Academia romana institutul de virusologie "stefan s. Nicolau"
Yüklə 73,79 Kb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- INSTITUTUL DE VIRUSOLOGIE “STEFAN S. NICOLAU” Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania
- Subtipurile HIV-1 circulante in Romania
- Rezistenta transmisa la pacienti nou diagnosticati cu infectie HIV
- Trendul rezistentei HIV-1 la antiretrovirale in Romania
- Lucrari elaborate pe subiectul tezei de doctorat Articole
- Comunicari orale si postere la manifestari stiintifice nationale si internationale Aura Temereanca
A  CADEMIA ROMANA
INSTITUTUL DE VIRUSOLOGIE “STEFAN S. NICOLAU” Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania Rezumatul tezei de doctorat Coordonator stiintific: Doctorand: Prof. Dr. Simona Maria Ruta Aura Temereanca Bucuresti 2014 Prezenta teza de doctorat isi propune sa evalueze prevalenta si evolutia rezistentei HIV-1 la antiretrovirale, atat la pacientii poliexperimentati terapeutic, supravietuitori de lunga durata, infectati in urma cu peste 20 ani, cat si la pacientii nou diagnosticati cu HIV, naivi la tratament, si sa analizeze subtipurile HIV circulante in Romania. Background Terapia antiretrovirala actuala, constand dintr-o combinatie de 3 sau mai multe medicamente antiretrovirale care tintesc ciclul de viata al virusului HIV, are ca scop blocarea replicarii virale si prezervarea sau restaurarea functiei imune [1]. Totusi, dezvoltarea si transmiterea variantelor HIV-1 rezistente continua sa limiteze eficiena tratamentului antiretroviral, determinand esec terapeutic [2]. Tulpinile rezistente preexista in gazda infectata ca o consecinta a variabilitatii extreme a virusului HIV şi sunt selectate sub presiunea terapiei suboptimale ce nu reuseste sa suprime complet replicarea virala. Mutantele HIV rezistente persista ca specii minoritare si in cazul intreruperii regimului terapeutic suboptimal si sunt arhivate in celulele infectate latent. Majoritatea studiilor privind rezistenta HIV-1 la antiretrovirale sunt realizate pe tulpini HIV subtip B- cel mai frecvent intalnite in America de Nord si Europa de Vest. La nivel global, rate inalte ale rezistentei transmise (TDR) au fost raportate in America de Nord (12,9%), in timp ce in Europa, programul SPREAD a inregistrat o rata mai redusa a TDR si un trend stabil in timp [3]. O metaanaliza a 215 studii, incluzand 43 170 de pacienti a semnalat un declin in timp al rezistentei asociate INRT in America de Nord, Europa si America Latina, in timp ce rezistenta la INNRT este in crestere [4]. In Europa, studiile recente asupra rezistentei dobandite sugereaza un trend descendent, asociat cu utilizarea unor regimuri terapeutice mult mai eficiente, cu un potential mai mare de supresie completa a replicarii virale; s-a inregistrant un declin al rezistentei asociate INRT si IP, dar nu si al rezistentei la INNRT. Acelasi trend descendent al rezistentei secundare a fost raportat in Statele Unite. Contributia personala Romania are o epidemie HIV/SIDA unica, caracterizata de prevalenta inalta a unui subtip HIV particular, subtipul F- neraportat in alte tari europene si de prezenta unui numar mare de supravietuitori de lunga durata, pacienti infectati parenteral in perioada copilariei, intre anii 1988-1992- astazi, tineri adulti cu un lung istoric de tratament antiretroviral; aceasta cohorta a supravietuitorilor de lunga durata este “obosita terapeutic” si adera din ce in ce mai greu la terapie. Astfel, rezistenta la antiretrovirale este o problema majora, cu implicatii importante in realizarea unor scheme terapeutice potente. De asemenea, supravietuitorii de lunga durata, infectati in urma cu peste 20 ani, au devenit intre timp sexual activi si pot constitui o noua sursa de infectie, transmitand tulpini HIV-1 rezistente si fiind cauza unei noi epidemii HIV/SIDA in Romania. In ultimele 2 decade, principalele schimbari epidemiologice in epidemia HIV-1 din tara noastra sunt legate de cresterea constanta a numarului de adulti infectati pe cale heterosexuala, de cresterea treptata a procentului de infectii noi asociate cu transmiterea homosexuala si, in special, de cresterea exploziva a numarului de cazuri asociate consumului de droguri injectabile- frecvent combinatii de heroina si noi substante psihoactive (de la 1,1- 2,9 % din totalul cazurilor nou diagnosticate intre 1990-2010 la 18,2% in 2011 si la 29% in 2013). Utilizatorii de droguri injectabile reprezinta din punct de vedere epidemiologic un grup cu risc inalt de transmitere a infectiei HIV-1. Datele privind rezistenta HIV-1 la antiretrovirale in tara noastra sunt limitate. In acest context, ne-am propus:
Subtipurile HIV-1 circulante in Romania Sursa epidemiei romanesti cu subtipul F, un subtip unic si rar, care reprezinta mai putin de 1% din infectiile HIV la nivel mondial, a fost obiectul a numeroase studii. Primele rapoarte [5, 6] au sugerat faptul ca Republica Democratica Congo a reprezentat locul de plecare al infectiei romanesti, desi subtipul F reprezinta mai putin de 5% din tulpinile HIV-1 care circula in aceasta regiune [7]. Prevalenta acestui subtip a fost mult mai importanta in America de Sud (Brazilia, Argentina, Bolivia, Chile, Paraguay, Uruguay, Guatemala), unde mai mult de 10% din cazurile HIV-1 prezentau subtipul F1 pur sau recombinanti BF1 [8, 9, 10]. Astfel, s-a sugerat un stramos comun intre secventele subtipului F din Romania si Brazilia. Folosind analiza filogenetica, Bandea si colab. (1995) a aratat o legatura stransa intre secventele braziliene si romanesti, indicand introduceri distincte regionale ale subtipului F1, urmate de diversificare la nivel local [11]. Studii moleculare ulterioare [12] au subliniat insa faptul ca tulpinile romanesti reprezinta un sub-grup aparte, strans legat cu tulpini izolate din Angola si foarte putin corelat cu tulpinile care circula in America de Sud. Filogeografia a aratat o aliniere importanta a secventelor romanesti provenind de la adolescenti si copii infectati HIV si o grupare distincta a secventelor adultilor, cu un stramos comun, datand din 1972-1983 [13, 14]. S-a emis ipoteza ca epidemia HIV pediatrica din Romania a fost rezultatul unor transmiteri multiple ale subtipului F de la adulti la copii [14]; acest subtip HIV-1 particular a fost introdus in Romania dintr-un numar limitat de surse si a avut o raspandire lenta in populatia adulta incepand cu anul 1980 si o raspandire ulterioara scurta, dar exploziva, la copii, incepand cu anul 1985 [14]. Per ansamblu, aceste date par sa indice faptul ca subtipul F al virusului HIV, care ar putea avea originea in anii 1950, in Republica Democratica Congo, a fost raspandit distinct prin valuri de imigratie, in Brazilia (1977), Angola (1983) si Romania (1980-1985) [7]. Studiul nostru confirma persistenta subtipului F ca tulpina prevalenta in Romania, inca de la inceputul epidemiei HIV; aceasta tulpina este dominanta atat la supravietuitorii de lunga durata infectati parenteral in timpul copilariei, cat si la adultii infectati recent pe cale heterosexuala. Toate cele 170 de tulpini HIV-1 secventiate provenind de la supravietuitorii de lunga durata, apartin subtipului F si se aliniaza impreuna, formand un sub- cluster monofiletic cu alte tulpini romanesti. Analiza filogenetica arata grupari distincte, mai strans legate de secventele subtip F angoleze decat de cele braziliene. Analiza tulpinilor provenind de la pacienti nou diagnosticati cu infectie HIV-1 in perioada 1997- 2013, naivi la tratamentul antiretroviral, a aratat ca proportia infectiilor HIV-1 ce implica alte subtipuri a crescut in ultimii ani. Variantele non- F au fost predominant intalnite la pacientii recent infectati, cu predilectie la consumatorii de droguri intravenoase. Cele mai importante subtipuri emergente sunt G, B, C, formele circulante recombinante CRF 14_BG si CRF 06_CPX. Este interesant de mentionat faptul ca subtipul G pare a fi asociat cu o progresie mai rapida, majoritatea pacientilor infectati cu acesta prezentand imunodepresie severa. Arborele filogenetic generat pe baza secventelor izolate de la pacienti nou diagnosticati cu infectie HIV a demonstrat agregarea secventelor apartinand subtipului F1, precum si delimitarea unui grup de tulpini CRF grupat intre secventele subtipurilor B si C. In randul consumatorilor de droguri, tulpinile izolate au mare omologie de secvente, si formeaza clustere monofiletice ce sugereaza existenta unor retele locale de transmitere a HIV-1, cu sursa comuna. In acest context, este foarte importanta analiza constanta a emergentei unor noi subtipuri in vederea identificarii si caracterizarii rapide a unor noi valuri epidemice ale infectiei HIV din Romania. Modificarea profilului epidemic ar putea fi determinat in principal de cresterea exponentiala a infectiilor cu HIV in randul consumatorilor de droguri injectabile. O serie de tari invecinate (Bulgaria, Grecia), precum si alte tari europene ca Lituania, Italia si Luxemburg au raportat o crestere a prevalentei infectiei HIV in randul consumatorilor de droguri in perioada 2010-2011, semnaland o potentiala aparitie a unui nou val de infectii HIV, similar valului epidemic inregistrat in perioada 2000- 2001 in tarile Baltice (Lituania, Estonia, Letonia) [15]. Profilul de rezistenta al tulpinilor HIV izolate de la pacienti infectati HIV, cu esec terapeutic Rezistenta la antiretrovirale ramane o preocupare majora in special la pacientii infectati HIV-1 poliexperimentati, care au fost expusi la tratament suboptimal si monoterapii secventiale in trecut; regimurile terapeutice anterioare determina adesea acumularea mutatiilor de rezistenta care pot pune in pericol eficienta terapiei HAART ulterioare. Numeroase studii au sugerat ca subtipurile HIV-1 pot avea un comportament biologic diferit si in consecinta pot raspunde diferit la tratament (esec virusologic si/sau imunologic) [16, 17]. Ca urmare, ne-am propus analiza profilului mutatiilor de rezistenta si impactul asupra susceptibilitatii la antiretrovirale intr-un grup de pacienti infectati HIV-1, supravietuitori de lunga durata, cu multiple esecuri virusologice si compararea profilului mutational al subtipului F1 HIV-1 din tara noastra cu tulpini similare izolate in alte regiuni. Rezultatele studiului nostru arata ca un procent important al pacientilor supravietuitori de lunga durata, infectati parenteral in copilarie, prezinta tulpini HIV susceptibile la toate clasele de antiretrovirale, in ciuda administrarii a numeroase regimuri terapeutice si a expunerii timp indelungat la tratamente cu eficienta suboptimala. Pacientii infectati cu variante HIV rezistente au fost expusi pe perioade mai indelungate la regimuri monoterapeutice, si au avut un numar total semnificativ mai mare de scheme terapeutice comparativ cu cei infectati cu tipul salbatic. Rezistenta asociata inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptaza a fost cel mai frecvent detectata, reflectand utilizarea extensiva a antiretroviralelor de prima generatie apartinand acestei clase in era pre-HAART; toate tulpinile studiate au multiple mutatii accesorii in gena proteazei, ce pot precipita esecul terapeutic. Este de remarcat faptul ca un status imun bun pare sa fie asociat cu un nivel redus al mutatiilor de rezistenta, reflectand impactul restaurarii/prezervarii imune asupra ratei de succes terapeutic. Profilul mutational este similar celui raportat pentru subtipul B, desi mutatiile analogilor timidinei apartinand caii TAM 2 au fost mai bine reprezentate comparativ cu mutatiile de tip TAM 1- prevalente la subtipul B. Avand in vedere ca majoritatea pacientilor si-au mentinut susceptibilitatea la toti inhibitorii de proteaza si la noile clase de medicamente antiretrovirale, exista inca numeroase optiuni terapeutice in grupul subiectilor cu esec virusologic. Progresia post- HAART mai lenta a profilului mutational al subtipului F HIV la supravietuitorii de lunga durata poate influenta fitnessul replicativ viral, un fapt ce ar explica prevalenta constanta a acestui genotip HIV particular in Romania.
Majoritatea pacientilor infectati cu variante HIV rezistente au prezentat mutatii unice de rezistenta, cu un efect limitat asupra susceptibilitatii la antiretrovirale. Prezenta cu o frecventa inalta a mutatiilor minore si a polimorfismelor in gena proteazei si reverstranscriptazei impune o evaluare atenta a eficientei pe termen lung a regimurilor terapeutice ulterioare. Trendul rezistentei HIV-1 la antiretrovirale in Romania Rezistenta HIV-1 nu este o consecinta inevitabila a tratamentului antiretroviral, ci mai degraba o reflectie a tratamentului suboptimal [22]. Terapia optimala pare a preveni evolutia rezistentei, chiar pe parcursul unor perioade indelungate de timp. In Romania, in ultimele 2 decade, managementul terapiei HIV-1 s-a schimbat radical de la administrarea unui singur antiretroviral (monoterapie) la o combinatie de 3 sau mai multe medicamente antiretrovirale (cART). Tratamentul antiretroviral specific a fost introdus in Romania in anul 1996 ca terapie duala (bazata pe 2 INRT- AZT, d4T sau 3TC) si in anul 1998 ca triterapie (in principal 2 INRT+ 1 IP/r). Romania a fost prima tara din Europa Centrala si de Est care a asigurat accesul universal la tratament si ingrijire pacientilor infectati HIV/SIDA. Astfel, la sfarsitul anului 2013, 84,4% din numarul total de pacienti aflati in evidenta activa se aflau sub tratament antiretroviral combinat- cART (http://www.cnlas.ro). In acest context am realizat o analiza longitudinala a rezistentei HIV-1 la antiretrovirale, care pare sa indice un declin in timp, urmand trend-ul general raportat in Europa de Vest, atat pentru rezistenta dobandita (la pacientii poliexperimentati terapeutic), cat si pentru rezistenta primara, transmisa (la pacientii nou infectati, netratati). Prevalenta rezistentei HIV dobandite a inregistrat un declin de la o rata de 63,1% in perioada 1990- 1999 la 52,9% in 2000- 2011 (p= 0,47). Mai mult, o reducere a frecventei rezistentei HIV la pacientii poliexperimentati terapeutic a fost observata pentru fiecare clasa de ARV in parte, cat si pentru rezistenta extinsa la 2-3 clase ARV. Declinul rezistentei secundare se datoreaza predominant unei reduceri in proportia pacientilor care au experimentat mono- sau biterapia antiretrovirala in trecut, precum si unei utilizari in crestere a noilor regimuri ARV combinate (cART), care sunt mai bine tolerate, mai potente, prezinta o aderenta mai mare si consecutiv, probabilitatea de aparitie a rezistentei este mai scazuta. In ceea ce priveste rezistenta primara, am observat un trend descendent in timp, de la o rata de 21,2% in perioada 1997-2004 la 5,4% in 2005- 2013 (p= 0,008); declinul TDR s-a inregistrat pentru toate clasele de antiretrovirale. Este remarcabil faptul ca nu a fost raportat niciun caz de rezistenta primara in randul pacientilor cu seroconversie recenta. Aceasta tendinta poate fi corelata cu eficienta inalta a noilor regimuri terapeutice in supresia replicarii virale si cu cresterea numarului de pacienti tratati cu succes virusologic care prezinta un risc redus de transmitere a HIV. Bibliografie
Lucrari elaborate pe subiectul tezei de doctorat
Yüklə 73,79 Kb. Dostları ilə paylaş:
|