Cardiologie, reumatologie, nefrologie
Yüklə 0,87 Mb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Figura 1. Indicele de rezistenţă intrarenal normal IR=0,59. Doppler ecografia pacientului cu ciroză hepatică clas Child-Pugh A.
- Tabel 1 Datele indicilor biochimici şi hemodinamici la bolnavii cu ciroză hepatică
- Pacienţi cu ciroză clasa Child –Pugh C 20 pacienţi Pacienţi cu Sindrom hepato-renal
- TRATAMENTUL COMBINAT ÎN ARTRITA REUMATOID Ă (EFICACITATEA CLINICO-PARACLINICĂ) Osama Helles, Laura Vremiş, Liliana Groppa, Lealea Chiaburu, D. Marusic
- Summary Combined Treatment of Rheumatoid Arthritis (clinical effectiveness)
- ASPECTE GENETICE ALE INSUFICIENŢEI CARDIACE Andrei Ichim
Rezultate obţinute şi discuţii S-a constatat prezenţa sindromului hepato-renal la 4 pacienţi cu ciroză hepatică clasa Child –Pugh B şi 6 pacienţi cu ciroză hepatică clasa Child –Pugh C , gradul varicelor esofagiene 0 -la 21 pacienţi , gradul -1 la 22, gradul -2 la 11 pacienţi şi gradul- 3 la 6 bolnavi,la pacienţii cu SHR gradul varicelor esofagiene-3. Din numărul total de pacienţi (72 p.) , IRA cu sindromul hepato-renal tip I diagnosticată la o singură pacientă cu ciroză hepatică alcoolică, clasa Child -Pugh C, asociindu-se şi hemoragia din varicele esofagiene. SHR tip II prezent la 3 pacienţi cu ciroză virală şi 6 cu ciroză alcoolică ( clasa Child – Pugh C).Efectuarea dopplerografiei a.renale a permis următoarele constatări:
Vmax şi Vit min a arterelor renale la pacienţii cu ciroze hepatice clasa Child –Pugh A şi B nu a deviat de la normă (0,67m/sec), la pacienţii cu ciroze hepatice clasa Child –Pugh C s- a determinăt creşterea Vmax (1,04m/sec) şi scăderea vitezei diastolice minimale în arterele renale (0,11m/sec) . Valoarea medie a indicelui de rezistenţă în limite normale(0,63) la 32 pacienţi cu ciroză hepatică clasa Child –Pugh A şi la pacienţii cu ciroză hepatică clasa Cild-Pugh B(0,68), crescută (0,74) la toţi bolnavii cu ciroză hepatică clasa Child –Pugh C şi semnificativ crescută la cei diagnosticaţi cu SHR. (0,81), cea ce confirmă creşterea rezistenţei vasculare renale la pacienţii cu ciroze decompensate,îndeosebi în cazul instalării sindromului hepato-renal.
S-a constatat că valorile protrombinei serice au tendinţă de scădere cu creşterea severităţii afecţiunii hepatice,urea şi creatinina se menţin la valori normale cînd nu este asociată o patologie renală concomitentă .În prezenţa sindromului hepato-renal evident se decelează creşterea creatininei şi ureii serice,scăderea clearance-ului creatininei (26 ml /min). De menţionat că azotemia în insuficienţa renală acută din SHR nu atinge valori foarte înalte ca în uremie şi nu este asociată de hiperpotasiemie marcată,fapt confirmat şi de studiul nostru. Indicele de rezistenţă a arterelor renale creşte odată cu progresia suferinţei hepatice,studii suplimentare fiind necesare pentru evaluarea rolului său predictiv în sindromului hepato –renal.
1. In cirozele hepatice Clasa Child-Pugh C hemodinamica renală este deja compromisă şi se caracterizează prin creşterea rezistenţei vasculare renale în absenţa ridicării valorilor creatininei şi ureii endogene serice. 2. Dopplerografia arterelor renale este o metodă efectivă şi neinvazivă de determinare a perturbărilor hemodinamicii renale la pacienţii nonazotemici cu ciroze hepatice virale şi alcoolice. 3. Azotemia în insuficienţa renală acută din SHR nu atinge valori foarte înalte şi nu este asociată de hipercaliemie marcata 4. Creşterea semnificativă a valorilor indicelui de rezistenţă este prezentă la pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh C şi în sindromului hepato-renal. 5 .Valorile indicelui de rezistenţă nu sînt influenţate de etiologia cirozei hepatice. Bibliografie 1.Bardi A,Sapunar J.Doppler ultrasonography in cirrotic pacients with ascitis. Rev. Med. Chil. 2002. 2.Floras JS, Legault L, Morali GA, Hara K, Blendis LM. Increased sympathetic outflow in cirrhosis and ascites: direct evidence from intraneural recordings. Ann Intern Med. 1991;114:373-3 3.Ursea N. Tratat de nefrologie.Bucureşti 2004 4.Unceta P. Roias Mangas A. Doppler ultrasonograthy in the assessment of renal hemodynamics in pacients with chronic liver disease.Rev.Esp.2000. 5.Pozzi M, Grassi G, Redaelli E, et al. Patterns of regional sympathetic nerve traffic in preascitic and ascitic cirrhosis. Hepatology. 2001;34:1113-1118. 6.Salo J, Gines A, Anibarro L, et al. Effect of upright posture and physical exercise on endogenous neurohormonal systems in cirrhotic patients with sodium retention and normal plasma renin, aldosterone and norepinephrine levels. Hepatology. 1995;22:479-487 7.Wong F, Girgrah N, Blendis LM. The controversy of the pathophysiology of ascites in cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 1997;12:437-444. TRATAMENTUL COMBINAT ÎN ARTRITA REUMATOIDĂ
Catedra Medicină Internă 1, FR şi SC USMF „Nicolae Testemiţanu” Summary Combined Treatment of Rheumatoid Arthritis (clinical effectiveness) Our study consists of 60 patients with rheumatoid arthritis who were randomized into two groups I and II. Group I was treated with metotrexate in mono-therapy and group II wa treated with metotrexate in association with Wobenzym. All patients have been assessed at the beginning of study, after 6 and after 12 months. Group II has shown better results of joint indexes, activity index, functional index and a better life quality at the end of the study. Group II has also registered less cases of side effects especially severe side effects. Rezumat Studiul clinic a inclus 60 pacienţi cu diagnosticul de artrită reumatoidă randomizaţi în două loturi. Lotul I a administrat metotrexat şi antiinflamatoare nesteroidiene iar lotul II a administrat terapie asociată metotrexat cu wobenzym şi antiinflamatoare nesteroidiene. Pacienţii au fost evaluaţi la iniţierea tratamentului şi ulterior la 6 şi 12 luni. În lotul cu terapie asociată dintre metotrexat şi wobenzym s-a evidenţiat o ameliorare mai sporită a indicelor articulari, indicelor de activitate a bolii, indicelor funcţionali şi îmbunătăţirea calităţii vieţii. Totodată la subiecţii din lotul II de studiu rata reacţiilor adverse a fost mult mai scăzută, fără a impune întreruperea tratamentului. Actualitatea Artrita reumatoidă (AR) reprezintă o patologie inflamatorie severă, cu component autoimun, caracterizată printr-o evoluţie cronică şi progresivă. Odată instalată, aceasta patologie determină dezvoltarea distrucţiilor articulare care sunt urmate de producerea unui deficit funcţional, fapt care compromite sever calitatea vieţii acestor pacienţi. Deopotrivă cu sindromul articular, evoluţia AR se complică frecvent prin asocierea afecţiunilor sistemice care, în funcţie de severitatea lor, pot influenţa semnificativ speranţa la viaţă a pacienţilor. Оn ultimii ani a fost оnregistrat un progres substanţial în elucidarea patogeniei AR. Cercetările moleculare, biologice şi citologice au contribuit enorm la evidenţierea unor aspecte ale proceselor patogenice ce se desfăşoară în cadrul AR. Cu toate acestea problema factorilor etiologici, a diagnosticului precoce şi a celui diferenţiat, a criteriilor de prognostic şi de evoluţie, a alegerii unei scheme adecvate de tratament etiopatogenic îşi păstrează actualitatea şi argumentează necesitatea investigărilor ştiinţifice în domeniu.
Studierea eficacităţii clinico-paraclinice şi toleranţei administrării tratamentului combinat Metotrexat cu Wobenzym la pacienţii cu artrita reumatoidă. Material şi metode Studiul a inclus un lot de 60 pacienţi desfăşurat pe o perioadă de 12 luni, realizat în secţia de reumatologie a Spitalului Clinic Municipal „Sfânta Treime” din mun. Chişinău, Catedra Medicină Internă nr.1, FR şi SC, USMF „Nicolae Testemiţanu”. Diagnosticul de AR a fost definitivat оn baza criteriilor de diagnostic ARA (Asociaţia Americană de Reumatologie), varianta revizuită în 1987. Pacienţii au fost randomizaţi în două loturi I şi II cu un număr egal de subiecţi, cвte 30 pentru fiecare lot. Subiecţii din loturile de studiu erau comparabili după vârstă medie (pentru lotul I vвrsta medie a fost de 51,2±1,9 ani şi pentru lotul II de 50,5±1,6 ani) precum şi după durata medie a maladiei (la lotul I fiind de 89,9±11,6 luni şi la lotul II de 112,8±12,2 luni). Pacienţii din lotul I au administrat Metotrexat оn doză de 10 mg/săptărmână i/m şi antiinflamatoare nesteroidiene. Pacienţii din lotul II au administrat Metotrexat in aceeaşi doză de 10 mg/săptrămână i/m în combinaţie cu preparatul Wobenzym a câte 9 pastile în zi, divizate în 3 prize şi antiinflamatoare nesteroidiene. Pacienţii au fost cercetaţi conform unui plan complex de examinare clinică şi paraclinică la iniţierea studiului şi ulterior eficacitatea tratamentului administrat a fost evaluată la interval de 6 luni si 12 luni. Aprecierea afectărilor articulare a fost efectuată în baza examenului obiectiv pentru constatarea durerii articulare, tumefierii articulare şi a limitării mobilităţii articulare. Pentru evaluarea obiectivă a acestor manifestări au fost aplicaţi indicii articulari: indicele Ritchie, indicele articular 28. Pentru calcularea abilităţii funcţionale a pacienţilor cu artrită reumatoidă a fost aplicat indicile funcţional Lee, care se evaluiază оn baza unui chestionar validat, folosind o scară de la 0 la 3 iar suma scorurilor reprezintă valoarea indicelui. Gradul de activitate a aprocesului inflamator reumatoid a fost apreciată оn baza indicelor nespecifici a inflamaţiei: PCR, fibrinogenul, durata redorii matinale şi în baza indicelui DAS 28 (un indice combinat de evaluare a activităţii bolii). Evaluarea leziunilor articulare avansate a fost documentată оn baza radiografiilor palmare şi plantare. Pentru evaluarea calităţii vieţii pacienţilor cu artrita reumatoidă s-a utilizat chestionarul HAQ (Health Assessment Questionaire), validat pentru pacienţii cu artrita reumatoidă, completat individual de pacienţii din studiu. Scara de gradaţie este de la 0 (efectuează fără dificultăţi) la 3 (este incapabil să efectuieze) iar scorul final reprezintă valoarea medie. Astfel un scor de 0 prezintă o calitate satisfăcătoare a vieţii iar un scor de 3 înseamnă o alterare severă a calităţii vieţii. Pentru monitorizarea siguranţei tratamentului şi incidenţei reacţiilor adverse pacienţii au fost testaţi lunar prin examinarea hemoleucogramei, dozarea transaminazelor hepatice (ALT, AST), urinogramei şi efectuarea probelor funcţionale renale. Examinările suplimentare au fost efctuate în baza acuzelor survenite.
La finisarea studiului, peste 12 luni, numărul total de subiecţi a constituit 56 pacienţi. Lotul I număra 26 pacienţi cu 4 abandonuri, toate din motive de reacţii adverse cauzate de administrarea metotrexatului şi lotul II număra 30 pacienţi fara nici un caz de abandon. Rezultatele evaluărilor efectuate la 6 luni au evidenţiat ameliorarea indicelui articular Ritchie la lotul I – 23,3% pacienţi, iar la lotul II la 33,3% dintre pacienţi, determinarea indicelui articular 28 a demonstrat o dinamică pozitivă la lotul I оn 33,3% cazuri şi la lotul II оn 53,3% cazuri. Pentru atestarea statusului şi capacităţii funcţionale a pacienţilor cu artrita reumatoidă s-a calculat indicele Lee care a оnregistrat la subiecţii din lotul I ameliorare оn 43,3% cazuri, iar pentru lotul II de subiecţi ameliorarea a fost evidenţiată la 50% cazuri. Monitorizarea activităţii procesului reumatoid la pacienţii studiaţi s-a bazat pe calcularea indicelui DAS28, care este un indice complex de determinare a activităţii procesului inflamator. Astfel compararea valorilor DAS28 la iniţierea studiului şi la 6 luni de tratament a demonstrat o dinamică pozitivă la lotul I la 33,3% pacienţi iar la lotul II la 53,3% pacienţi. Unul din cei mai valorosi indicatori оn atestarea pacienţilor cu artrita reumatoidă este indicele HAQ care exprimă calitatea vieţii pacienţilor cu artrita reumatoidă. Astfel indicile HAQ a descris o ameliorare a calităţii vieţii la lotul I la 56,6 % de subiecţi şi la lotul lotul II la 70% din subiecţi cu diferenţă statistic semnificativă pentru pacienţii din lotul II(p<0,005). Rezultatele examinărilor efectuate la 12 luni au fost la fel de informative, menţinându-se aceeaşi tendinţă. Astfel indicele Ritchie determinat la finisarea studiului a prezentat valori ameliorate la lotul I оn 23,3% de pacienţi, iar pentru pacienţii din lotul II care administrau terapie combinată ameliorarea indicelui Ritchie a fost constatată în 60% cazuri diferenţa fiind semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,005). Calcularea indicelui articular 28 a arătat valori pozitive la 53,3% pacienţi din lotul I şi la 63,3% din lotul II. Evaluarea abilităţilor motorii a pacienţilor aflaţi în studiu, efectuată prin calcularea indicelui Lee, a demonstrat ameliorarea оn ambele loturi I – 46,1%, lotul II - 60%, cu diferenţă statistic semnificativă (p<0,001). Activitatea bolii determinată prin DAS-28 a subliniat ameliorarea indicelui la lotul I – 38,4 %, lotul II - 50%. Analiza progresiilor radiologice nu a evidenţiat careva date statistic semnificative dintre loturi nici la 6 nici la 12 luni, lotul II prezentând o tendinţă spre întârzierea procesului eroziv. Calitatea vieţii pacienţilor cu artrita reumatoidă atestată la finele studiului оn baza indecelui HAQ a demonstrat ameliorarea valorilor medii la lotul I оn 53,8 % dintre cazuri, iar la lotul II оn 73,3% cazuri, diferenţa având şi o valoare semnificativă statistic (p<0,0005). Un alt obiectiv al studiul efectuat a fost evidenţierea şi monitorizarea frecvenţei reacţiilor adverse. La pacienţii din lotul I s-a constat o incidenţă mai sporită a acestora. Cele mai severe au fost constatate la 3 pacienţi care au prezentat valori crescute a transaminazelor serice mult peste cele admise şi un caz de leucopenie severă. În toate cele 4 cazuri descrise pacienţii au întrerupt tratamentul. Pacienţii din lotul II au menţionat un procent nesemnificativ de reacţii dispeptice tranzitorii care nu au agravat evoluţia tratamentului. Discuţii Necătând la toate eforturile clinicienilor şi savanţilor în domeniul artritei reumatoide, problema tratamentului rămâne una foarte provocătoare şi departe de a fi rezolvată. Reieşind din evoluţia progresivă şi agresivă a artritei reumatoide, pacienţii care suferă de aceasta patologie necesită tratament de durată, practic continuu, cu preparate imunosupresoare, având drept scop final obţinerea unei remisiuni clinice, medicamentos susţinută. Tratamentul imunosupresor de durată îşi are riscurile sale prin apariţia reacţiilor adverse de divers grad de severitate şi nu în ultimul rând prin dezvioltarea unui grad de rezisztenţă a procesului reumatoid după o anumită perioadă de timp. Astfel am fost motivaţi sa efectuăm studiul nostru cu scopul de a evidenţia rolul preparatului Wobenyzm în eficientizarea acţiunii preparatului imunosupresor Metotrexat şi în reducerea incidenţei reacţiilor adverse a metotrexatului. Wobenzym este un complex enzimatic indicat оn calitate de medicaţie adjuvantă în diverse afecţiuni cu component inflamator, acţionând prin reducerea hiperactivităţii celulelor-T, reducerea supraproducerii de TGF-β, modulează citokinele, modulează expresia moleculelor de adeziune, activează macrofagii, posedă efect fibrinolitic. Prin exercitarea acestor acţiuni Wobenzym potenţează efectele imunospresoare al Metotrexatului, necesare pentru stoparea inflamaţiei reumatoide. Aceasta explică o evoluţie mai benefică a activităţii bolii, a indicelor articulari şi prin urmare a indecelui funcţional şi calităţii vieţii evidenţiaţi la pacienţii din lotul II de studiu care au administrat tratament combinat Metotrexat şi Wobenzym. Enzimele proteolitice şi rutozidul din componenţa preparatului Wobenzym ameliorează metabolizarea mai eficientă a imunosupresorului în ficat şi prin aceasta a scăzut evident rata reacţiilor adverse la pacienţii din lotul II de studiu.
Preparatul Wobenzym administrat la pacienţii cu AR în combinaţie cu Metotrexatul a demonstrat o sporire a eficacităţii tratamentului cu preparatul de fond (Metotrexat) prin ameliorarea indicelor clinici, articulari şi paraclinici de activitate a procesului reumatoid. A determinat o sporirea a abilităţilor motorii şi funcţionali şi o creştere a calităţii vieţii la pacienţii cu artrita reumatoidă. Wobenzym asociat la tratamentul imunosupresor de durată a scăzut evident incidenţa reacţiilor adverse, demonstrând o tolerabilitate adecvată. Astfel preparatul Wobenzym poate fi recomandat оn calitate de terapie combinată adjuvantă la tratamentul de fond a pacienţilor cu artrită reumatoidă. Bibliografie
ASPECTE GENETICE ALE INSUFICIENŢEI CARDIACE Andrei Ichim Catedra Medicina internă-semiologie USMF ”Nicolae Testemiţanu” Summary Genetic aspects of heart failure Heart failure represents a major cause of disease burden worldwide and is expected to further rise in the coming decades. Beta-blockers (metoprolol, bisoprolol, and carvedilol) are a cornerstone of heart failure (HF) treatment. However, it is well recognized that responses to a beta-blocker are variable among patients with HF. Neurohormonal activation is an important driver of heart failure progression, and all pharmacologic interventions that improve clinical outcomes inhibit this systemic response to myocardial injury. Numerous studies now suggest that genetic polymorphisms may contribute to variability in responses to a beta-blocker, including left ventricular ejection fraction improvement, survival, and hospitalization due to HF exacerbation. Rezumat Insuficienţa cardiacă (IC) prezintă un sindrom care însoţeşte bolile cardiovasculare şi care afectează întreaga omenire şi există pericolul creşterii ulterioare în deceniul următor. Beta-blocanţii (metoprol, bisoprolol, şi carvedilolul) sunt piatra de temelie a tratamentului insuficienţei cardiace Este bine cunoscut că răspunsul la tratamentul cu beta-blocanţi diferă la pacienţii cu IC. Activarea neurohormonală este markerul important de progresie IC. Studiile multiple presupun că polimorfismul genetic poate contribui la variabilitatea răspunsului la tratament cu beta-blocanţi, inclusiv ameliorarea fracţiei de ejecţie ventriculului stîng, şi supraveţuirea pacienţilor. Insuficienţa cardiacă (IC) este strîns legată de tulburările metabolismului miocardic, perturbările hemodinamicii intracardiace şi periferice, remodelarea structurală a cordului (dilatare şi hipertrofie), tulburările neuroendocrine, care la prima etapă au importanţă adaptiv-compensatorie. Toate aceste modificări poartă în cele mai dese cazuri caracter evolutiv, ceace se reflectă în dinamica IC, evaluată, în primul rînd, clinic. În practica internaţională la testarea preparatelor medicamentoase noi, stadiile IC sunt evaluate după clasificarea New York Heart Association (NYHA). Anume diagnosticul clinic al stadiului şi dinamica, precum şi supraveţuirea, durata vieţii bolnavului tot mai des sunt apreciate ca criterii decisive în evaluarea importanţei unui sau altui factor. În vara anului 2000 au fost finisate două studii sinestătătoare a genomului uman, care au prezentat date despre succesiunea şi structura moleculelor ADN uman. Concomitent au fost utilizate pe larg posibilităţile metodice actuale ale biologiei moleculare şi geneticii, în primul rînd, reacţia de polimerizare în lanţ (PCR). Acest termin indică un şir de procedee (modalităţi) care asigură amplificarea in vitro a acizilor nucleici. PCR permite amplificarea fragmentelor ADN, majorînd cantitea lor de milioane de ori cu ajutorul ADN-polimerazei. Aceasta şi alte metode ale bioligiei moleculare se utilizează tot mai larg în condiţii clinice pentru analiza genotipului în diagnosticarea infecţiilor virale şi bacteriene (depistarea în sînge a fragmentelor ADN specifice). Astfel, există performanţe, care permit depistarea nu numai a mecanismului-cheie în apariţia bolii, dar şi prognozarea efectului terapeutic medicamentos, a efectelor adeverse, ajută la crearea metodelor noi de tratament şi diagnostic. Putem presupune că tratamentul specific propus pentru tratamentul unei variante a bolii, nu va fi eficace pentru altele, care puţin diferă după simptomele clinice fenotipice de cele precedente. Într-o mare măsură aceasta se referă şi la declanşarea IC, legate de diferite cauze şi factori patogenetici care acţionează pe parcursul diferitor intervale de timp cu diferită intensitate . În majoritatea cazurilor IC cronică este însoţită de modificări fenotipice ca consecinţă a perturbărilor expresiei diferitor gene sau mutaţiilor acestora. O mare importanţă are modificarea expresiei genelor-componente ale sistemului renin - angiotensin şi a receptorilor beta-adrenergici, precum şi genelor proteice, care participă la reglarea funcţiei şi structurii miocardului. Modificarea funcţiei cardiomiocitelor contractile poate depinde de leziunea lor, cît şi de modularea răspunsului la diferite substanţe biologic active endogene, inclusiv neuromediatori, citochine, factori autocrini şi paracrini, hormoni. În IC se modifică atît expresia genelor proteinelor contractile, care determină treapta scurtării şi alungirii fibrelor musculare cardiace, cît şi a factorilor reglatori ai schimbului de energie, metabolism, structura citoscheletică, concordanţa excitaţiei şi contracţiei, recepţiei beta-adrenergice (11). Stimularea sistemului adrenergic ocupă un loc important printre devierele neuroendocrine, care se observă în IC. Sistemul nervos simpatic participă în reglarea funcţiei cardiace şi la sănătoşi. Din contul activaţiei acesteia la efort fizic debitul sistolic poate spori de 4-5 ori. Scădrea debitului cardiac la bolnavii cu IC cronică şi redistribuirea circulaţiei este mecanism acomodativ, întreţinut la nivel înalt, de fapt, la normal, iar în muşchi şi tegumente circulaţia scade (2). Acest mecanism se realizează graţie activaţiei sistemului nervos şi angiotensinei II. Capacitatea miocardului de a reacţiona la mediatorii sistemului nervos simpatic în IC scade. Nivelul noradrenalinei în sînge la efort fizic creşte semnificativ la aceşti bolnavi. Concomitent sporeşte excreţia diurnă a noradrenalinei. Iar nivelul noradrenalinei în miocard la bolnavii cu IC scade, uneori de 10 ori. Aceasta indică scăderea rolului receptorilior blocanţilor ß- adrenergici în miocardul istovit, epuizat. S-au stabilit perturbări în transmiterea stimulaţiei ß-adrenergice (care sporesc frecvenţa şi forţa contracţiilor cardiace) la nivelul receptorilor adenil ciclaze proteinei G. Mecanismul principal al reglării rapide a contracţilor miocardului la mamifere este activarea receptorilor ß- adrenergici. În IC se dereglează transmiterea informaţiei prin sistemul adrenergic la diferite nivele. De exemplu, scăderea sensibilităţii receptorilor ß1 – adrenergici se observă în diferite cardiomiopatii, însoţite de IC, dar este mai puţin manifestă în cardiopatia ischemică. Deseori se depistează tulburărea cuplării mediatorilor cu beta-adrenoreceptorii, determinată de fosforilare sau secvestraţie. Parţial acestea şi alte modificări ale activării adrenergice, probabil, poartă un caracter adaptiv.Tulburarea expresiei genei adenilciclaza s-a depistat numai în cazuri de supraîncărcare de presiune a ventriculilor. În IC, de regulă, se depistează un nivel sporit de catecolamine în plasmă, ceace deobicei corespunde gravităţii disfuncţiei miocardiale şi gravităţii IC şi adesea are importanţă prognostică. Ca consecinţă a acestui nivel sporit se consideră scăderea variabilităţii ritmului cardiac, cu oscilaţii atît de frecvenţă înaltă cît şi joasă, ceace indică modificări ale ambelor părţi ale sistemului nervos vegetativ. În hipertrofia miocardică compensată s-a demonstrat scăderea densităţii adreno - receptorilor atît ß1, cît şi M2 - muscarinici. S-a stabilit că genele, care codifică aceste două grupe de receptori, nu se activează prin stresul hemodinamic.Asfel, are loc scăderea densităţii receptorilor mARN a proteinelor corespunzătoare, însă de fapt, ea este relativă şi este legată cu ceşterea masei cardiomiocitelor hipertrofiate. Deliberarea rolului stimulării adrenergice în evoluţia IC devine deosebit de importantă în legătură cu utilizarea tot mai răspîndită a beta-blocanţilor în această patologie. S-a demonstrat ameliorarea sensibilităţii şi sporirea expresiei beta 1-receptorilor sub acţiunea metaprololului, ceace indică restabilirea trecerii signalului cu ameliorarea funcţiei miocardului. Atunci cînd sub acţiunea altui betablocant - carvedilol – modificările expresiei beta receptorilor şi ameliorarea funcţiei miocardului, de fapt nu a putut fi stabilită (7). Însă, nu trebuie să uităm că carvedilolul posedă, deasemenea, proprietăţi alfa-blocante şi antioxidante, ceace poate acţiona semnificativ asupra hemodinamicii şi atenua acţiunea beta blocadei asupra funcţiei cordului. Stimularea receptorilor ß1-adrenergici din aparatul renal juxta-glomerular induce activaţia sistemului renin-angiotensin-aldosteron. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic şi sporeşte rezistenţa vasculară periferică. Aldosterona intensifică reabsorbţia sodiului în canaliculele distale renale şi contribuie la retenţia apei. Acest fapt ne permite să înţelegem importanţa modulării (în special, inhibării) acestui sistem prin intermediul inhibitorilor ACE şi spironolactonei. Polimorfismul genetic şi farmacogenetica IC Farmacogenetica are ca scop studierea aspectelor genetice şi evaluarea eficienţei şi inofensivităţii (siguranţei) medicamentelor. Reacţia bolnavului la medicament poate depinde de particularităţile genetice (alelele genelor), care determină următorii factori: absorbţia medicamentului, distribuirea, metabolismul acestuia, eliminarea din organism, concentraţia în organele – ţintă, numărul receptorilor în ţesututri şi particularităţile lor. Succesele geneticii permit profilarea importanţei acestor factori variabili. Prin aceasta, posibil, se va reuşi selectarea anticipată a pacienţilor, cu răspuns pozitiv sau negativ la medicamentul corespunzător. Sunt cunoscute deasemenea cazuri, cînd răspunsul la tratamentul medicamentos a fost în funcţie de varianta genetică, determinînd efectul farmacologic de bază. Astfel efectul pravastatinei la bolnavii cu ateroscleroză coronariană s-a dovedit a fi legat de polimorfismul genei proteice, care determină esterificaţia colesterolului. S-a remarcat efectul favorabil semnificativ al pravastatinei la purtătorii alelelor ß-1. Realizarea practică a rezultatelor proiectelor genomice permite accesul la evaluarea mai largă a polimorfismului genetic la anumiţi pacienţi. Polimorfismul unui nucleotid (single nucleotide polimorphism – SNP – se pronunţă SNIP) destul de frecvent se întîlneşte în genom (un SNIP se întîlneşte la fiecare 1000 perechi de baze). Polimorfismul miilor de gene este deja identificat. Harta acestor gene poate fi utilizată pentru depistarea alelelor importante în declanşarea diferitor maladii şi a răspunsului pacienţilor la un anumit tratament. La momentul actual performanţele geneticii clinice se leagă de separarea alelelor (variantelor) diferitor gene , evaluarea frecvenţei întîlnite şi depistarea legăturilor anumitor alele cu manifestările fenotipice, cu încercarea depistării semnelor prognostice. S-au obţinut date despre polimorfismul genelor unui şir de factori, cu rol în patogenia IC. În primul rînd acesta este polimorfismul genelor factorilor sistemului renin-angiotensină, în special polimorfismul genei enzimei de conversie angiotensinei (ACE) (I/D). Persoanele cu genotip DD ACE au risc sporit de declanşare a infarctului miocardic şi cardiopatiei ischemice, posibil şi a cardiomiopatiei dilatative (CMPD). Acelaşi genotip, mai frecvent decît altele este responsabil de tendinţa scăderii mai sporite a filtraţiei glomerulare în hipertensiune. Date relevante despre influenţa polimorfismului genetic al ACE, efectul tratamentului cu inhibitorii ACE asupra supravieţuirii bolnavilor cu IC nu au fost obţinute (6, 8). Polimorfismul genei angiotensinogenului II tip I (CC genotip) în asociere cu genotipul DD ACE au avut acţiune nefavorabilă asupra supravieţuirii bolnavilor cu IC pe parcursul a 7 ani. Indicii funcţional-structurali ai ventriculului stîng VS (volumul telediastolic, indexul masei miocardului VS, presiunea periferică totală, fracţia de ejecţie FE, alţi indici ai contractilităţii) la bolnavii cu infarct miocardic vechi şi suferinzi de IC, au fost mai răi, (în diferită măsură pentru diferiţi indici) în prezenţa genotipului DD comparat cu alte genotipuri (DI, II). În tratamentul îndelungat, pe parcursul unui an cu inhibitorul ACE - perindopril bolnavii cu genotipul DD comparat cu alte genotipuri au demonstrat creştere mai pronunţată a FE, scădrea rezistenţei periferice totale (RPT). (5,12). V.A. Almazov şi coautorii (1) nu au depistat legături ale polimorfismului genetic a sistemului renin-angiotensin (SRA), (gene ACE, angiotensinogenei şi receptorilor angiotensinei II) cu dezvoltarea hipertrofiei ventriculului stîng (HVS), dar au constatat asocierea genotipului DD ACE cu disturbarea funcţiei diastolice. Schwanwell (9), studiind bolnavii cu IRC după transplant renal, a constatat o HVS şi involuţia acesteia mai evidentă în prezenţa genotipului DD ACE. Iar în cazul genotipului II ACE hipertrofia VS şi involuţia acesteia a fost mai puţin pronunţată. Studierea polimorfismului genetic al adreno-receptorilor ß1, ß2, ß3 la bolnavii cu IC gravă a depistat două mutaţii noi ale genei receptorilor ß1, dintre care una se asociază cu ameliorare considerabilă pe parcursul a 5 ani de supravieţuire a bolnavilor (4). Această asociere probabil poate fi explicată prin scăderea sensibilităţii adreno-receptorilor. Un alt studiu a demonstrat acţiunea nefavorabilă a polimorfismului receptorilor ß-2 adrenergici asupra toleranţei la efort fizic în IC (13). Se încearcă tratamentul genic al IC în experienţă cu întroducerea intracoronariană a genei chinazei receptorilor beta-adrenergici, remarcîndu-se ameliorare considerabilă a funcţiei ventriculului stîng (10). Urmează să recunoaştem importanţa majoră a progresului în studierea mecanismelor genetice ale dezvoltării IC. Însă studiile polimorfismului genic al unui şir de factori, care au un rol important în IC poate fi util deja în viitorul apropiat, indicînd un pronostic probabil, şi ajutînd la stabilirea precizării indicaţiilor unor anumite medicamente. După părerea unor autori, nu se exclude rolul distinctiv al unor factori în diferite populaţii. Pînă cînd se atribuie puţină atenţie la deosebirile genetice în declanşarea disfuncţiei sistolice şi diastolice. Fără îndoială, că dezvoltarea fibrozei, care conduce la disfuncţia diastolică are o altă bază genetică, determinată de modificările genelor celulelor ţesutului conjunctiv al stromei miocardului. În perspectivă poate fi vorba despre reglarea dirigată a expresiei genelor care definesc evoluţia procesului. Deja în viitorul apropiat se poate spera la transplantarea cu succes, dirijată a genelor cu modificarea nu numai a progresării IC, dar şi a involuţiei acesteia. Recapitulînd caracteristica biologiei celulare şi moleculare a hipertrofiei şi insuficienţei cardiace, J. Hunter (3) scrie: „ ... Crearea noilor accese terapeutice moleculare v-a depinde de elucidarea rolului diferitor factori şi căi de signalizare, care vor determina trecerea de la un stadiu la altul. Elucidarea acestor date v-a permite elaborarea căilor terapeutice, inclusiv remedii farmacologice noi şi metode de terapie genică, pentru asigurarea compensării cît şi regresului formelor patologice de hipertrofie. Inhibarea hipertrofiei patologice poate fi atinsă prin intermediul Gaq receptorilor antagonişti dependenţi (în special, angitensina II, endotelina I, prostaglandinele). Sporirea hipertrofiei fiziologice se v-a obţine prin intermediul factorului de creştere. Intărirea contracţiilor cardiace, posibil v-a fi asigurată prin înlăturarea inhibiţiei unor ATF-aze şi receptori ai chinazelor, legate cu G-proteina. Insuficienţa energetică pentru contracţii, posibil, v-a fi înlăturată cu ajutorul factorilor de creştere angiogeni. Nu se exclude utilizarea inhibitorilor apoptozei. După cum se vede, în deceniul apropiat vor fi asigurate succese decisive în această direcţie a cardiologiei ...’’. Bibliografie 1. Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Shwartz E. et al. Lack of association of the RAS genes polymorphism and left ventricular hypertrophy. Eur J Heart Failure. 2000; 2 (Suppl. 2): 11. 2. Bachinski L., Roberts R. Causes of Dilated Cardiomyopathy. Cardiology Clinics. 1998; 16 (4): 603-10. 3. Hunter J., Chien K., Grace A. Molecular and cellular biology of cardiac hypertrophy and failure. In: Molecular basis of cardiovascular disease. Ed. Chien K. Saunders, 1999; 211-250. 4 .Karrstedt E., Borjesson M., Anderson B. et al. Polymorphisms in the b1, b2, b3 adrenergic receptor genes among pts with congestive heart failure. Eur J Heart Failure 1999; 1 (1): 13. 5. Моисеев В.С., Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д. и др. Периндоприл в лечении сердечной недостаточности при различном генотипе АПФ. Клин. фарм. тер. 2000; 4: 22-5. 6. O'Toole L., Stewart M., Padfield P. et al. Effect of I/D polymorfism of ACE-gene on response to ACE-inhibitors in pts with heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32: 988-94. 7. Packer M., Bristow M., Cohn J. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: 1349-54. 8. Sanderson J., Yu C., Young R. et al. Influence of gene polymorphisms of RAS on outcome in heart failure among Chinese. Am Heart J 1999; 137: 653-57. 9. Schannwell C., Ivens K., Leschke M. et al. Impact of ACE-genotype on LV hypertrophy and diastolic function in pts after kidney transplantation. Eur Heart J 2000; 21 (Suppl.): 179. 10. Shah A., White D., Baklanov D. et al. In vivo intracoronary delivery and expression of ARK inhibitor to the failing heart: prospects for molecular ventricular assistance. Circulation 1999; 100 (18): 2534. 11. Swynghedauw B. Molecular biology of heart failure. In: Advances in Cardiomyopathies. Eds. Camerini F., Gavazzi A., De Maria R. 1998; 147-59. 12. Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. и др. Структурно-функциональное состояние сердца и эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных сердечной недостаточностью в зависимости от полиморфизма гена АПФ. Кардиология 2000; 1: 35-7. 13. Wagoner L., Craft L., Abraham W. et al. The Iie 164 b2-adrenergic receptor polymorphism is associated with decreased exercise capacity in pts with heart failure. Circulation 1999; 100 (18): 1281. Yüklə 0,87 Mb. Dostları ilə paylaş:
|
