeyi seçsek dahi, şu anda bu açıklamalarımızı geçerli yasalar ile talep edildiği ölçünün dışında yapmak niyetinde değiliz. Bu nedenle bu ileriye dönük açıklamalara, bu sunum tarihinden sonraki herhangi bir zamandaki görüşmelerimizi temsil ettiğini düşünerek güvenmemelisiniz. . SMA hakkında kısa bilgi . SMA nadir görülen yıkıcı bir hastalıktır - FDA tarafından onaylanmış herhangi bir güncel tedavisi yoktur - hastalık motor nöronlarının kaybına ve giderek ilerleyen zayıflamaya yol açmaktadır; bebek ölümlerinin en yaygın genetik nedenidir. . • Sıklık: 10.000 canlı doğumda ~1 • Nedeni SMN1 geninin kaybı/kusurlu olması nedeniyle azalan SMN (sağkalım motor nöronları) protein seviyeleridir • SMA dört alt kategoriye ayrılmıştır, Tip 1-4, Tip 1 en ağır olanıdır - Hastalığın ağırlığı SMN2 yedekleme geninin kopya sayısı ile ilişkilidir • Şu sıralardaki tedaviler hafifletici bakım ile sınırlıdır SMA tipleri: Yıkıcı bir hastalık TİP 1 TİP 2 TİP 3 TİP 4 SMN2 kopya sayısı İki Üç veya dört Üç veya dört Dört ila sekiz Başlangıç dönemi 6 aydan önce 6-18 ay Erken çocukluk ile erken ergenlik arası (gençlik dönemi) Ergenlik (20'li-30'lu yaşlar) genellikle 30 yaşından sonra Her bir canlı doğum için sıklık oranı yaklaşık %60 yaklaşık %27 yaklaşık %13 Nadir: eldeki bilgiler sınırlıdır Gelişmenin dönüm noktaları ˖ Hiçbir zaman desteksiz oturamayacak ˖ Nefes alma & yutma zorlukları ˖ Emekleyemez /hiçbir zaman yürüyemeyecek ˖ Hiçbir zaman yürüyemeyecek veya desteksiz ayakta duramayacak ˖ Yalnız başına ayakta durabilecek ve yürüyebilecek ancak yürüme yetisini 30'lu-40'lı yaşlarda kaybedebilir ˖ Yalnız başına ayakta durabilecek ve yürüyebilecek ancak yürüme yetisini 30'lu-40'lı yaşlarda kaybedebilir (Tip 3 gibi) Sağkalım ˖ <%10: iki yaşına kadar olaysız* ˖ <%68: 25 yaşında hayatta ˖ Normal ˖ Normal . * Olay = Ölüm veya >2 hafta süreyle günde >16 saat ventilasyon. Akut nüksedici hastalığın olmadığı zaman. SMA TİP 1'in doğal tarihçesi . SAM Tip 1 hastalarının %90'ından fazlası 2 yaşından daha fazla yaşamayacak veya sürekli ventilasyon desteğine ihtiyacı olacak . * Finkel1 için sağkalım = ölüm yok, veya >2 hafta süreyle günde >16 saat sürekli ventilasyon ihtiyacı yok. Akut nüksedici hastalığın olmadığı zaman. n = 23 (23 (SMN2'den iki kopya) . * Kolb2 için sağkalım = ölüm yok, veya trakeostomi yok Olaysız sağkalım* %'si %75 sağkalım 8.1 ay
%50 sağkalım 10.5 ay
8 ay 13.6 ay 20 ay . Başını tek başına dik tutar, Her iki yönde Tek başına oturur, Dolaşır, tek Tek başına yürür, Mobilyalara tek ellerini ağzına götürür yuvarlanır emekler başına ayakta merdivenleri yürüyerek başına tırmanır, topa durabilir veya koşarak çıkar, tekme atar ve topu atar kaşıkla yemek yer . SMA Tip 1'in başlaması: 6.ıncı hafta Semptomlar görülebilir "floppy baby" sendromu kaslarda zayıflık (bacaklarda kollardan daha fazla) başın kötü kontrolü karından nefes alma bulber kası zayıflığı (hafif sesle bağırma, yutma, solunum zorlukları) desteksiz hiçbir zaman oturmayacak motor fonksiyonu kaybı: • NeuroNEXT -- CHOP INTEND senede 10.5 puan indirilmesi • PNCR -- CHOP INTEND senede 1.27 puan indirmesi . ■ Sağlıklı bir bebeğin dönüm noktaları ■ SMA Tip 1 sağkalım oranları Finkel1 uyarınca ■ SMA Tip 1 sağkalım oranları Kolb2 uyarınca . 1. PNCR (Finkel1) 2. NeuroNEXT (Kolb2) . AVXS- 101 Primer SMN geninin hedefleri . NORMAL BİREY SMA HASTASI BİREY SMN SMN1 SMN2 SMN SMN1 SMN2 genleri primer yedekleme genleri primer yedekleme . SMN SMN protein protein . AVXS-101 İLE TEDAVİ EDİLEN SMA HASTASI BİREY . SMN SMN2 AVXS-101 genleri yedekleme primer . İşlevsel SMN proteini İşlevsel olmayan SMN proteini . Çözümümüz: AVXS- 101 SMA için yeni bir tedavi girişimi . SMA için doğru yaklaşımda gen tedavisi: Patolojiyi sürükleyen monojenik mutasyon Rekombinant AAV9 Kapsid kabuk . scAAV ITR Sürekli destekleyici İnsan SMN transjeni scAAV ITR . ANA BİLEŞENLER . REKOMBİNANT AAV9 kapsid kabuk scAAV ITR (Kendiliğinden tamamlayıcı DNA teknolojisi) Sürekli destekleyici İnsan SMN transjeni . AMAÇ • Kan-beyin bariyerinden (BBB) geçirme ve omuriliğe nakletme yetisi - Bebeklerin tedavisinde intratekal nakil gereksinmesini engeller • Kopyalama yapmayan virüs hastanın mevcut DNA'sını değiştirmez
. DiMattia et al'den uyarlanan yorum. Structural Insight into the Unique Properties of Adeno-Associated Virus Serotype 9. J. Virol Haziran 2012. . Aşama 1 Deney tasarımı . DENEY HAKKINDA KISA BİLGİ Araştırma yeri Tetkik Başkanı Deney tasarımı Uygulamanın seyri NATIONWIDE Jerry R. Mendell, Açık etiket, dozaj Periferik ekstremite CHILDREN'S M.D. artırımı damarından bir kereye mahsus intravenöz infüzyon Prednisolone mg/kg 1 gün Pre-GT ANAHTAR KAYIT KRİTERLERİ Dahil olanlar • Aşağıda belirtilen özelliklerle tanımlandığı gibi SMA Tip 1 hastası vektör enfüzyonun yapıldığı gün 9 aylık / 6 aylık1 ve daha genç olanlar - Bi-allelik SMN1 geni mutasyonları (silme veya nokta mutasyonlar) - 2 SMN2 kopyası - Hastalığın doğum ile 6 ay arasında başlaması - Motor kabiliyetlerinde gecikme, başın kontrolünde zayıflık, yuvarlak omuz kasılması ve eklemlerin hipermobilitesi durumlarında klinik değerlendirmelerde hipotoni Dahil edilmeyenler • Aktif viral enfeksiyon (HIV veya Hepatit B veya C'de seroloji pozitif dahil) • İnvazif ventilasyon desteği (pozitif basınçlı trakeostomi)* veya nabız oksimetresi <%95 satürasyon • ELISA bağlayıcı immunoassay tarafından tespit edildiği gibi Anti-AAV9 antikor filtreli hastalarda >1:50 • Anormal laboratuvar değerlerinin klinik açıdan önemli olduğu düşünülmektedir • SMN2 exon 7'de c.859G>C mutasyonu olan hastalar (hafif fenotip olarak tahmin edilen)* * Hastalar günde <16 saat süreyle doktorlarının veya araştırma ekibinin takdirine bağlı olarak invazif olmayan ventilasyon desteğine (BIPAP) bağlanabilirler Clinictrials.gov Kimlik tespit: NCT02122952 1 Dahil etme kriteri ilk dokuz hasta için 9 ay ve daha gençti, son altı hasta için 6 ay ve daha gençti 2 c.859G>C ile ilişkili dahil etmeme kriteri son altı hasta içindi HEDEFLER Primer
• Güvenlik ve kabul İkincil
• Doğumdan ölüme veya >2 hafta süreyle günde <16 saat ventilasyona kadar geçen zaman Akut nüksedici hastalığın olmadığı zaman veya perioperatif olarak • Desteksiz oturma yetisi için elde edilen başarıların video ile teyidi İlave olarak • CHOP INTEND • Bebeğin/yeni yürüyen çocuğun gelişmesindeki Bayley Motor Skalaları - Brüt Motor Araştırma ile ilgili • Elde edilen yetinin interaktif video ile mini değerlendirilmesi (ACTIV-mini) • Kompakt motor aksiyon kabı (CMAP) • Motor birimi sayısı (MUNE) • Elektriksel direnç miyografisi (EIM) . Olaysız sağkalım verileri - Devam eden Aşama 1 Deney Yaş (ay*) Kohort 1 6.7E13 vg/kg Kohort 2 2.0E14 vg/kg PNCR (Finkel) 2014 Doğal %75 %50 %25 %7 tarihçe araştırması olaysız olaysız olaysız olaysız Son takipteki yaşları Kohort 1*: 30.8 ay (orta değer) 30.3 ay (ortalama) Kohort 2: 17.3 ay (orta değer) 17.9 ay (ortalama) * E.01'in son deney vizitesindeki yaşını, E.02'nin pulmoner olaydaki yaşını yansıtmaktadır SAĞKALIM VERİLERİ
• 12/12 13.6 aya ulaştı, olaysız (%25 PNCR) • 15/15 10.5 aya ulaştı (%50 PNCR) • 15/15 8.1 aya ulaştı (%75 PNCR) Gen nakil tarihi Son deney vizitesi - Sabit yaş Pulmoner olay - Sabit yaş Yaş karşısında CHOP INTEND CHOP INTEND puanları Erken müdahale ve dozaj reaksiyonu etkiler görünmektedir Yaş (ay) Kesikli çizgi eksik veya kısmi değerlendirmeleri gösterir
Referans yaş (ay) 5.9 (orta değer) 6.3 (ortalama) Referans yaş (ay) 5.9 (orta değer) 6.3 (ortalama) Güncel yaş* (ay) 30.8 (orta değer) 30.3 (ortalama) Güncel yaş (ay) 17.3 (orta değer) 17.9 (ortalama) Ortalama CHOP INTEND artışı: 9.0 puan Ortalama CHOP INTEND artışı**: 24.8 puan * E.01'in son deney vizitesindeki yaşını, E.02'nin pulmoner olaydaki yaşını yansıtmaktadır **Hesaplamaya azami puan alan 2 hasta dahildir . Güvenlik verileri - Devam eden Aşama 1 Deney AVXS- 101 istenen bir güvenlik profiline sahip görünmektedir ve bugün itibariyle araştırılan hastalar tarafından iyi kabul edilir görünmektedir . GÜVENLİK VE KABUL GÖZLEMLERİ • Hiçbir tedaviye ilişkin SAE ve AE gözlemlenmedi • Daha önce rapor edildiği gibi, bugüne kadar 4 hastada yapılan toplam 5 tedaviye ilişkin AE'ler gözlemlenmiştir - Tedaviye ilişkin SAE'ler ve AE'ler klinik açıdan asemptomatik olan yükselmiş karaciğer fonksiyon enzimleridir (LFE'ler), bunlar prednisolone tedavisi ile çözümlenmiştir - 2 tanesi 2 hastada SAE deneyimlidir (SAE'ler yükselmiş LFE'leri gösteren laboratuvar testleri bazında tanımlanmıştır) - 3 tanesi 2 hastada AE deneyimlidir • Toplam 118 AE (34 SAE ve 84 ciddi olmayan AE) rapor edilmiştir . * HY Kanununda tanımlandığı şekilde ilacın yol açtığı karaciğer yaralanması (DILI) yoktur . Hiçbir zaman desteksiz oturamayan SMA Tip 1 hastası çocuklar . SMA Tip 1'in doğal tarihçesine gelişime ilişkin dönüm noktalarına varma veya bunları sürdürme yetisinin olmaması damgasını vurmaktadır . Hastalığın özellikleri - Hastalığın ortaya çıkışı <6 ay - Hipotoni ve zayıflık - Bulber kas zayıflığı - Solunum ve yutma zorlukları - Beslenememe konusunda aşırı ilerleme - Soluk alamama konusunda aşırı ilerleme . Gelişimin dönüm noktalarına ilişkin tahmin - Doğumdan hemen sonra motor fonksiyonunda ilerleyen azalma - Başlangıçtaki dönüm noktalarının (örn. başın kontrol edilmesi, ellerin ağıza götürülmesi) hızlı kaybı - Hiçbir zaman desteksiz oturamayacak - Hiçbir zaman yuvarlanamayacak - Hiçbir zaman emekleyemeyecek, ayakta duramayacak veya yürüyemeyecek . Önerilen tedavi dozajında motor dönüm noktalarındaki başarı (geçici veriler) . Motor dönüm noktası başarısı Kohort 2 GT esnasında Ellerini Başını Yuvarlanıyor Yuvarlanıyor Destekle Desteksiz 2.0e14 yaş (ay) ağzına kontrol (kısmen) (tamamen) oturuyor oturuyor vg/kg götürüyor ediyor . - 7 hasta kendisi yemek yiyor - 5 hasta konuşuyor (1 tanesi iki dilde) - 2 hasta emekliyor - 4 hasta destekle ayakta duruyor - 2 hasta tek başına ayakta duruyor - 2 hasta bağımsız şekilde yürüyor . E.11 desteksiz oturma ve destekle ayakta durma, E.10 bağımsız şekilde yürüme, E.12 destekle ayakta durma ve E.15 kendisi yemek yeme, 15 Eylül 2016 tarihli video kanıtı ile teyit edilmiştir. . Kohort 2'deki hastaların üçte ikisi desteksiz oturuyorlar Oturamama, SMA Tip 1'i karakterize eden motor dönüm taşıdır . CHOP INTEND olan hastalar >40 CHOP INTEND puanları E.13 - Doz verme yaşı 1 ay Yaş 10 ay 9 ay GT sonrası Yaş (ay) 1 ay = 30 gün
CHOP INTEND puanları E.09 - Doz verme yaşı 5 ay Yaş 19 ay 14 ay GT sonrası . Yaş (ay) 1 ay = 30 gün . CHOP INTEND olan hastalar >60 . CHOP INTEND puanları E.06 - Doz verme yaşı 2 ay Yaş 20 ay 18 ay GT sonrası Yaş (ay) 1 ay = 30 gün .
. Ø AVXS- 101 istenen bir güvenlik profiline sahip görünmektedir ve genelde iyi kabul edilir görünmektedir o Toplam 118 AE (34 SAE ve 84 ciddi olmayan AE) rapor edilmiştir o İkisi 4. derece SAE olan 4 hasta tarafından yaşanan ve daha önce rapor edilmiş olan beş yükselmiş LFE'ler dışında herhangi bir tedaviye ilişkin ilave AE gözlemlenmemiştir. Bunların hepsi prednisolone tedavisi ile çözümlenmiştir. Ø Motor fonksiyonunda önemli ve kalıcı yükselişler dozaja bağlı görünmektedir o Kohort 1 (n=3) 16.3 puan olan CHOP INTEND referans yaş ortalama puanından 9.0 puan ortalamasına yükselmiştir o Kohort 2 (n=12) 28.2 puan olan CHOP INTEND referans yaş ortalama puanından 24.8 puan ortalamasına yükselmiştir - Finkel 2014'de 40 puan üzerinde puan alan hiçbir SMA Tip 1 hastası gözlemlemedi (1 ölümlü istisna) - Kohort 2'deki 12 hastadan 11'i CHOP INTEND >40 puana ulaştı - Kohort 2'deki 12 hastadan 9'u CHOP INTEND >50 puana ulaştı - Kohort 2'deki 12 hastadan 3'ü CHOP INTEND >60 puana ulaştı
o 12 hastadan 11'i destek ile oturabilmektedir ve 12 hastanın 8'i desteksiz oturabilmektedir+ o 12 hastadan 7'si tamamen yuvarlanabilmektedir; 12 hastadan 7'si kendi yemek yiyebilmektedir; 12 hastadan 5'i konuşmaktadır; 12 hastadan 4'ü desteksiz oturmaktadır o Şimdi bağımsız şekilde yürüyen 2 hastanın+ her biri aynı zamanda emeklemeyi, destekle ayakta durmayı ve destekle yürümeyi de başarmıştır Ø AVXS- 101 yönetimi, SMA Tip 1'in hastalık seyri üzerinde bariz ve pozitif etkisi ile sonuçlanmıştır o 15 hastanın hepsinin son takip esnasındaki orta değer yaşları 20.5 aydır, burada en yaşlı hasta 31.3 aylıktır.* Kohort 1'deki 1 hasta pulmoner olaya 28.8 aylıkken ulaşmıştır ancak o zamandan beri günde 16 saatlik olay eşiğinin altına düşmüştür o Kohort 2'deki tüm hastalar yaşamaktadır ve olaysızdır. Kohort 2'nin son takibindeki yaş orta değeri 17.3 aydır, en yaşlı hasta 27.4 aylıktır.
+ Bu gruptaki bir hastanın bu dönüm noktasına ulaştığı 15 Eylül 2016 tarihli video9 kanıtı ile teyit edilmiştir. . Klinik gelişim dönüm noktaları . 2016 yılı başlangıcı: 2016 yılı 2. yarıyıl: 2016 yılı 2. yarıyıl: 2016 yılı 1. yarıyıl: Devam eden Aşama 1 Motor gelişim dönüm FDA Tip B toplantısı ABD ve AB'de SMA Deneyde çeyrek yıl noktaları raporu için güncellemenin Tip 1 için asıl deneylerin güncellemeleri sağlanması başlaması
. 2016 yılı 2. yarıyıl: 2017 yılı 1. çeyrek SMA Tip 2 için intratekal (IT) SMA Tip 1 Aşama 1 deneydeki nakil üzerinden Aşama 1 güvenlik ve tüm hastalar için 136 aylık dozaj araştırmasının başlaması veriler .
Tip 2 programı Sorular ve Cevaplar Oturumu 10 Ekim 2016 . Teşekkürler Yüklə 104,72 Kb. Dostları ilə paylaş:
|